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山长亮
南开大学药学院教授、博士生导师，南开大学百名青年学科带头人，南开大学第九届“良师益友”十佳奖获得者。主持国家自然科学基金面上项目、京津冀基础研究合作专项项目和天津市自然基金重点项目。任中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员、中国细胞生物学学会肿瘤细胞生物学学会委员和中国抗癌协会肿瘤细胞代谢专业委员会委员等。Signal Transduct Target Ther, Mol Cell, Acta Pharm Sin B, Cell Rep, iScience, EbioMedicine, Cancer Lett, Acta Pharmacol Sin (2022 年度优秀审稿人 ), Acta Biochim Biophys Sin（2022 年度优秀审稿人 ) 和 Biochem Pharmacol 等杂志审稿人。长期从事肿瘤代谢酶表观修饰调控与化学干预研究，在 Nat Cell Biol, Nat Chem, Mol Cell, Cell Res, Acta Pharm Sin B, Acta Pharmacol Sin, J Exp Clin Cancer Res 和 Pharmacol Res 等期刊发表学术论文 50 余篇，总引用 4 000 余次（Google Scholar），h-index 为 26。
靶向氧化磷酸戊糖途径代谢酶小分子抑制剂的研究进展 PPS
孙焕然 #，张琦军 #，山长亮 *
（南开大学药学院，天津 300350）
[ 摘要 ] 磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP）是葡萄糖分解代谢的重要途径，其作为连接糖代谢和核苷酸代谢的桥梁，为细胞增殖提供所需的核糖。报道显示，PPP 关键酶在肿瘤细胞中普遍高表达，靶向该途径已成为抗肿瘤药物研发的有效策略。综述靶向氧化 PPP 关键酶小分子抑制剂的研究进展，以期为相关领域药物研发提供新的思路。
葡萄糖是细胞生命活动所必需的物质。细胞通过氧化分解葡萄糖获取细胞各项生命活动所需的能量和物质。同时，细胞中还存在葡萄糖的多种代谢途径，提供细胞代谢活动所需物质。例如，细胞可通过磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP），将葡萄糖转化为 5-磷 酸 核 糖（ribose-5-phosphate，R5P）并产生还原型辅酶Ⅱ，即还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）。肿瘤细胞相较于正常细胞存在许多生理活动的异常，多种内在和外在的分子机制共同作用，改变核心细胞代谢，并为细胞增殖的 3 个基本需求提供支持，包括快速生成 ATP 以维持能量状态，增加大分子的生物合成以及加强维持适当的细胞氧化还原状态 [1]。在肿瘤细胞中，由于代谢的加速，肿瘤细胞 DNA 合成保持活跃，并且活性氧类（reactive oxygen species，ROS）水平也高于正常细胞。在肿瘤细胞中观察到的最典型的代谢特征是 Warburg 效应，即肿瘤细胞不通过氧化磷酸化而是通过糖酵解产生 ATP，即使在正常的氧浓度下也是如此 [2]。因此，与大多数正常细胞不同，许多肿瘤细胞从有氧糖酵解中获得大量能量，将大部分吸收的葡萄糖转化为乳酸，而不是通过氧化磷酸化在线粒体中代谢 [3]。尽管糖酵解产生ATP 的速度比氧化磷酸化更快，但就单位葡萄糖消耗产生的ATP而言，其效率远低于氧化磷酸化。因此，这种转变要求肿瘤细胞实现异常高的葡萄糖摄取率，以满足其增加的能量、生物合成和氧化还原需求。
