ATG-022

欢迎关注凯莱英药闻 近日，德琪医药公布了2024年上半年业绩：截至2024年6月30日止六个月，公司收入6077.9万元(人民币)；其中，商业化产品希维奥（塞利尼索片）已在亚太市场的8个国家和地区获批上市，并被纳入其中4个市场的医保。截至2024年6月30日，公司持有现金10.24亿元人民币。 公司在产品研发和商业化方面均取得了诸多里程碑式进展；值得注意的是，旗下靶向Claudin18.2抗体偶联药物（ADC）ATG-022在正在进行二期临床研究，初步结果显示它对胃癌患者具有显著疗效；特别对于那些低表达及极低表达的患者，ATG-022可能提供新的治疗希望，甚至有潜力成为全球市场中的领先药物。 一 公司简介 德琪医药是一家以研发为驱动，并已进入商业化阶段的生物制药领先企业，专注于血液及实体肿瘤领域的同类首款和同类最优疗法的早期研发、临床研究、药物生产及商业化，致力于通过提供突破性疗法，改善全球患者生活质量。 自2017年以来，德琪医药现已建立起一条拥有9款从临床延展至商业化阶段的肿瘤药物资产研发管线，其中，6款产品具有全球权益，3款产品具有亚太权益。公司已在美国及多个亚太市场获得29个临床批件（IND），并递交了10个新药上市申请（NDA）。 德琪医药全球产品管线 德琪医药亚太区产品管线 二 专有平台 T细胞衔接器（TCE）已在血液系统肿瘤的治疗中显示良好疗效，且在近期开始显示出治疗实体瘤的潜力。但由于不理想的疗效和较高的CRS风险，TCE在实体瘤治疗中的应用仍非常有限。 德琪医药的新型“2+1”TCE技术平台AnTenGager™ 可以有效克服这些问题，因为它可通过诱导疾病相关抗原（DAA）依赖的T细胞结合和激活，在实现较强的活性的同时降低发生CRS的风险。其优势在于可实现与DAA（包括表达水平较低的DAA）的二价结合，同时使用了由德琪医药自主研发的可靶向作用于一个特殊构象表位的CD3抗体序列。它利用长度优化过的连接子将一个CD3单链抗体（scFv）结合至DAA抗体铰链区，这让起初被Fab抗体臂掩盖的CD3结合域仅在DAA交联条件下暴露，进而实现T细胞的条件性激活。 三 交易合作 除了授权引进具有竞争力的产品外，德琪医药在商业化产品的发展选择上十分值得借鉴。公司在塞利尼索在获批后，持续拓展适应症研发；商业化则选择联手翰森制药，将已有适应症进行推广、销售。这一举措缓解了德琪医药的销售费用，将更多精力放在创新药研发上。 德琪医药的部分交易布局 四 重点药物介绍 1、塞利尼索 塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性人类核输出蛋白（XPO-1）抑制剂，XPO-1是细胞中关键的核质转运蛋白，负责将蛋白质（包括肿瘤抑制蛋白）运输出细胞核，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。塞利尼索通过抑制XPO-1 功能，上调核内肿瘤抑制因子数量与转录活性，抑制肿瘤蛋白mRNA 的翻译，诱导肿瘤细胞凋亡，进而完成疾病治疗。 该药物最早由Karyopharm研发，2019 年FDA批准其治疗5 线复发难治性多发性骨髓瘤，后继续向前线推进，2020年获批治疗2 线复发难治性多发性骨髓瘤。德琪医药引进塞利尼索中国权益，并于2023 年将国内商业化权益授权给翰森制药。2023 年，塞利尼索在美国销售额1.12 亿美元。 临床数据角度，2 线复发难治性多发性骨髓瘤适应症的获批依据为与硼替佐米+地塞米松组相比，塞利尼索+硼替佐米+地塞米松的ORR 为76.4% vs 62.3%，CR 率为17% vs 10%。5 线复发难治性多发性骨髓瘤适应症的获批依据为ORR25.3%。安全性方面，关注塞利尼索消化相关不良反应如恶心、腹泻、呕吐等。 2、ATG-008 ATG-008 (Onatasertib) 是一款有潜力成为同类首款的第二代口服mTOR 抑制剂，能够同时靶向mTORC1 及mTORC2。临床前研究表明，相较于传统的mTOR复合体1 （mTORC1）抑制剂，ATG008抑制mTOR信号通路的疗效提高，具有克服传统mTORC1 抑制剂促癌反馈激活的潜力。 