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点击蓝字 关注我们 年度盘点 微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 年度盘点 2024 编者按：近年来胃肠道肿瘤治疗领域新药新靶点不断涌现，为患者治疗带来了新的希望。在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）上，日本国立癌症中心医院Kohei Shitara教授针对胃肠道肿瘤的新兴靶向药物进行了精彩的报告。《肿瘤瞭望消化时讯》在会议现场邀请Kohei Shitara教授对胃肠道肿瘤治疗新靶点的研发情况以及面临的问题进行了盘点。 一 致癌基因相关的热门治疗靶点 1 FGFR2[1~4] 在胃癌中，大约有3%~5%患者存在FGFR2高水平扩增，其与组织学扩散和不良预后相关。FGFR2抑制剂相关研究结果如下：在Shine研究中AZD4547与PTX对比，结果显示两组的PFS无统计学差异。Futibatinib治疗FGFR2扩增（拷贝数>10）的胃癌患者，ORR为18%。Infigratinib治疗FGFR阳性胃癌患者的ORR为25%。研究人员对FGFR靶向治疗耐药问题进行探索时发现脱靶效应或旁路机制会使缓解持续时间（DoR）缩短。 2 染色体外DNA（ecDNA）[5~7] 染色体外发现的环状DNA携带有原癌基因，其产生于染色体断裂或断裂-融合-桥接循环。可通过驱动遗传异质性、快速基因组改变（使用超级增强子）和抗性基因扩增产生肿瘤耐药。 一项在HER2阳性肿瘤患者的研究显示，ecDNA的HER2拷贝数增加，化疗联合HER2治疗可延长PFS。靶向ecDNA的治疗研究方向包括：氟、奥沙利铂能否增加复制压力、DNA损伤、破坏ecDNA的灵活性；NCT05827614研究正验证检测点激酶1（CHK1）抑制剂靶向复制压力的有效性；PARP/DNA-PK抑制剂能否破坏其结构完整性。 3 FGFR2b[8~11] FGFR2的剪接变异体有FGFR2b（上皮型）、FGFR2c（间质型），大约30%的胃癌中有FGFR2b表达。一项抗FGFR2b单抗Bemarituzumab研究显示，单药治疗ORR为18%；相比TKI很少有电解质异常，但存在可逆的角膜毒性。 FIGHT试验在胃/胃食管交界处腺癌对比了FOLFOX6联合Bemarituzumab或安慰剂的疗效，中位PFS（ITT人群：9.5 vs. 7.4个月，HR 0.72）、中位OS（ITT人群：19.2 vs. 13.5个月，HR 0.77）均有延长。两项Ⅲ期研究（NCT05052801、NCT05111626）和一项篮子试验正在进行中。 针对Bemarituzumab耐药的研究集中于FGFR2c和上皮间质转换（EMT）。FGFR2c增高与较差的OS相关。 4 EGFR[12~16] 在食管鳞癌（ESCC）中主要为EGFR1异常（胃癌为EGFR2），EGFR-TKI与抗PD-1联合研究已显示初步疗效。化疗联合EGFR抑制剂联在MET、EGFR、HER2、融合突变富集的结直肠癌患者中显示出一定疗效，但在胃癌、食管癌中却为阴性结果，在RAS/RAF突变较少的患者或在EGFR扩增或高表达的患者亚组中提示有获益。 Amivantamab是一种EGFR、MET双特异抗体，在抗-EGFR治疗后的CRC患者中显示出初步疗效。不良事件（AE）主要有输注反应、皮肤毒性、低白蛋白血症。在胃癌、食管鳞癌中，Amivantamab与化疗联合，在靶标高表达的患者中显示出高的治疗活性。 5 MET[12~16] ABBV-400（Telisotuzumab Adizutecan）是种靶向MET的ADC，在MET扩增的胃癌患者和CRC患者两项Ⅰ期研究中观察到了初步疗效。 6 胃癌全外显子（WES）的其他基因拷贝数改变[17~20] CCNE1扩增，在研药物有CDK2抑制剂INCB123667、Wee1抑制剂Adavosertib。MYC扩增，在研药物有MYC抑制剂OMO-103。KRAS扩增，在研药物有BI 3706674。      7 MTAP缺失[21~22] MTAP缺失可增加肿瘤对MAT2A/PRMT5轴的依赖。