PPP 分为氧化阶段和非氧化阶段。在氧化阶段，细胞首先通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphate dehydrogenase，G6PD）， 将 6-磷酸葡萄糖（glucose-6-phosphate，G6P）不可逆地转变为6-磷 酸 葡 萄 糖 酸 内 酯（6-phosphogluconolactone，6PG）并生成 NADPH，之后由 6-磷酸葡萄糖酸内酯酶（6-phosphogluconolactonase，6PGL） 将 6PG水解为6-磷酸葡萄糖酸（6-phosphogluconate），再经过 6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6-phospho-gluconate dehydrogenase，6PGD）催化脱氢脱羧，生成5-磷酸核酮糖（ribulose-5-phosphate，Ru5P），并产生第 2 个 NADPH（见图 1）。随 后，Ru5P 通过重排产生 R5P 用于细胞合成核酸，或转化为糖酵解途径中的 2 个中间代谢物 6-磷酸果糖（fructose-6-phosphate，F6P）和 3-磷酸甘油醛（glyceraldehyde-3-phosphate，G3P）。通过PPP，在不可逆的氧化阶段，G6P 被转化为 R5P，用于核酸以及辅酶合成，并生成 NADPH，维持胞内氧化还原平衡。对于肿瘤细胞，PPP 非常重要。肿瘤细胞不仅 DNA 合成活跃，需要大量还原力，而且较高的 ROS 水平也需要更多NADPH 来维持氧化还原平衡。因此许多研究人员希望通过靶向抑制 PPP，抑制肿瘤增殖从而治疗癌症。本文针对氧化 PPP，从相关癌症和小分子抑制剂研究进展等方面进行综述，为相关领域药物的进一步研发提供参考。
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氧化 PPP 途径关键酶
1.1 G6PD
G6PD 是一种管家酶，存在于所有组织和器官中，在哺乳动物组织中普遍表达，并且在多种癌症中高表达 [4]。G6PD 通过将 PPP 中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP+）还原为 NADPH（见图 2），在维持细胞中正常的氧化还原电位方面发挥着关键作用 [5]。肿瘤细胞 PPP 通量更高，其限速酶 G6PD 表达也更多。由于细胞通过 G6PD 将 G6P 转变为 6PG是不可逆的过程，对于 PPP 来说 G6PD 的表达量和酶的活性决定整个通路的流量 [6]。与正常组织相比，胆管癌、结肠腺癌、急性髓系白血病、肝癌、直肠腺癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤、胃腺癌和睾丸肿瘤样本中 G6PD 表达有显著变化 [7-10]。众多研究表明，G6PD 的活性在多种类型癌症中升高，且其与肿瘤患者的总生存期、不良预后、肿瘤进展及其化疗耐药有关。在具有瑞戈非尼耐药性的肝癌细胞敲除 G6PD 或使用 G6PD 抑制剂可以增强瑞戈非尼的抗癌作用；反之，过表达 G6PD 会削弱瑞戈非尼对肝癌细胞的影响。研究表明，在胰腺导管癌中抑制 G6PD 可以下调 NADPH 和谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平促进铜死亡从而增强对高糖代谢水平胰腺导管癌的化疗效果 [8]。与正常组织相比，肺腺癌和肺鳞癌的肿瘤组织中 G6PD 显著上调且与肺癌患者总生存期（overall survival，OS）负相关。通过敲除 G6PD 可以增强非小细胞肺癌细胞中 T790M突变型表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的降解，克服 EGFR T790M 突变引起的非小细胞肺癌患者对第 1 代酪氨酸激酶抑制剂的耐药性 [11]。通过敲低多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）细胞中的 G6PD 抑制其活性，可以促进细胞氧化应激进而增强 MM 细胞对地塞米松的敏感性 [12]。因此，针对 G6PD 靶点开发小分子抑制剂是一种可行的肿瘤治疗策略。
1.2 6PGL
在 PPP 的氧化阶段，6PGL 将 6PG 水解为 6-磷酸葡萄糖酸。最初 6PG 向 6-磷酸葡萄糖酸的转化被认为是一种非酶反应，原因是 6PG 非常不稳定，在中性条件下会发生水解。然而，6PG 向 6-磷酸葡萄糖酸的转化以相对较慢的速度发生，表明该过程为酶促反应，最终发现了 6PGL 的存在（见图 3）。据报道红细胞中 6PGL 的突变会导致特定人群的溶血性贫血 [13]。癌症基因组图谱数据库显示，6PGL高表达与肝癌患者预后不良相关，通过抑制 6PGL活性可以抑制肝癌细胞的增殖和转移，促进肝癌细胞凋亡 [14]。