根据半年报披露的数据，对于晚期转移性宫颈癌患者的II期TORCH-2研究，ATG-008联合特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）的初步疗效数据表现突出；截至2024年8月20日，30名既往未接受过CPI治疗的晚期二线及以上宫颈癌患者接受了 ATG-008 RP2D 联合特瑞普利单抗的治疗并至少有一次治疗后疗效评估；最佳总体缓解（BOR）包括6例完全缓解（CR）、10例部分缓解（PR）、11例疾病稳定（SD）及4例疾病进展（PD）；总体缓解率（ORR）为53.3%，疾病控制率（DCR）为86.7%；PD-L1表达阳性、PD-L1表达阴性和PD-L1表达状态不明（NA）患者的ORR分别为61.5%（8/13）、55.6%（5/9）和37.5%（3/8）。 截至2024年8月20日，27名既往接受过CPI治疗的晚期二线及以上宫颈癌患者接受了 ATG-008 RP2D 联合特瑞普利单抗的治疗并至少有一次治疗后疗效评估，结果显示：最佳总体缓解（BOR）包括1例完全缓解（CR）、5例部分缓解（PR）、17例疾病稳定（SD）及4例疾病进展（PD）。总体缓解率（ORR）为22.2%，疾病控制率（DCR）为92.6%。总体耐受性良好，没有出现新的安全信号。 3、ATG-022 ATG-022是一款作用于紧密连接蛋白18.2（Claudin 18.2）的ADC，CLDN18.2是一种细胞旁紧密连接结构中的膜蛋白，具有维持屏障、细胞旁运输和信号转导等作用，在正常组织中特异性地表达于胃黏膜上皮细胞，在胃癌（GC）、胰腺癌（PC）和食管癌等消化系统恶性肿瘤中常异位激活并高表达。 临床前数据显示，ATG-022对于Claudin 18.2具有低纳摩尔级别的亲和力以及强效的体外和体内抗肿瘤活性。此外，ATG-022还在药物非临床研究质量管理规范（GLP）毒理研究中显示了良好的安全性。 该药物 I期CLINCH剂量爬坡研究已于今年年初结束。目前已进入II期试验的单药剂量扩展部分，2.4 mg/kg被选定为II期推荐使用剂量（RP2D）；截至8月21日，已有21 例CLDN18.2阳性的胃癌患者接受了ATG-022治疗。在12 例至少接受了一次治疗后肿瘤评估的患者中，5 例获得了部分缓解（PR）。总体缓解率（ORR）为41.7%（包括一名CLDN18.2 表达极低的患者），疾病控制率（DCR）为100%。 3、ATG-037 ATG-037为国内第一款口服小分子CD73抑制剂，可完全阻断CD73的活性并克服在其他抗CD73抗体药物治疗中常见的“钩状效应”（Hook effect）。2021年5月，德琪医药与Calithera就ATG-037的开发和商业化达成一项全球独家授权协议：根据授权协议条款，Calithera获得一笔首付款并有资格获得基于开发、注册和销售进展的里程碑付款，以及授权产品销售收入的十几个百分点之内的分级特许权使用费。2023年1月，德琪医药与Calithera就ATG-037的全部剩余权益达成转让协议。 目前，公司已与默沙东达成一项全球临床合作，正在局部晚期或转移性实体瘤患者中对ATG-037联合抗PD-1药物KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）进行评估。 目前，公司开展的I期剂量爬坡研究已经结束，该药物联合PD-1表现出相当好的安全性，未观察到剂量限制性毒性（DLT），所有与治疗相关的不良事件（TRAE）均为1-2级且不需要调整给药剂量；已在既往接受过检查点抑制剂治疗的受试患者中观察到4例PR，其中2例为黑色素瘤患者，另外2例为非小细胞肺癌患者。公司计划于2024年第三季度在中国和澳大利亚启动STAMINA研究的II期剂量扩展部分。 4、ATG-101 ATG-101是一款靶向PD-L1/4-1BB双特异性抗体，具有对于PD-L1的高亲和力和条件性激活4-1BB的能力，可有效降低肝脏毒性风险。 目前，公司针对ATG-101的剂量爬坡研究正在美国、中国大陆和澳大利亚进行中，已观察到良好的耐受性，且未发现明显的肝脏毒性。