SY-5007

由于肿瘤这一疾病的本质是人体细胞基因发生了突变，对于比较常见的肺癌来说，尽管EGFR和ALK的突变频率很高，但是还有其他的驱动基因突变也会导致肺癌的发生，此外其他类型的肿瘤也存在驱动基因突变，今天我们就以RET这个基因突变来说。RET基因所参与的信号通路对于人体正常细胞的迁移、增殖、存活和分化至关重要，如果RET基因突变，会促进细胞生长失控、抗凋亡，并导致肿瘤的发生和转移。 对于非小细胞肺癌存在1%到2%的概率有RET基因突变，在髓样甲状腺癌大概有50%存在RET基因突变，乳头状甲状腺癌则有10%到20%存在RET基因突变。针对RET基因突变目前有几款靶向药，包括卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼和索拉非尼，但是这些药物都是多个靶点，所以尽管有一定疗效但临床获益不大。而且会出现剂量限制性脱靶毒性，比如高血压和腹泻，这些影响了患者的生活质量和治疗方案的依从性。最近selpercatinib和pralsetinib的出现部分解决了上述问题，这两款药都获得了美国FDA的批准。今天给大家介绍的SY-5007也是一款RET靶向药，相关的临床研究表明SY-5007的强抑制效力、高选择性，且能减少脱靶毒性，能克服早期治疗的耐药机制。下面就是这款药的一期人体临床试验数据。 参考文献刊例图 1、靶向RET的药物SY-5007疗效显著 这项临床试验共计招募了122名患者，其中17名患者参加了剂量递增阶段的临床试验，105名患者参加了剂量扩展阶段的临床试验。入组的患者有91名非小细胞肺癌、23名甲状腺髓样癌、7名甲状腺乳头状癌、1名胃癌。 SY-5007的治疗应答率 结果如上图所示，在116名可评估疗效的患者中，总体的治疗应答率为57.8%（可评估肿瘤病灶缩小超过30%），如果患者之前没有使用任何治疗则治疗应答率为70%，如果是之前接受过治疗则SY-5007的治疗应答率为51.3%。中位无进展生存时间为21.1个月，如果通过血液样本检测到RET基因突变，则治疗应答率为57.4%，中位无进展生存时间为13.8个月。总体上来说SY-5007的耐受性良好，对于存储RET基因突变的实体瘤患者显示出良好的疗效。 2、启发和讨论 上面的内容给大家介绍了一款RET的靶向药SY-5007，通过上面的这个内容，我们可以了解到的信息是很多实体瘤存在RET基因融合突变，注意RET基因的突变形式是与其他基因发生融合，而不是点突变。存在RET基因融合突变的患者目前可以获得的靶向治疗机会还是比较多的，如果存在RET基因的突变，则尽量使用目前美国FDA批准的两款药selpercatinib和pralsetinib，而不是使用一些泛靶点的靶向药，以避免相关的不良反应。此外大家可以关注今天给大家介绍的RET靶向药SY-5007，如果基因检测存在RET基因融合突变，可以考虑联系癌度，参加这类靶向药的临床试验，以争取免费使用靶向药的治疗机会。 癌度与吉因加启动的“基因检测人人可及”计划里，仅需要3000元就能检测36个基因，大家可以联系癌度或扫描上面的二维码咨询癌度医学顾问，了解基因检测的相关问题。 参考文献： Wei Li, et al, First-in-human, phase 1 dose-escalation and dose-expansion study of a RET inhibitor SY-5007 in patients with advanced RET-altered solid tumors, Signal Transduction and Targeted Therapy volume (2024).  往期推荐  抗癌病毒治疗在脑瘤试验中显示出希望，有患者可见病灶消失！ 遗憾！免疫治疗药物度伐利尤单抗治疗PD-L1高表达肺癌，未能改善总生存时间！ 最新临床研究：强效新疗法使晚期乳腺癌的无进展生存期翻倍！ 说癌论道：为什么有些癌症不应该被视作癌症？