1.3 6PGD
6PGD 是 PPP 的关键酶，在其氧化阶段，6PGD将 6- 磷酸葡萄糖酸转化为 Ru5P 并产生 NADPH（见图 4）。6PGD 在结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌等癌症细胞中高表达 [15-17]。在 Chen 等 [18] 的报道中，抑制肝癌细胞中高表达的 6PGD 可以激活 AMP 活化蛋白激酶和乙酰辅酶 A 羧化酶 1，并降低肝癌中 NADPH/ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）的水平，导致 NAD+ 依赖性组蛋白脱乙酰酶 sirtuin1（SIRT1）活性降低和诱发氧化应激，提高肝癌细胞对化疗药物的敏感性。
6PGD 存在许多翻译后修饰影响其活性。2014年，Shan 等 [19] 发现二氢硫辛酸转乙酰基酶和乙酰辅酶 A 乙酰转移酶 2 分别作为 6PGD K76 和 K294位点的上游乙酰转移酶，使 6PGD 发生乙酰化而被激活；并且在癌细胞中表达乙酰基缺陷的 6PGD 突变体会显著减弱细胞增殖和肿瘤生长。Sun 等 [20]发现，蛋白精氨酸甲基转移酶 6（protein arginine methyltransferase 6，PRMT6）可以甲基化 6PGD 的R324 位点提高 6PGD 活性从而促进磷酸戊糖代谢的发生。通过敲低 PRMT6 可以有效减少氧化 PPP 通量，抑制糖酵解途径和肿瘤生长，并增强顺铂对肺癌的抗肿瘤作用。Liu 等 [21] 则报道，EGFR 激活时，6PGD 的 481 位点处的酪氨酸被 Src 家族激酶 Fyn磷酸化。这种磷酸化会增加 6PGD 与 NADP+ 的结合亲和力进而增强 6PGD 活性，从而激活 PPP 产生NADPH 和 Ru5P，维持肿瘤细胞中 ROS 水平并加速 DNA 合成；而抑制 6PGD Y481 磷酸化（pY481）可显著减弱表皮生长因子（epidermal gowth facor，EGF）促进的胶质瘤细胞增殖、肿瘤生长和放疗的耐受性。因此，靶向 6PGD 设计相关小分子抑制剂，对于提高肿瘤对化疗及放疗的敏感性，提高治疗效果具有广阔的应用前景。
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靶向氧化 PPP 的小分子抑制剂
G6PD 和 6PGD 均是 PPP 的关键酶，在人类多种恶性肿瘤中表达上调，与患者不良预后和耐药性密切相关。因此 G6PD 和 6PGD 被认为是癌症治疗的潜在靶点。目前，已有多种天然或人工合成的 G6PD 小分子抑制剂 [11, 22-36] 和 6PGD 小分子抑制剂 [15, 37-39] 陆续被报道（见表 1）。本节主要针对这 2 种酶的小分子抑制剂进行综述。
2.1 G6PD 的小分子抑制剂
2.1.1 6-AN 6-AN（1）为 G6PD 竞争性抑制剂，6-AN与内源性NADP+竞争其结合位点而使G6PD失活[40]。既往研究表明，6-AN 抑制 G6PD 可以恢复癌细胞对化疗的敏感性，因此被广泛应用于癌症的治疗 [23]。Feng 等 [22] 发现 6-AN 可以逆转紫杉醇耐药。Poulain等 [24] 发现 6-AN 靶向 G6PD，可以在体内和体外抑制白血病细胞活性，增强白血病细胞对化疗的敏感性。另外，6-AN 也能显著抑制膀胱癌细胞的增殖，与顺铂协同发挥抗肿瘤作用 [25]。
2.1.2 DHEA 及 G6PD i-1 早在 1960 年，最著名的类固醇衍生物——DHEA（2），一种由肾上腺分泌产生的甾类激素，就已被发现可以作为 G6PD 的抑制剂。DHEA 可以非竞争性结合 G6PD，从而抑制 G6PD 发挥作用。在各种癌症类型中，DHEA 在体外和体内均具有良好的抗肿瘤活性 [41-43]。此后，DHEA 及其衍生物在数百项研究中被用作 G6PD 抑制剂。尽管 DHEA 对体外 G6PD 的活性有较明显的抑制作用，有研究人员提出 DHEA 可能不是通过与G6PD 结合，抑制其活性而发挥抗肿瘤作用[44]。为了探究这一问题，2020 年 Ghergurovich 等 [26] 开发了代谢组学和氘示踪方法来监测细胞 G6PD 活性。通过实验，作者证实了 DHEA 不能有效抑制细胞中G6PD 活性，其 IC50 为 9 μmol· L-1。有文献报道，非甾体氨基喹唑啉酮类化合物可以抑制克鲁兹锥虫G6PD[45]。通过对其进行结构优化，作者得到了一个更有效的 G6PD 小分子抑制剂 G6PD i-1（3），其 IC50 为 0.07 μmol· L-1，远低于 DHEA。随后，作者评估了 G6PD i-1 抑制不同细胞 G6PD 活性的能力，发现 G6PDi-1 更容易抑制活化的免疫细胞中的G6PD 活性。其可以显著降低淋巴细胞内 NADPH，减少 T 细胞中炎性细胞因子的产生，并抑制中性粒细胞中氧化呼吸爆发。