令人鼓舞的是，研究还在低剂量水平观察到持久的疾病稳定，且在1例微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者身上观察到PR。公司将按计划于2025年上半年完成I期剂量爬坡研究。 5、ATG-031 ATG-031是一款靶向CD24 单克隆抗体，通过阻断CD24与Singlec-10在巨噬细胞上的互动来强化对于肿瘤细胞吞噬和T细胞活性，同时还可激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）及补体依赖性细胞毒性（CDC）。临床前数据显示，ATG-031可以纳摩尔级别亲和力与CD24特异性结合并阻断CD24与Siglec-10的互动；此外，ATG-031可诱导皮摩尔EC50水平的高效吞噬作用，并促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子。 目前，针对ATG-031开展的I期PERFORM研究中，19例晚期癌症患者在剂量爬坡阶段接受了早期低剂量治疗，且未出现剂量限制毒性（DLT）。该研究已在受试患者中观察到包含疾病稳定（SD）、肿瘤客观缩小和临床改善在内的初步疗效。公司计划在2025年上半年发布PERFORM研究的I期研究数据。 此外，公司将继续推进临床前资产的开发，这些资产包括可靶向作用于MTAP-null肿瘤的选择性PRMT5抑制剂ATG-042和CD19 x CD3 T细胞衔接器ATG-201。 6、ATG-042 ATG-042是一款具有同类最佳潜力的口服小分子选择性PRMT5抑制剂，PRMT5 是一种表观遗传酶，参与多种生理过程，包括转录调控、RNA 代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。已有证据表明，PRMT5过度表达可能在多种癌症中起着关键作用，包括B 和T 细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、生殖细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等。 临床前研究显示，ATG-042对于MTAP敲除的细胞存在明显的选择性抑制效应、较高的渗透性、良好的代谢稳定性、较低的药物相互作用（DDI）风险以及较高的口服生物利用度。重要的是，ATG-042显示了良好的脑部穿透。此外，在CDX模型中，ATG-042也强效和选择性地抑制了肿瘤生长，且未造成体重下降。 7、ATG-201 ATG-201是一款靶向CD19/CD3的双特异性抗体，正被开发用于治疗自身免疫性疾病；该药物可诱导体内和体外的深度 B 细胞清除，且诱发 CRS 的风险较低。 临床前研究显示，ATG-201在系统性红斑狼疮 (SLE) 和多发性硬化症 (MS) 动物模型中观察到强效疗效，具有很好的可开发性。公司计划于2025年第3季度递交ATG-201的IND申请。 参考资料 1、公司官网 2、医药笔记、格隆汇、药时代 3、招商证券、中泰证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

▎Armstrong 2024年8月23日，德琪医药发布上半年财报，同时披露了研发管线最新进展。 尤为值得关注的是Claudin18.2 ADC新药ATG-022的优异数据，此次半年报中披露了I/II期临床最新数据，I期不区分瘤种，入组前不进行Claudin18.2表达水平筛选。II期临床为剂量扩展，RP2D为2.4mg/kg，按Claudin18.2表达水平分为中高表达组、低表达/极低表达组、其他实体瘤组，每组最多入组20例患者。 截至2024年8月21日，I期临床1.8-2.4mg/kg剂量治疗的5例胃癌患者观察到2例响应，1例CR为Claudin18.2极低表达，1例PR表达水平未知，ORR为40%。在正在进行中的II期剂量扩展部分，12例胃癌患者可评估疗效，1例为Claudin18.2极低表达水平，达到PR；11例为Claudin18.2中高表达水平，4例PR、7例SD。ORR为41.7%（5/12），DCR为100%（12/12）。这也是全球范围内首次报道Claudin18.2 ADC对极低表达水平患者产生治疗响应。 