【导读】致癌RET改变是多种癌症中重要的、与组织无关的治疗靶点。团队在RET突变的实体瘤患者中对SY-5007进行了首次人体1期研究，SY-5007是一种有效的选择性RET抑制剂。在116例疗效可评估的患者中，总客观缓解率（ORR）为57.8%，初治患者为70.0%，既往接受过治疗的患者为51.3%。中位无进展生存期（PFS）为21.1个月。无论肿瘤类型和既往治疗如何，均观察到疗效。 2024年11月4日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“First-in-human, phase 1 dose-escalation and dose-expansion study of a RET inhibitor SY-5007 in patients with advanced RET-altered solid tumors”的研究论文。研究结果表明，SY-5007耐受性良好，并在RET突变的实体瘤患者中显示出有希望的疗效。连续ctDNA监测可能会揭示治疗反应和潜在的耐药机制。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02006-9 RET与非小细胞肺癌   01  转染过程中的REranked（RET） 基因编码，是一种重要的跨膜受体酪氨酸激酶，该激酶在各种生理过程中起着至关重要的作用。通过体细胞基因改变（例如，融合和激活突变）对RET的失调，可导致其组成型激活，从而导致下游信号转导激活增强。这种持续激活过度激活下游信号传导，促进不受控制的细胞生长、对细胞凋亡的抵抗，并最终导致肿瘤发生和转移。 在非小细胞肺癌（NSCLC）中，大约1-2%的病例发现RET融合。这些融合通常是由于RET基因与其他基因（如KIF5B、CCDC6和NCOA4）并列而产生的，从而产生具有组成型激酶活性的融合蛋白。这种持续激活促进了细胞增殖、存活和侵袭的增加，导致RET融合阳性NSCLC的侵袭性。这种融合标志着一种独特的分子亚型，与不良临床结局和侵袭性肿瘤行为相关。 SY-5007是一种新型的ATP竞争性小分子抑制剂，选择性靶向RET。SY-5007的强抑制效力、广谱RET抑制和高选择性，表明它可以增强RET抑制效果，同时最大限度地减少脱靶毒性，并克服早期治疗观察到的耐药机制。SY-5007的开发可以拓宽治疗选择，为RET突变的肿瘤患者，提供一种新的有效治疗途径并改善临床结果。在这项研究中，团队介绍了SY-5007在RET突变实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性，这些研究来自一项首次人体、多中心、开放标签、1期剂量递增和剂量扩展研究。 安全性  02  在数据截止日期，所有患者都接受了至少1剂SY-5007。未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。共有96.7%（118/122）的患者经历了至少1次治疗相关不良事件（TRAE）。发生率≥50%的TRAEs ，包括天冬氨酸氨基转移酶升高（AST，69.7%）、丙氨酸氨基转移酶升 （ALT，56.6%）、腹泻（54.1%）和中性粒细胞减少症（54.1%），所有这些都可以通过适当停止治疗来逆转。57.4%（70/122）的患者发生≥3级TRAE。最常见的≥3级TRAEs（发生率≥5%）是高血压（22.1%）、腹泻（16.4%）、高甘油三酯血症（6.6%）和中性粒细胞减少症（6.6%）。 分别在56例（45.9%）和29例（23.8%）患者中，观察到TRAE诱导的剂量中断和减少。导致剂量中断的最常见TRAEs（发生率≥5%）是高血压（12.3%）和腹泻（10.7%）。高血压（5.7%）是剂量减少的主要原因。2例（1.6%）患者因1例药疹和1例外周动脉血栓形成而停药。13例（10.7%）患者发生治疗相关的严重不良事件（TRSAE），未报告与治疗相关的死亡。 1期试验中，接受SY-5007的患者最常见的TRAEs（≥15%） 疗效  03  在64例可评估的NSCLC患者中，SY-5007的ORR为64.1%（41/64，95%CI 51.1-75.7%）和96.9%的DCR（62/64，95%CI 89.2-99.6%）。中位TTR为2.75个月（95%CI 1.01-2.89），中位DoR为13.0个月（95%CI 9.26-NE）。中位PFS为15.4个月（95%CI 10.1-NE），26.6%的患者出现进展或死亡。估计的6个月和12个月PFS率，分别为89.6%（95%CI 78.2-95.2%）和67.5%（95%CI 48.3-80.8%）。SY-5007在初治和既往治疗患者中均表现出显著的抗肿瘤疗效，ORR分别为71.4%（20/28，95%CI 51.3-86.8%）和58.3%（21/36，95%CI 40.8-74.5%），DCR为100.0%（28/28，95%CI 87.7-100.0%）和94.4%（34/36，95%CI 81.3-99.3%）。 