2.1.3 wedelolactone 2021 年，Luo 等 [27] 报道了新发现的 G6PD 抑制剂 wedelolactone（4）。作者首先通过检测 NADPH 在 340 nm 处吸光值（OD340）的变化，建立了基于酶动力学的高通量筛选方法。应用此方法，作者从约 3 000 个化合物中成功鉴定出能非竞争性抑制 G6PD 的化合物 wedelolactone。表面等离子共振实验结果显示 wedelolactone 与 G6PD蛋白存在相互作用，Kd 为 3.64 μmol· L-1。细胞水平上，wedelolactone 可以通过靶向 G6PD 抑制卵巢癌细胞增殖。
2.2 6PGD 的小分子抑制剂
2.2.1 physcion 及其衍生物 S3 Lin 等 [37] 在 2015 年报道了首个 6PGD 抑制剂 physcion（5）。研究人员通过 6PGD 体外酶活实验，从 2000 个美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的小分子化合物中筛选出候选药物 physcion，并通过结构优化得到了 physcion 衍生物 S3（6）。相比于 physcion，该衍生物溶解性更好，Kd 更小，IC50更低。Physcion 及其衍生物 S3 特异性抑制 6PGD，而对其他 NADP+ 依赖的代谢酶如 G6PD，谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GLUD）和磷酸甘油酸变位酶 1（phosphoglycerate mutase 1，PGAM1）等没有作用。随后，作者通过分子对接实验进一步验证 physcion 与 6PGD 的结合模式，发现 physcion位于 6PGD 底物 6PG 结合位点附近的口袋中，周围是 6PGD 的 Met 15，Lys 76，Lys 261 和 His 452 残基。Physcion 与这些残基形成疏水相互作用，并通过其 10-酮基团与 Asn 103 形成氢键。体外 6PGD 酶活实验结果显示 physcion 及其衍生物 S3 对 6PGD M15A 突变体没有抑制效果。以上结果证明 6PGD是 physcion 及其衍生物 S3 作用的主要靶点。细胞增殖和动物实验证实了 physcion 及其衍生物 S3 可以有效抑制 6PGD，进而抑制肿瘤细胞增殖和小鼠异种移植瘤的肿瘤生长。
2.2.2 有机硒化合物ebselen Feng 等 [38] 通过分析之前研究中 6PGD 抑制剂的筛选数据，从 2000 个FDA 批准的药物中又鉴定出另一个 6PGD 酶活性抑制剂 ebselen（7）。为了验证这一发现，作者使用重组 6PGD 蛋白，进行体外 6PGD 酶活实验。结果显示，ebselen 以剂量依赖性方式抑制 6PGD 酶活性。基于 6PGD 晶体结构的分子对接研究表明 ebselen 位于 NADP+ 结合位点附近的一个口袋，被 6PGD 的Lys76，Ays103，Lys184 和 Lys261 残基包围。通过6PGD 蛋白与 ebselen 的热转移实验观察到，随着ebselen 孵育浓度的增加，6PGD 的熔化温度呈剂量依赖性增加，证明了 6PGD 能够与 ebselen 直接结合。Ebselen 对 6PGD 酶活性的抑制作用可以被 NADP+逆转，进一步说明 ebselen 是 6PGD 的竞争性抑制剂。Ebselen 是一种有机硒化合物，具有抗炎、抗氧化和潜在的抗癌活性。作者通过细胞和动物实验证明了ebselen可以靶向6PGD抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。