根据德琪医药去年研发日披露的信息，ATG-022进行了差异化设计，采用了高亲和力（pM级别）的Claudin18.2抗体，Payload为MMAE，DAR值为4。ATG-022有望覆盖低表达水平患者。此次披露的临床数据，2例极低表达患者分别达到PR和CR，表明ATG-022的差异化设计初步看到临床优效信号，扩展了患者覆盖度。 临床前研究中，ATG-022对中表达和低表达的胃癌PDX模型都表现出优异的抗肿瘤活性，尤其是在低表达模型中对照分子Claudin18.2抗体Zolbetuximab（IAMB362）几乎没有抗肿瘤活性，而同等剂量的ATG-022则可以几乎完全抑制肿瘤的生长。 Zolbetuximab目前为全球唯一一款上市的Claudin18.2抗体，但仅针对Claudin18.2高表达（IHC 2+≥75%）胃癌患者。 Claudin18.2的阳性定义在不同临床研究中有所不同，从IHC 2+ ≥40%或50%或75%，但都属于高表达水平。 根据SPOTLIGHT和GLOW的临床筛选测试，胃癌患者Claudin18.2阳性的比例在24-34%之间，其中HER2阴性胃癌患者Claudin18.2阳性的比例在38%左右，可见Zolbetuximab覆盖患者人群比例有限，亟需对Claudin18.2低/极低表达患者有效的Claudin18.2靶向药物。 由于Zolbetuximab仅对Claudin18.2高表达患者有效，因此行业内积极开发新的Claudin18.2靶向药物。新的抗体如Claudin18.2/CD3双抗、CAR-T被认为可以覆盖中高表达患者。Claudin18.2 ADC则引起作用机制被寄望于可以覆盖低表达患者。尽管如此，ATG-022之前仍未见对低表达患者有效的Claudin18.2 ADC临床数据披露。ATG-022如果成功覆盖中低表达乃至极低表达患者，有望将Claudin18.2靶向药物的覆盖比例从38%提高到接近80%。尤其是对于占比22%的低表达患者。 阿斯利康AZD0901为全球首款进入国际三期临床的Claudin18.2 ADC，今年ASCO会议上披露了最新临床数据，89例可评估患者在三个剂量组（2.2、2.6、3.0mg/kg）对Claudin18.2高表达（IHC 2+≥20%）患者的ORR为35%，DCR为70%，其中2.2mg/kg剂量组的ORR为48%。 石药集团/Elevation的SYSA1801于今年8月披露海外I期临床数据，胃癌ORR为20%（3/15），且仅对Claudin18.2中表达及以上水平患者观察到响应，中表达（＜20%）以下ORR为0。SYSA1801采用MMAE作为payload，DAR值为2。 信达生物Claudin18.2 ADC新药IBI343在今年ESMO GI会议上披露I期临床数据，6mg/kg对Claudin18.2高表达（IHC 2+≥75%）的ORR为36.7%，DCR为93.3%。 礼新医药在今年ASCO会议上也汇报了LM-302的I/II期临床数据，剂量扩展阶段同样是针对Claudin18.2阳性（IHC 2+≥50%）患者，36例可评估疗效患者中，11例达到PR，ORR为30.6%，DCR为75.0%。可见，ATG-022之外的其他Claudin18.2 ADC仅观察到对中高表达患者的疗效。 总结 ATG-022对于胃癌取得优异疗效，在II期剂量扩展研究入组的所有Claudin18.2阳性患者中（包括极低表达的患者）初步临床取得ORR 超40%, DCR 100%的数据，相比于潜在竞品表现出临床差异化优势（非头对头）。更重要的是，2例极低表达患者达到PR和CR的明确信号，意味着ATG-022初显抢占低表达患者人群这一块大市场的“无人区”的潜力。正如DS-8201突破HER2低表达乳腺癌，市场空间瞬间放大了3-5倍。ATG-022在低表达患者的突破，意味着覆盖比例从不到40%提高到近80%，市场空间扩大近2倍，同时也可以合理预期对于中高表达患者会有更好的疗效。期待其后续临床进展，早日上市造福患者。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。