所有23例RET突变MTC患者和7例RET融合阳性PTC患者，在RP2D接受SY-5007治疗，均可用于疗效评估，显示ORR为52.2%（12/23，95%CI 30.6-73.2%）和42.9%（3/7，95%CI 9.9-81.6%），DCR分别为91.3%（21/23，95%CI 72.0-98.9%）和100.0%（7/7， 95%CI 59.0-100.0%）。在MTC患者6.44个月（95%CI 4.60-8.37）和PTC患者6.67个月（95%CI 2.79-8.37） 的中位随访期间，均未达到中位DoR和PFS，估计的12个月PFS率为85.2%（95%CI 60.5-95.0%）MTC和100.0%（95%CI 100.0-100.0%）PTC。此外，SY-5007在初治和既往治疗患者中均表现出抗肿瘤疗效，MTC患者的ORR分别为75.0%（6/8，95%CI 34.9-96.8%）和40%（6/15，95%CI 16.3-67.7%），PTC患者的ORR分别为0.0%（0/1，95%CI 0.0-97.5%）和50.0%（3/6，95% CI 11.8-88.2%）。 SY-5007在3例基线可测量的中枢神经系统（CNS）转移的可评估患者中，表现出显著的颅内抗肿瘤疗效。根据神经肿瘤学脑转移反应（RANO-BM）标准评估，颅内ORR为66.7%（2/3，95%CI 9.4-99.2%），DCR为100.0%（3/3， 95%CI 29.2-100.0%）。在一项涉及1名63岁男性NSCLC患者KIF5B-RE 融合的病例报告中，基线时10.8mm颅内病灶在160mgBID的SY-5007治疗4周后减少了40.7%，在12周后减少了56.5%，强调了SY-5007有希望的颅内疗效。评估正在进行中，以更全面地了解其颅内疗效。 SY-5007治疗RET突变实体瘤患者的疗效 总结  04  1. 安全性评估：57.4%的患者经历了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的包括高血压、腹泻、高甘油三酯血症和中性粒细胞减少症。与selpercatinib和pralsetinib相比，SY-5007显示出独特的安全性和相当的AE发生率。 2. 疗效评估：SY-5007在RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出有希望的临床活性，无论融合伴侣和既往MKI暴露如何；在RET融合阳性NSCLC中，初治患者的客观反应率（ORR）为71.4%，既往接受过治疗的患者为58.3%，与pralsetinib和selpercatinib相当；中位随访8.28个月，中位持续反应时间（DoR）为19.9个月，中位无进展生存期（PFS）为21.1个月。 3. 特殊人群疗效：在RET改变的甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺乳头状癌（PTC）患者中，SY-5007显示出显著的疗效，尽管入组患者数量有限。 4. 联合治疗潜力：SY-5007作为联合治疗的候选药物，特别适合与化疗和放疗相结合，用于辅助和巩固治疗。 5. 生物标志物分析：在ctDNA可检测RET改变的患者中，SY-5007显示出57.4%的ORR，支持在这类患者中进一步研究SY-5007。 6. 耐药机制：纵向ctDNA分析显示，没有靶向RET耐药突变，而是观察到脱靶耐药机制，如旁路通路激活和DNA修复失调。 7. 未来研究方向：基于1期研究的积极结果，已经启动关键的2期研究，以进一步评估SY-5007在RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。 参考资料： 1.Belli, C. et al. Progresses Toward Precision Medicine in RET-altered Solid Tumors. Clin. Cancer Res. 26, 6102–6111 (2020). 2.Mulligan, L. M. RET revisited: expanding the oncogenic portfolio. Nat. Rev. Cancer 14, 173–186 (2014). 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