2.2.3 木脂素类化合物syringaresinol 和 cleomiscosin A Khan 等 [39] 在 2022 年报道了 2 种 6PGD 的抑制剂。作者通过基于结构的虚拟筛选、分子动力模拟和体外酶活实验，从17 000个天然化合物中筛选出 2 个易获取的 6PGD 潜在抑制剂 syringaresinol（8）和cleomiscosin A（9）。Syringaresinol 和 cleomiscosin A均属于木脂素类化合物。据报道该类化合具有抗癌药理活性，在开发为抗癌药物方面具有十分广阔的前景；MTT 实验证明了 syringaresinol 和 cleomiscosin A 能够抑制肺癌 A549 细胞增殖，流式细胞术实验也证实化合物以剂量依赖的方式诱导 A549 细胞凋亡，然而还需要进行体内实验进一步验证其有效性 [39]。
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总结与展望
能量代谢重编程通过调节能量代谢促进细胞快速生长和增殖，被认为是肿瘤细胞的独特标志 [46]。肿瘤细胞通过增强 PPP 通 量， 合 成 NADPH 和Ru5P，来维持氧化还原平衡并满足其核糖核苷酸合成需求。许多研究表明 PPP 的多个代谢酶，如氧化阶段的关键酶 G6PD，6PGD 和非氧化阶段的关键酶转酮醇酶在人类多种癌症类型中高表达，促进肿瘤的发生和发展 [32, 47-50]。针对这些酶筛选或设计的一些小分子抑制剂可以通过抑制酶活性或者表达来抑制肿瘤的生长和侵袭，逆转耐药。
迄今为止，研究人员发现了许多可以靶向G6PD 的抑制剂包括 6-AN，DHEA，G6PDi-1 以及wedelolactone 等。这些抑制剂在临床前研究中显示出靶向 G6PD 优异的肿瘤抑制效果。其中最经典、应用最广泛的是 DHEA。然而，有报道显示其可能存在脱靶效应。DHEA 在体外能显著抑制 G6PD酶活性，但是不能有效抑制细胞内 G6PD 活性。DHEA 对细胞的抑制作用很可能是由于其脱靶效应而非直接与 G6PD 结合，抑制其活性所导致 [26]。另外，DHEA 在体内代谢快，会转化为有活性的雄激素。因此，其作为G6PD抑制剂的有效性仍存在争议。另一种 G6PD 抑制剂 6-AN 存在导致神经损伤和维生素 B 缺乏等毒性和副作用，限制了其临床应用。一些新型的 G6PD 抑制剂正在研发中，可能会在未来应用于临床。
近年来，越来越多的具有高选择性和高活性的6PGD 小分子抑制剂被发现。2015 年 Lin 等 [37] 报道了首个 6PGD 抑制剂 physcion 及其衍生物 S3，其可有效抑制酶活性，抑制肿瘤细胞生长，而并不影响人正常细胞如人真皮成纤维细胞和正常人皮肤黑色素细胞的增殖。在体内，S3 能显著抑制小鼠异种移植瘤的肿瘤生长，而不会产生明显的毒性和副作用。Physcion 及其衍生物 S3 因其对肿瘤细胞的高选择性和低毒性，已被广泛应用于 6PGD 和癌症等相关研究。与 physcion 及其衍生物 S3 一样，ebselen 也具有选择性强而毒性低的特点。其能抑制肺癌、乳腺癌及白血病细胞 6PGD 活性，导致其细胞活力降低，然而对人正常的细胞活力没有显著影响。同样，ebselen 在体内对肿瘤生长也具有特异性抑制作用。目前，许多 6PGD 小分子抑制剂如syringaresinol 和 cleomiscosin A 的研究并不深入，它们在体内的有效性以及是否可以进一步用于临床仍是未知的。
研究表明 PPP 关键酶抑制剂与多种化疗药物联合使用具有良好的抗肿瘤活性。靶向 PPP 关键酶已成为抗肿瘤药物研发的有效途径，PPP 关键酶的抑制剂的开发前景十分广阔。尽管已有许多活性与选择性较好的小分子抑制剂被报道，但绝大部分还处于实验室研究阶段，只有少数抑制剂如 DHEA 进入临床试验，且尚无抑制剂获批上市。PPP 关键酶抑制剂的开发仍面临着一些挑战。未来研究方向可以聚焦于 2 个方面：其一，筛选更多的天然小分子抑制剂提高成药性；其二，对已有的小分子抑制剂进行结构改造，提高其活性、选择性和特异性，降低毒性和副作用，进而将科研成果转化为临床应用，改善常规化疗的治疗效果，提高肿瘤对化疗药物的敏感性，为癌症患者提供新的治疗策略。
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美编排版：陈鑫茹
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