Nivolumab Biosimilar(Luye Pharma)

近期，根据 Joanna Sadowska（PhD, EMBA）分享的“药品专利悬崖”，在未来十几年中，有近200种药物（包括年销售额超过10亿美元的69种重磅药物）将失去其知识产权保护。 即将到来的“专利悬崖”可能会导致大公司收入大幅下降，销售额损失将超过3000亿美元。在这种情况下，最大的输家可能是严重依赖这些专利药物的制药公司，收入可能下降高达 49%。 MNC未来面临销售损失汇总（以药物对应2023年销售额统计） 01 默克：潜在销售损失达339亿美元 默克在2028年将面临K药和九价HPV疫苗的专利悬崖，两者合计销售损失达339亿美元，占2023年公司总营收的56%。 自2014年上市以来，K药已在全球范围内获批40个适应症，2023年以250亿美元销售额登顶全球药王宝座。放眼国内，自2018年上市后，K药也已获批14个适应症，涵盖了黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胆道癌以及MSI-H实体瘤等多个领域的治疗。 面对K药专利悬崖压力，默克仍将全力多方位拓展其适应症，向早期肿瘤治疗进发，包括与ADC、TIGIT抗体及其他药物联用在多个肿瘤领域开展临床研究，为此默克还引进了多款潜在药物（包括与国内科伦博泰的合作）。此外，微生物疗法、CAR-M疗法、溶瘤病毒疗法也是默沙东为K药寻求的黄金搭档。此外默克还在集中精力研发并推出一种皮下注射的Keytruda。 据不完全统计，目前全球范围内已有10款帕博利珠单抗生物类似药进入临床研发阶段，其中梯瓦制药、山德士、安进、国内百奥泰和齐鲁制药均已进入临床III期研发阶段。 全球帕博利珠单抗生物类似药临床进展（来源：Insight） 面对HPV疫苗Gardasil，默克也在积极扩展适应症以为应对其专利悬崖： 2023年9月8日，默沙东还提交了Gardasil 9的男性适应症上市申请，已获得中国药监局受理。这也是首个在国内递交男性适应症上市申请的九价HPV疫苗。 2024年1月9日，默沙东宣布，其九价HPV疫苗的9岁-14岁女孩二剂次接种程序（0，6，12月）已获得中国国家药品监督管理局批准。这也意味着继2022年Gardasil 9在国内扩龄9岁-45岁三剂次接种程序后，将新增9岁-14岁二剂次接种程序。 02 BMS：潜在销售损失达212亿美元 BMS在2026年、2028年将分别面临阿哌沙班片（Eliquis）和纳武利尤单抗注射液（Opdivo）的专利悬崖，这两款产品销售额占2023年BMS总营收的47%。 Eliquis（阿哌沙班）由百时美施贵宝与辉瑞联合研发，是一种新型的凝血因子Ⅹa抑制剂，用于治疗血栓栓塞性疾病。其于2011年5月率先在欧盟批准上市，2012年12月获美国FDA批准上市，2013年1月在中国批准上市，商品名“艾乐妥”。 作为“沙班”类药物的二哥，阿哌沙班凭借更优疗效，2018年销售额达到98.72亿美元，打败“沙班”前任大哥拜耳/强生组合利伐沙班，随后便开始连年攀升，即使在当今生物药降维打击的压力下，依旧守住了小分子的荣耀，杀出了一条“血路”：2023年以122亿美元的销售数据位于全球畅销药物第四名，仅次于如日中天的K药、大火的减肥神药司美格鲁肽和阿达木单抗注射液“修美乐”！从全球销售额层面来说，阿哌沙班可谓名副其实的“化药王”。 2014年底，Opdivo获FDA批准上市，用于晚期黑色素瘤的治疗，是全球首个获批上市的PD-1抑制剂。不过从2018年开始K药销售额已超过O药， 目前已将O药远远甩在身后。 目前BMS也开发了纳武利尤单抗的皮下注射剂型，该产品将于12月29日前迎来FDA的审批决定。相比于静脉注射剂型，皮下注射剂型可以提高患者的依从性，也可以提高医护人员的便利性。目前，全球市场内并无PD-1单抗的皮下注射剂型上市，BMS有望摘得头筹并为纳武利尤单抗的增长提供新的动力。 