普遍存在染色体9p21的CDKN2A共缺失。肿瘤中MTAP缺失约占10~15%，在胰腺导管腺癌（PDAC）、胆道癌（BTC）、ESCC和胃癌中均有检出。MTAP缺失患者对PRMT5、MAT2A抑制剂敏感。 8 TP53[23~24]  TP53 Y220C突变位点在DNA结合域，约3%的卵巢癌患者，0.5%~1.5%的胃肠癌（胰腺导管腺癌或胃癌）患者存在此突变。在研新药Rezatapopt（PC14586）可重激活TP53的转录活性。在PYNNACLE研究中，PC14586在野生型RAS肿瘤患者中取得了30%的ORR和7个月的DOR。不良事件有恶心、呕吐、腹泻和肌酐升高。 二 非致癌基因相关的热门治疗靶点 1 Claudian[25~33] Claudian家族是种紧密连接的膜蛋白，有防御和调节通透性的作用。正常情况下，Claudian18.1在肺组织中高表达，Claudian18.2在胃粘膜中高表达。Claudian在胃癌、胃食管交界处肿瘤持续表达，在胰腺等恶性肿瘤中呈异位表达。 首个针对Claudian18.2靶点的单克隆抗体Zolbetuximab已成功上市，该药物是一种纯IgG1单克隆抗体，本身没有显示出任何细胞阻断活性。其疗效主要依赖于抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），而非Claudian18.2的直接作用。在SPOTLIGHT和GLOW研究的人群中，大于75%的患者免疫组化Claudian18.2呈2+或3+，Zolbetuximab联合化疗取得了PFS和OS的显著提高。研究者正筹备开展进一步的随机对照研究。 目前有大于30个靶向Claudian18.2的制剂正在进行临床试验，这些产品有增强型单抗、ADC、双特异药物、CAR-T等。 Osemitamab（TST001或ASKB589）是一种高亲和性Claudian18.2单抗。在早期实体瘤研究中与CAPOX联合用药ORR达到67%，与CAPOX、抗PD-1联合用药ORR达到80%。Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的Ⅰ/Ⅱa期研究在开展中。 CT041（satri-cel）是种靶向Claudian18.2的CAR-T细胞，在Ⅰ期Claudian18.2阳性晚期胃肠道肿瘤研究中，总ORR为39%，胃癌ORR为55%，胰腺导管腺癌ORR为20%。97%的患者发生1~2级细胞因子释放综合征（CRS），没有3级CRS。恶心发生率67%，呕吐发生率53%。 C-CAR031是一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）特异的、TGFβRIIDN装备的CAR-T细胞。在22例肝细胞癌患者中，ORR为50.0%（GPC3 CAR-T为15%）。中位DOR为7.4月。92%患者出现CRS，4 %（1例）患者出现3级CRS。 IM96是种靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T。在19例结直肠癌中ORR为26%，常见不良事件有腹泻（55%）、皮疹（70%）、黏膜炎（35%）。 CLDN/CD3双特异性T细胞Engager（BITE），同时结合表达在肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原Claudian18.2和表达在 T 细胞上的CD3，将癌细胞与免疫系统的T细胞连接起来，促进T细胞识别并杀死癌细胞。IBI研究中，胃癌患者ORR为31%，PDCA患者ORR为11.1%。QLS31905患者的ORR为11.1%。主要不良事件为CRS，胃肠道毒性。 Givastomig是种Claudian18.2 / 41BB双特异抗体，Q1802是种CLDN18.2 / PD-L1双特异抗体，已开展首次人体试验。 Claudian18.2 ADC主要有：CMG901或AZD0901是Claudian18.2单抗与微管抑制剂MMAE的偶联物；SHR-A1904是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（topo1）的偶联物；IBI343是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan的偶联物，已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。 