Anti-CD19 CAR T cell therapy(University of Erlangen-Nürnberg Medical School)

▎药明康德内容团队编辑系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其治疗困难，患者常常需要终身的药物治疗与管理。不过，细胞疗法的最新研究成果为治疗这类疾病带来了新的希望。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞疗法利用患者自身的免疫细胞对抗疾病，目前正作为一种创新治疗手段针对SLE和其他自身免疫性疾病进行临床试验。如果试验取得成功，CAR-T细胞疗法有潜力彻底改变自身免疫性疾病的治疗方式，让患者实现潜在治愈或长期缓解。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章，讨论了CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病的潜力、最近的临床试验进展，以及其未来所面临的挑战。自身免疫性疾病通常是由免疫系统误攻击体内健康的细胞和组织引起的，这会导致炎症和组织受损。常见的自身免疫性疾病包括SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化和溃疡性结肠炎等。其中，SLE是一种影响全球约340万人的慢性疾病，它可以累及包括皮肤、关节、肾脏和神经系统在内的多个器官。SLE的症状十分复杂多样，包括皮疹、关节炎、贫血、血小板减少、浆膜炎、肾炎，以及癫痫或精神病等。SLE的疾病驱动因子是一系列的自身免疫异常，例如B细胞失调。每位患者疾病的严重程度都有所不同，但它可能对重要的器官如大脑、肺和肾脏造成危及生命的损害。目前，SLE和其他自身免疫性疾病的确切成因仍然不明确。而且，这类疾病尚无根治方法。现有的治疗主要依赖类固醇和免疫抑制剂来控制症状。然而，这些治疗方案的效果往往有限，并可能伴有严重的副作用。比如，类固醇和免疫抑制剂虽然能够减少炎症和保护器官，但它们也会削弱免疫功能，从而增加感染及其他并发症的风险。另外，像利妥昔单抗这样针对特定免疫细胞的生物药物并不适用于所有患者，并且只在部分患者中显示出效果。不仅如此，大多数自身免疫性疾病都是慢性的，因此需要持续的治疗，这给患者带来了昂贵的医疗费用和生活的不便。最关键的是，尽管进行了治疗，许多患者的症状仍会持续，甚至可能有疾病复发的可能。鉴于当前治疗的局限性和伴随的副作用，对于更为创新治疗方法的需求正逐渐增加。CAR-T细胞疗法便是其中一种备受期待的治疗方法。利用CAR-T细胞疗法治疗SLE，临床进展如何？CAR-T细胞疗法是一种免疫疗法，在治疗某些癌症类型上已取得了显著的成功。该方法主要采用患者自身的免疫细胞，并对其进行基因改造，使其能够识别并攻击体内的病变细胞。当然，现在许多生物技术公司正在研究“通用型”（也叫“现货型”）细胞疗法，这种疗法由健康人的免疫细胞制造，通用于更加广泛的特定人群，且如同常规的注射药品一样，能够预先大批量生产。患者一旦需要，可以及时进行治疗，不必经历漫长等待。近年来，科研人员开始深入研究CAR-T细胞疗法在治疗SLE及其他自身免疫性疾病上的应用潜力。初步的研究结果令人鼓舞，显示这种治疗方法在这一领域的广阔前景。如果研究继续取得进展，CAR-T细胞疗法有望为SLE和其他自身免疫性疾病的患者提供一个全新且有效的治疗选择。目前，已有超过10种针对B细胞的CAR-T细胞疗法正在进行或即将进行，其适应症均包括SLE。▲针对SLE的部分CAR-T细胞疗法临床进展盘点（药明康德内容团队制图，数据来源：参考资料[1]）2019年，研究人员发表了一项研究，通过使用CD19靶向的CAR-T细胞，可以持续性地耗竭小鼠体内的CD19+B细胞，消除其自身抗体产生，逆转目标器官的疾病表现，并且显著延长狼疮小鼠模型的寿命。这些发现表明，CD19靶向CAR-T细胞免疫治疗所带来B细胞持续耗竭是治疗小鼠狼疮的一种稳定有效的策略，其有效性值得在临床试验中进一步探索。到了2021年2月，一项针对SLE人类患者的CAR-T疗法临床试验开始招募受试者。受试者预先接受了氟达拉滨和环磷酰胺的清淋治疗方案预处理，随后进行CAR-T治疗。而在2022年10月，这项1期临床试验的结果被公布，引起了业界热议。参与试验的SLE患者的B细胞水平迅速降至接近零，自身抗体急剧下降，包括疲劳在内的疾病症状迅速改善。在3个月时，所有5名受试者的疾病都得到了缓解。当B细胞水平反弹时，患者在随访期间仍保持无病状态。这些初步数据为无需药物治疗便能实现长期缓解带来了希望。2023年5月，该团队展示了这项研究的最新结果。截至2023年1月，共有7名SLE患者接受了CAR-T细胞治疗，所有7人都实现了无药缓解，最长的缓解时间达22个月。通过结合基于T细胞的疗法和治疗前的淋巴耗尽方案，可以成功清除功能失调的B细胞并重新调整免疫系统。如果这种方法得到证实，它可能会革新系统性红斑狼疮和其他难治性自身免疫性疾病的治疗手段。