据不完全统计，目前全球范围内已有4款纳武利尤单抗生物类似药进入临床研发阶段，山德士、安进、Biocad和国内绿叶制药均已进入临床III期研发阶段。 全球纳武利尤单抗生物类似药临床进展（来源：Insight） 目前BMS也在积极寻求高潜力的在研产品为其补上专利悬崖缺口。在上个月的高盛2024年全球医疗保健会议上，BMS首席执行官Christopher Boerner也表示，一旦有合适的交易标的便会考虑出手。 03 诺和诺德：潜在销售损失达184亿美元 诺和诺德在2032年将面临司美格鲁肽注射液的专利悬崖，这款产品销售额占2023年公司总营收的8%。 2017年12月，FDA批准司美格鲁肽用于治疗2型糖尿病，商品名为Ozempic。2021年6月，更高剂量的司美格鲁肽获批用于减肥，商品名为Wegovy。 司美格鲁肽是首个年销售额突破百亿的GLP1RA类药物。今年前三季度，“药王” Keytruda 的销售额为216亿美元，而司美格鲁肽的销售额达203亿美元，已逼近Keytruda，或许最终有望超越 Keytruda，登上 “药王” 宝座。 不过值得注意的是，司美格鲁肽的专利将于2026年在中国和印度过期，2032年全球范围内失去专利保护。《自然》杂志曾预测，这些药物专利到期后，GLP-1药物届时价格会降至目前的1/10左右，完全是“白菜价”。 据不完全统计，10多家药企的司美格鲁肽产品临床试验申请获批，Geropharm研发的类似药已获俄罗斯联邦批准上市，此外国内九源基因和丽珠集团的司美格鲁肽类似药申报上市中。 全球司美格鲁肽生物类似药临床进展（来源：Insight） 04 强生：潜在销售损失达146亿美元 强生2027年、2029年将分别面临依鲁替尼胶囊（Imbruvica）和达雷妥尤单抗注射液（DARZALEX FASPRO）的专利悬崖，这两款产品销售额占2023年强生制药业务总营收的26%。 伊布替尼（商品名Imbruvica）由强生和Pharmacyclics（后被艾伯维收购）合作开发，Imbruvica于2013年11月获得FDA批准上市，2021年全球销售额逼近百亿美元，之后有所下滑，2023年仍有近70亿美元的销售收入。 仿制药方面，2022年先声药业拿下了伊布替尼胶囊的国内首仿，山东齐都药业是国产第二家获批上市的。此外还有齐鲁制药、中美华东、南京正大天晴、重庆药友制药、上海现代制药等10家企业的产品申请上市中。 国内伊布替尼化学仿制药临床进展（来源：Insight） 2015年11月，达雷妥尤单抗静脉注射剂型（商品名：Darzalex）获FDA加速批准，用于治疗先前至少接受过3种治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重耐药的多发性骨髓瘤患者。该项批准在2016年11月转换为常规批准，适应症调整为联合来那度胺和地塞米松或联合硼替佐米和地塞米松治疗既往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤患者。 2020年5月，强生基于Halozyme Therapeutics的皮下递送技术开发的达雷妥尤单抗皮下注射剂型（商品名：Darzalex Faspro）在美国获批上市。 目前，全球尚无达雷妥尤单抗生物类似药获批上市。Insight数据库显示，共8款达雷妥尤单抗生物类似药处于在研状态，来自Biocad、齐鲁制药、复宏汉霖、正大天晴等公司。其中，仅九源基因和齐鲁制药开发了达雷妥尤单抗生物类似药皮下注射剂型。 全球达雷妥尤单抗生物类似药临床进展（来源：Insight） 04 礼来：潜在销售损失达124亿美元 礼来2027年、2036年将分别面临度拉糖肽注射液（Trulicity）和替尔泊肽注射液（Mounjaro）的专利悬崖，这两款产品销售额占2023年礼来总营收的36%。 