以上研究Claudian18.2表达使用了不同的cut-off水平，并使用多种分层标志物，如肿瘤相关标志物MMR、HER2、CLDN18.2、FGFR2b、CPS等；免疫相关生物标志物包括PD-1、CD3、CD4、CD8、CD163、FOXP3、CCR8、CTLA4、TIGIT等。 2 TROP-2[34-36] Trop-2是一种在多种肿瘤中异常表达的糖蛋白。目前针对这一靶标的ADC有sacituzumab tirumotecan (sac-TMT)，已完成Ⅰ期研究。在TROP-2 ADC治疗中，Trop2表达可作为生物标志物。在TROP-2 ADC药物Dato-DXd研究中，自动成像分析标准化膜比例[膜Trop2 /总Trop2（膜+细胞浆）]可反映其表达，比例降低（细胞浆染色更多）者预后较好。 3 CEA[37~39] CEACAM5是一种与细胞粘附分化相关的细胞表面糖蛋白。在结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌中高表达。针对这一靶标的ADC有Tusamitamab ravtansine (SAR408701)、M9140。 4 B7-H3[40~41] B7-H3是种I型跨膜糖蛋白，和免疫检测点抑制分子同属B7家族。针对这一靶标的ADC有DS7300 (I-DXd)、YL201。 5 组织因子（TF）[42] TF在宫颈癌中高表达，针对这一靶标的ADC药物Tisotumab已经上市。ADC产品的研发也产生了新的问题，如耐药性。目前的研究主要集中于联合用药，如与免疫检查点抑制剂或CD47抑制剂联合用药、与受体酪氨酸激酶（RTK）治疗联合用药、与Weel或EZH1/2抑制剂联合用药、制备双特异ADC、ADC与ADC联合。 研究者说 目前在胃癌、结直肠癌、胆管癌等消化道肿瘤领域有许多新兴靶点以及相对应的靶向药物，例如，HER2靶点，当前靶向其治疗的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd），其在抗肿瘤活性已经明确。KRAS和组织因子（TF）也是令人惊喜的靶点，不仅针对结直肠癌有效，对其他类型的肿瘤也显示出潜力。当前TF和其他靶点的联合用药已经在结直肠癌等临床试验中得到了验证。对于p53突变型结直肠癌，KRAS和Trop靶点的检出推动了化疗与靶向治疗的联合用药研究。此外，在胰腺癌中，KRAS抑制剂也展现出显著的疗效。除了述药物外，还有许多针对新靶标的药物正处于研发阶段，这标志着该领域正在蓬勃发展。 同时，上消化道肿瘤的其他靶点，如靶向Claudian18.2的药物——Zolbetuximab已上市，针对该靶点的CAR-T、高特异性药物、ADC药物等也正在各类患者中进行研究。对于HER2扩增，即使不是过表达，也可以作为靶标，目前已有多个相关试验正在进行。此外，肿瘤中MTAP缺失约占10%~15%，在PDAC、BTC、ESCC和胃癌中均有检出，这也是一个令人惊喜的靶标，其对PRMT5、MAT2A抑制剂表现出高度敏感。最后，TROP-2、CCR家族、B7-H3及组织因子等许多分子也被确认为新的治疗靶标。总之，我们期望针对上消化道靶标的创新疗法能够显著提升患者的治疗效果，为患者带来更佳的预后。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]JOGO T ,et al.CCR 2020 [2]Calenacci DVT et al. 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抗体偶联药物（ADCs）是一种通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上的复合物，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。在过去的十几年中ADC取得了长足的进展。 