将CAR-T用于自身免疫性疾病治疗，还有哪些挑战？CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病的治疗中呈现出了巨大的潜力。若其应用成功，SLE等自身免疫性疾病的患者将有望获得一种新的有效治疗方法。当前，对这类疾病的传统治疗手段往往效果有限，且可能带来一系列的副作用。尽管已经进行了治疗，许多患者的症状仍旧反复出现，导致疾病的爆发。初步的临床试验显示，CAR-T细胞疗法为部分患者带来了长时间的无药缓解。然而，这种疗法的安全性、有效性以及在具体实施中的挑战仍需进一步研究。例如，CAR-T疗法在治疗SLE等自身免疫性疾病时的临床效果，仍需在更大规模的临床试验中进行验证。以诺华公司为例，他们已经开展了一项临床试验，招募了27名先前在至少两种治疗方法上都未能获得有效治疗的严重难治性SLE患者，其中部分人的疾病已经发展为狼疮性肾炎。与早期研究相比，该试验中所招募的患者年龄范围更为广泛，从18岁至65岁。年轻的患者由于免疫系统更为活跃，可能对CAR-T疗法有更为敏感的反应。但对于那些患病长达10年、且病情不断复发的老年患者而言，他们同样迫切需要新的治疗方法。图片来源：123RF作为靶向CD19的CAR-T疗法的补充，靶向BCMA的CAR-T疗法可以杀死长寿浆细胞，但关于两种CAR-T细胞在SLE中的疗效还需要进一步的临床前及临床试验数据支撑。此类研究有望揭示CAR-T疗法在未来研究中应重点关注的靶标。以CD19为例，靶向此标志的CAR-T细胞能够消除与SLE关联的B细胞和血浆母细胞，而这些细胞能够生成致病的抗体。然而，目前的CD19靶向CAR-T治疗仍保留了可能涉及SLE病理进程的长寿浆细胞。为增强此治疗效果，研究者已探索了靶向BCMA的CAR-T疗法，该方法能够消灭长寿浆细胞。然而，两种CAR-T细胞在SLE治疗中的具体效应仍需进一步的临床前和临床试验来验证。另一待解决的核心问题是，CAR-T治疗前的清淋预处理方案（例如结合氟达拉滨和环磷酰胺）是否能增强CAR-T的疗效。虽然环磷酰胺在SLE治疗中的使用已有数十年历史，但其效果并未达到与CAR-T相当的水平。然而，基于氟达拉滨和环磷酰胺的联合治疗试验显示，此组合策略有可能实现疾病的无药物缓解。在这一研究中，13名活跃期SLE患者接受了低剂量的联合治疗，持续3-6个周期，随后进行了24个月的随访。由于骨髓毒性，研究被提前结束。对于完成至少三个周期治疗的11名患者，其中10人病情得到显著改善，7人达到完全缓解，3人部分缓解。但需注意，此治疗方案的实际应用受到挑战，长期使用可能带来严重的副作用。对于清淋预处理是否能提高CAR-T疗效的问题，研究者并未停止探索。部分研究者正在考虑采用较为温和的清淋治疗方案来验证其对CAR-T疗效的潜在增强作用。另一方面，Cartesian Therapeutics开发的创新型BCMA靶向CAR-T疗法Descartes-08采用了体外mRNA技术，实现了CAR-T细胞中目标基因的短暂表达，从而避免了基因组整合的潜在风险。这种方法无需进行清淋预处理，具有可预测和可控的药代动力学。与基于DNA的细胞治疗相比，这些特性使得Descartes-08具有更高的安全性潜力。然而，CAR-T细胞疗法在治疗自身免疫性疾病方面面临的监管挑战之一就是清淋治疗的需求，这加大了治疗的监管复杂性。尽管随机安慰剂对照研究被视为最佳实践，但在给受试者进行清淋治疗后不提供实际治疗被认为是不道德的，而模拟淋巴消耗同样也是不可行的。此外，关于CAR-T细胞治疗的长期安全性，特别是其脱靶效应和潜在的继发性恶性肿瘤风险，公众和监管部门仍然存在担忧。为获得自身免疫性疾病的CAR-T细胞治疗监管批准，必须系统地解决这些问题。结语针对自身免疫性疾病，CAR-T细胞疗法虽然仍处于探索阶段并面临诸多挑战，但其所呈现的治疗潜力已引起广泛关注。如果得到有效应用，这一方法有可能为狼疮以及其他难以治愈的自身免疫性疾病提供新的治疗途径。目前，尽管对该疗法的安全性和有效性仍有待深入研究，但初步实验已显示积极的成果。研究者和临床医生正持续努力，期望突破现有的技术难题，让更多患者受益。从长期视角来看，CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病治疗中展现出巨大潜力。然而，其发展仍面对如监管、安全性和实施等问题。但随着研究的不断深入和临床试验数据的积累，我们对这种疗法的理解将日臻完善。更进一步地，伴随科研的进展和技术的革新，CAR-T细胞疗法或许能成为改变自身免疫性疾病治疗格局的关键。除了可能带给患者长期的疾病缓解，它还有望显著提升生活质量。随着对免疫机制的更深入了解，未来我们有望看到更加精准和个体化的治疗方案出现。总的来说，CAR-T细胞疗法无疑为自身免疫性疾病治疗开辟了新的天地，我们期待其为患者带来更为卓越的效果。