度拉糖肽（Trulicity）是由礼来研发的一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，2014-2015年先后在欧美日批准上市，2019年2月获国家食品药品监督管理局批准，用于成人2型糖尿病患者控制血糖，包括单药以及联合治疗。 国内度拉糖肽生物类似药研发方面，山东博安生物（已被绿叶制药收购）的进度最快处于申请上市阶段，北京乐普医药、北京双鹭药业两家公司产品均处于临床III期阶段。 国内度拉糖肽生物类似药临床进展（来源：Insight） 替尔泊肽（Tirzepatide）是礼来公司开发的一种新型降糖药物，有两个主要的版本：Mounjaro和Zepbound。 Mounjaro：这是替尔泊肽的降糖版本，于2022年5月获得美国FDA批准上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。在中国，Mounjaro也已获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。 Zepbound：这是替尔泊肽的减重版本，于2023年11月8日获得美国FDA批准上市，用于慢性体重管理，适用于肥胖（BMI≥28kg/m^2）或超重（BMI≥24kg/m^2）成人患者，且这类患者伴有与体重相关的合并症。2023年7月19日，以Mounjaro的商品名也在中国获得了NMPA的批准，用于长期体重管理。 替尔泊肽的销售额在全球范围内表现强劲，2023年作为其第一个完整销售年度，销售额就已达到53亿美元，足以表明替尔泊肽在全球市场上的需求增长迅速。目前全球还未有替尔泊肽生物类似药在研进展披露。 资料来源： 各公司官网

食管鳞癌也称之为食管鳞状细胞癌，属于食管恶性肿瘤，食管鳞癌的发病原因很多，主要与长期进食热烫食物、烟酒、烟熏、腌制食物、遗传和基因突变有关，主要的症状有进食困难、吞咽困难等。目前的治疗包括手术、免疫治疗、化疗、光动力治疗等等。免疫治疗联合化疗目前已经批准用于食管鳞癌的一线治疗。下面则是一项临床研究，头对头对比两种免疫药物联合化疗的效果。 一、 LY01015是一款什么样的药物？ LY01015是首个按照治疗用生物制品3.3类注册分类获批临床的Opdivo（欧狄沃）的生物类似药，在药学和非临床层面与纳武利尤单抗（O药）具有高度的相似性。 由于是生物类似药，所以相应的治疗效果和安全性其实是与PD-1的O药是类似的，相应的临床试验已经获得国家食品药品监督管理局批准，正在多家医院开展。LY01015与欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）分别联合氟尿嘧啶和顺铂用于治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性随机、双盲、多中心III期临床研究。 图片来源：摄图网 入组的患者不管是对照组还是试验组，都是会使用PD-1类药物联合化疗，药物和检查都是免费的，由于是三期临床试验，因此安全性是可控的。 二、入选标准 1. 受试者自愿签署知情同意书； 2. 年龄18～75周岁（含18和75周岁）的男性或女性； 3. 经组织病理学诊断为食管鳞状细胞癌者； 4. 不适合接受根治性治疗方法（如根治性放化疗和/或手术）的、既往未接受过针对进展期或转移性疾病的、以系统性抗癌治疗为主的晚期或转移性患者； 5. 必须至少有一个可测量病灶作为靶病灶（直径大于1厘米）； 6. PD-L1表达肿瘤比例评分（TPS）≥1%； 7. 东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG）为0～1分； 试验中心：北京、甘肃、广东、河南、江苏、山东、山西、上海、天津、浙江 如您满足上面的情况，可以扫描下面图片的二维码，添加癌度医学微信咨询入组详情。