2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。 抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。目前，FDA已经批准上市了15个ADC药物，还有上百个ADC药物正处于临床研究阶段。可以预期授予ADC的上市批准将更加多样化，其适用的疾病适应症也将更加多样化。 ADC的未来发展将包括更多新的靶抗原、具有新作用机制的有效载荷、可以提供更好治疗指标的新连接子偶联技术以及新的抗体和载体形式。   01   ADC的新靶标 监管机构预计很快将审核几种不同于已批准抗原的靶向ADC，从而扩大可用于抗体导向治疗的癌症适应症的范围。这些有希望的靶点包括ROR1、HER3、CEACAM5、MET和NaPi2b。 ROR1是一种调节中枢神经系统中轴突生长的孤儿受体，它在胚胎早期发育过程中高水平表达，而在成年组织中低表达。许多研究表明，ROR1在恶性肿瘤细胞中高表达，其最初被鉴定为血液系统恶性肿瘤中的肿瘤胚胎基因。除了血液系统恶性肿瘤外，ROR1的异常表达也作为生物标记物和治疗靶点在多种实体瘤中被发现。NBE-002是一种针对ROR1的蒽环类抗体偶联药物，目前正在晚期实体瘤患者的I/II期研究中进行评估（NCT04441099）。 HER3在多种癌症类型中过表达，并被认为可预测不良预后。尽管缺乏显著的激酶活性，但HER3通过HER3同源二聚化或HER2/HER3异源二聚化发挥其功能，从而激活下行信号通路以促进细胞存活和增殖。重要的是，HER3信号已被证明与抗EGFR/HER2疗法的耐药机制有关，并且正在成为EGFR突变NSCLC的一个有希望的治疗靶点。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一个正在进行临床研究的ADC。目前，针对HER3阳性转移性乳腺癌的I/II期研究（NCT02980341）正在进行中。 CEACAM5是一种细胞表面粘附分子，已被用作诊断标志物和肿瘤靶点。几种靶向CEACAM5的ADC目前正在进行临床试验，包括用于非小细胞肺癌（NCT05245071）、乳腺癌和胰腺癌（NCT04659603）患者的tusamitamab raftansine/SAR408701，以及用于晚期结直肠癌患者的M9140（NCT05464030）。此外，Labetuzumab-govitecan（IMMU-130）已在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性，拟用于严重预处理的转移性结直肠癌患者。 间充质上皮转化蛋白（MET）是一种受体酪氨酸激酶，属于RTK的一个独特亚家族。MET是一种调节上皮癌发生、发展和恶性肿瘤的致瘤决定因子，并在几种实体瘤类型中过表达。一些靶向MET的ADC目前处于临床试验阶段，包括telisotuzumab vedotin（NCT03539536）、HTI-1066（NCT03398720）、SHR-A1403（NCT03856541）、BYON3521（NCT05323045）、RC108（NCT04617314）和TR1801（NCT03859752）。 NaPi2b是一种pH敏感的钠依赖性磷酸盐转运蛋白，在各种肿瘤类型中过表达，特别是卵巢癌。Upifitamab rilsodotin是一种以NaPi2b为靶点的ADC，目前正在进行第三阶段临床试验（NCT05329545），用于治疗卵巢癌症。 02   新的ADC作用机制 ADC的最初模式是基于细胞毒性有效载荷的细胞内释放，从而杀伤肿瘤细胞。现在，基于ADC的分子特性，人们发现并利用了许多新的作用机制，进一步拓展ADC的治疗潜力。 触发免疫原性细胞死亡 越来越多的研究涉及ADC的免疫刺激特性。除了免疫刺激剂本身的偶联，如免疫刺激抗体偶联药物（iADC），ADC还可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而促进抗肿瘤免疫反应。ICD是一种死亡细胞导致的适应性免疫反应过程，可由某些类型的细胞毒性化疗药物或靶向药物引起。 ICD的诱导是ADC与免疫检查点抑制剂联合治疗的基础，特别是在霍奇金淋巴瘤等免疫浸润丰富的癌症类型中。