大家都在看、▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] CAR T cell therapies raise hopes — and questions — for lupus and autoimmune disease，Retrieved Oct 16, 2023, from https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41573-023-00166-x[2] Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-022-02017-5[3] Kansal, Rita et al. “Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus.” Science translational medicine vol. 11,482 (2019): eaav1648. doi:10.1126/scitranslmed.aav1648[4] Taubmann J, Müller F, Boeltz S, et al. OP0141 LONG TERM SAFETY AND EFFICACY OF CAR-T CELL TREATMENT IN REFRACTORY SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS - DATA FROM THE FIRST SEVEN PATIENTSAnnals of the Rheumatic Diseases 2023;82:93-94.[5] Illei, G G et al. “Long-term effects of combination treatment with fludarabine and low-dose pulse cyclophosphamide in patients with lupus nephritis.” Rheumatology (Oxford, England) vol. 46,6 (2007): 952-6. doi:10.1093/rheumatology/kem001免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

关注并星标CPHI制药在线   CAR-T细胞疗法已在复发性血液系统肿瘤的治疗中取得了显著的成功。不过，在使用CAR-T治疗的患者中，至少有50%的患者仍会出现复发或进展，主要原因在于CAR-T细胞的有限持久性、功能抑制和抗原逃逸。       有研究发现，在使用CD19 CAR-T治疗的急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，30%-95%的复发与细胞表面CD19缺失引起的疾病相关。       因此，研究者们开始探索双靶点CAR-T，即针对两种靶点特异性杀伤肿瘤细胞的CAR-T疗法。       在今年的ASCO会议上，亘喜生物以口头报告的形式在年会上公布了其CAR-T疗法GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）多中心临床研究的长期随访数据。       GC012F是一款基于亘喜生物专有的FasTCAR技术平台开发的B细胞成熟抗原（BCMA）/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法，有望变革性地为癌症和自身免疫疾病治疗带来快速、深入且持久的效果，并具备差异化的安全性优势。       在这项单臂、开放标签、多中心的临床试验中，共入组29例R/R MM患者，中位随访时间为30.7个月，结果显示，患者的客观缓解率（ORR）为93.1%，其中89.6%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上的疗效；82.8%的患者达到严格意义上的完全缓解（sCR）。       另在90%患者都属于高危的前提下， GC012F依然展现出了持久应答的疗效：中位缓解持续时间（mDOR）为37.0个月；中位无进展生存期（mPFS）为38.0个月；34%的患者维持微小残留病灶（MRD）-sCR状态超过12个月，预计这类患者在36个月时的PFS率可达100%。       安全性方面，GC012F在长期随访过程中未发现新的安全性事件。目前，GC012F正在开展多项研究，包括B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、系统性红斑狼疮（SLE）等。       目前，CD19是CAR-T开发中最为成熟的一个靶点，因此，基于CD19开发双靶点CAR-T细胞疗法是最为常见的开发路线。其中，最常见的靶点组合为CD19/CD22。       CD22在大多数B细胞恶性肿瘤细胞表面均有表达。对于CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法来说，在CD19丢失的情况下，CD19/CD22 CAR-T还可以通过结合CD22来控制肿瘤的进展和复发。目前，国内布局CD19/CD22双靶点CAR-T的企业有优卡迪、驯鹿医疗、合源生物、北恒生物等。       优卡迪近日，优卡迪公布了串联其CD19/CD22 CAR-T细胞疗法治疗B-ALL的I/II期临床研究结果。研究共纳入219例患者，其中147例接受单纯CD19 CAR-T细胞治疗，51例接受串联CD19/CD22 CAR-T细胞治疗，21例接受序贯CD19/CD22 CAR-T细胞治疗。       结果显示，单纯CD19 CAR-T组、串联CD19/CD22 CAR-T组和序贯CD19/CD22 CAR-T组的CR分别为83.0%、98.0%和95.2%。串联CD19/CD22 CAR-T组临床疗效明显优于单纯CD19 CAR-T组，且与序贯CD19/CD22 CAR-T组疗效相似。高危因素患者CD19/CD22串联组的CR高于单纯CD19组（100.0% vs. 82.4%）。       单纯CD19 CAR-T组、串联CD19/CD22 CAR-T组和序贯CD19/CD22 CAR-T组的2年OS值分别为59.2%、76.3%和77.6%。在未接受同种异体HSCT移植（allo-HSCT）患者中，串联CD19/CD22 CAR-T组的中位OS显著优于单纯CD19 CAR-T组（未达到 vs 23.5个月）。       驯鹿医疗CT120是由驯鹿医疗研发的全人源CD19/CD22双靶点CAR-T产品。通过采用双靶点设计，能够减少现有 CAR-T疗法中因靶抗原丢失导致的肿瘤细胞逃逸问题，有望为患者带来更好的生存获益。通过采用全人源抗体序列，可以提高CAR-T的体内存续能力。       目前， CT120 已经在国内获批两项临床试验，分别用于 CD19/CD22阳性的复发/难治性B-NHL和复发/难治性B-ALL。在一项研究者发起的临床研究中，4例B-ALL患者在接受CT120治疗后，全部达到CR，未发生任何3级或3级以上的细胞因子释放综合征（CRS）不良反应。       合源生物HY004是合源生物研发的一款靶向CD19/CD22抗原的CAR-T，在体外利用慢病毒载体对患者自身T细胞进行基因修饰后而制备的细胞制剂，可以直接识别靶细胞表面的CD19和CD22分子，靶向杀伤效果更强，并通过减少肿瘤细胞的抗原逃逸而减少疾病复发和保持疗效持久。       在2022ASH年会上，合源生物公布了HY004在B细胞恶性肿瘤患者中的疗效数据。结果显示，6例R/R B-ALL患者接受了CAR-T细胞回输，ORR高达100%，6例患者均获得了MRD阴性的缓解，且3个月内未观察到严重CRS（≥3级）和任何级别的免疫效应细胞相关神经毒 性（ICANS）。       目前，HY004正在开展治疗成人R/R B-ALL和R/R NHL患者的治疗试验。       CAR-T细胞疗法已成为全球最热门的免疫疗法之一。尽管这些以单一抗原为靶点的CAR-T细胞疗法可以提供高应答率，但是接受这些CAR-T治疗的大部分患者也面临着肿瘤免疫逃逸的问题。抗原丢失或下调是单靶点CAR-T治疗后失败的主要机制。双靶点CAR-T则代表了一种可克服抗原调节并降低后续疾病复发风险的新策略。不过在双靶点CAR-T细胞治疗中，如何实现1+1>2，仍然需要对CAR靶点的选择以及CAR结构进行进一步的优化。       主要参考资料：       1、 Current Status and Perspectives of Dual-Targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Treatment of Hematological Malignancies. Cancers (Basel).2022 Jul; 14(13): 3230.       2、 Sining Liu et al. (2023). Which one is better for refractory/relapsed acute B-cell lymphoblastic leukemia: Single-target (CD19) or dual-target (tandem or sequential CD19/CD22) CAR T-cell therapy? blood cancer journal.doi:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41408-023-00819-5.       3、 Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124-2132 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-022-02017-5 .       【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~