ADC有效载荷诱导ICD的能力可能不同，更多的研究将有助于确定其作为免疫激活剂的潜力。 靶向细胞外抗原 ADC的旁观者效应以及有效载荷在肿瘤内扩散的能力是许多ADC靶向实体瘤的机制中未被充分重视的部分，其取决于有效载荷的物理化学性质和效力。另一方面，人们也开始聚焦于靶向肿瘤微环境细胞外成分的非内化抗体。例如，靶向tenascin C剪接结构域的PNU抗体偶联药物在临床前模型中诱导了肿瘤的完全消退。类似地，由肿瘤细胞分泌的半乳糖凝集素-3结合蛋白也已被探索为细胞外ADC靶标。但这种创新的机制也面临着特定的困难，包括靶抗原在正常组织与肿瘤组织中的相对表达、有效载荷在环境中的充分释放以及有效载荷在肿瘤细胞中的有效渗透。 调节免疫抑制肿瘤微环境 除了靶向肿瘤细胞本身和细胞外抗原的第三种策略是靶向免疫细胞。已有研究表明，抗CD45 ADC可以在接受异基因造血干细胞移植的小鼠中成功进行骨髓清除，从而避免全身照射或暴露于强效烷化剂。最近在一项I/II期研究中报道了一种清髓性CD117鹅膏素ADC，其耐受性良好。随着我们对免疫抑制细胞在肿瘤微环境中作用的了解增加，ADC可能会被开发为清除特定免疫细胞亚群，如调节性T细胞、2型巨噬细胞或髓系衍生的抑制细胞。 03   新的ADC形式 目前，一些新的ADC形式正在出现，例如条件性激活、双载荷或双特异性ADC等，目的是增强肿瘤特异性并降低对健康组织的毒性。条件性激活的ADC可以将抗体设计成掩蔽的、蛋白水解可裂解的前药，旨在通过利用肿瘤微环境中高蛋白酶活性来减少非肿瘤靶向毒性。CX-2009和CX-2029是条件激活的ADC，包含MMAE有效载荷，其中一个靶向DC166，另一个靶向CD71。CX-2029由CytomX与AbbVie合作开发，目前正在一项多队列I/II期剂量扩展研究（NCT03543813）中作为单一药物进行评估，CX-2009在实体瘤患者中进行评估（NCT03149549）。 双特异性抗体上偶联有效载荷以产生具有改进的特异性和/或内化特性的ADC是一个新的研究领域，有望克服现有的局限性，如内吞作用、毒性和对ADC的耐药性。目前，一些双抗ADC已进入临床实验阶段，如M1231(NCT04695847)、ZW-49 (NCT03821233)、REGN5093-M114 (NCT04982224)和BL-B01D1 (NCT05262491)。这些双抗ADC多靶向抗TAA，如HER2、HER3、EGFR、MUC1和MET。此外，治疗药物的有效吸收还需要易于内化和溶酶体易位。为了高负载内化到肿瘤细胞中，许多跨膜蛋白，包括催乳素受体(PRLR)，细胞因子受体和CD63，可以作为靶点被应用和开发。 双载荷ADC通过不同的构建方法对其药抗比(DAR)进行灵活调整，可以根据疾病类型及治疗目的微调ADC的理化特性、功效和毒性特征，充分利用ADC双药递送的优势，提高ADC活性。目前，双载荷ADC的构建方法已趋于成熟：一种是利用两个反应位点分步进行构建；另一种就是利用单一反应位点引入分支连接子，再通过点击化学组装细胞毒性药物。但是，其药动药代方面的开发依然任重道远。 04   小结 在过去的十年中，ADCs已经通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进。然而，它仍存在一些局限性（如有限的实体瘤渗透性和毒性）以及耐药机制的出现。 为了克服这些局限性，人们研究了新的抗体形式、新的传递系统、非内化抗原靶点、新的细胞毒性药物和位点特异性生物偶联方法来促进ADC的发展。虽然许多创新尚未在临床方案中得到验证，但这一领域的研究为我们提供了许多令人鼓舞的结果。相信ADC未来的十年将会迎来更加辉煌的前景。 Ref. 1. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245 2. Antibody–drug conjugates come of age in oncology.Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 12. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标