Vancomycin Hydrochloride

摘要近年来，我国儿童常见病发病率逐渐上升且低龄化日益显著。作为特殊人群，儿童用药与成人相比，除具有同适应证用药不同、剂量不同、辅料不同等特点以外，用药依从性差是影响其临床疗效的重要因素。与普通注射剂相比，儿童用长效注射剂可降低药物突释带来的副作用，并可大幅度减少注射次数，从而显著提高儿童患者依从性，提高临床疗效。长效注射剂应用于儿科具有显著优势。该文以药物和材料相互作用分类，综述儿童用长效注射剂研究进展，可为儿童用长效注射剂开发提供参考。_正文_我国儿童疾病如发育迟缓、哮喘、艾滋病、糖尿病、癌症等的发病率逐渐上升且低龄化趋势日益显著。2020年我国儿童人口占总人口的17.95%，儿童医药市场在总医药市场中所占份额却不到5%[1]，这远不能满足我国庞大的儿童用药需求。儿童作为特殊人群，其用药与成人相比，除具有同适应证用药不同、剂量不同、辅料不同等特点外，用药依从性差是影响临床疗效的重要因素[2]。长效注射剂是指通过单次注射给药，实现较长时间维持相对稳定血药浓度，从而起到缓释或控释作用的制剂[3]。与普通注射剂相比，应用于儿童的长效注射剂，可降低因药物突释带来的副作用，并可大幅度减少注射次数，显著提高患者依从性和临床疗效[4]。长效注射剂应用于儿童疾病方面具有显著优势。常用的药物长效递送技术有化学偶联、融合蛋白、单克隆抗体、微球、纳米晶、水凝胶等，见图1。本文按药物和材料相互作用进行分类，对儿童用长效注射剂的基础研究进展进行综述。图1 儿童用长效注射剂递送技术Fig.1 Long-acting injectable delivery techniques for children1化学偶联1.1 聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修饰PEG修饰可通过降低肾脏过滤速度、减少蛋白酶降解和更好地模拟人体激素分泌特点，延长药物在体内的循环时间。PEG修饰制剂稳定性好，可提高药物生物相容性[5]。生长激素是儿童生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)的主要治疗药物，需要每天注射。JINTROLONG(金赛增@)是一种PEG长效重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)，由40kDa的PEG残基连接到rhGH上，使其具备长效缓释效果[6]。儿童Ⅲ期临床试验显示，与每天给予rhGH相比，每周使用JINTROLONG(金赛增@)身高增长速度更快，疗效和安全性相同[7]。非格司亭被广泛应用于预防实体癌或血液系统癌症化学治疗(化疗)所致中性粒细胞减少。曲培非格司亭和利培非格司亭是分别连接23kDa和20kDa分子量PEG的新型PEG化非格司亭。LEE等[8]和BELOGUROVA等[9]在临床评估试验中得出结论，曲培非格司亭终末半衰期>40h，利培非格司亭单次注射后药物滞留时间最长可达110h。二者对儿童具有较高的安全性，可提高儿童患者用药依从性，缩短住院时间。1.2 暂时连接(transient conjugation，TransCon)技术TransCon技术是指将药物通过连接子可逆地结合到长效载体形成前药，达到长效目的的技术。该前药在体内可以缓慢释放出活性药物，从而实现长效作用。软骨发育不全(achondroplasis，ACH)是一种最常见遗传性侏儒症，在新生儿中发病率为1/15000~1/77000。C型利钠肽(C-type natriuretic peptide，CNP)能从根源上治疗该病。人体天然CNP半衰期短，仅有2~3min，需要连续静脉输注使用，难以临床应用[10]。TransCon CNP和Lonapegsomatropin是2种通过TransCon技术得到的儿童用长效注射剂。TransCon CNP是一种新型CNP前药，通过可裂解接头偶联到PEG载体分子上，用于治疗儿童ACH。Lonapegsomatropin则是将rhGH由特定链接键链接到惰性甲氧基PEG载体上，用于治疗GHD。BREINHOLT等[11]证实，TransCon CNP在小鼠和非人灵长类动物模型中，半衰期长达120h，可每周给药1次缓慢释放药物。目前TransCon CNP在中国与全球其他地区同步开展Ⅱ期临床试验[12-13]。与rhGH半衰期约3h相比，Lonapegsomatropin半衰期约为25h[14]。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2021年秋季批准了Lonapegsomatropin，每周1次用于治疗体质量≥11.5kg、因内源性生长激素分泌不足导致生长缓慢的≥1岁儿童[15]。1.3 非共价结合白蛋白机制是将具有非共价白蛋白结合特性的脂肪酸与药物结合，来结合内源性白蛋白，从而延长药物半衰期[16]。德谷胰岛素由在地特胰岛素B链29号位点的赖氨酸上连接一个16碳脂肪二酸侧链得到，进入血液循环后，可与白蛋白可逆性结合，蛋白结合率>99%，进一步延缓到达靶组织的时间[17]。德谷胰岛素作用持续时间>42h，有望成为第3个被批准在中国上市的儿童长效胰岛素。Somapacitan是一种长效hGH类似物，该药将非共价白蛋白结合特性的脂肪酸通过烷基化与人生长激素结合，可每周给药1次[18]。2023年4月FDA扩大了Somapacitan适应证，批准其用于治疗≥2.5岁儿童GHD。1.4 化学修饰通过对药物进行酯化、制成难溶性盐、改变药物可溶pH值均可延长药物半衰期，形成长效注射药物。化学修饰策略可在最大限度不影响药物生物活性的情况下延长半衰期。有研究将抗精神病药物帕利哌酮酯化形成帕利培酮棕榈酸酯，肌内注射后缓慢地溶解为棕榈酸与帕利哌酮发挥药效，可实现6个月给药1次[19]。PETRIC等[20]的临床试验表明，帕利培酮棕榈酸酯在青少年患者中安全有效，且在临床效果、副作用和住院治疗方面都优于利培酮。苄星青霉素是青霉素的二苄基乙二胺盐，在注射部位缓慢释放并水解为青霉素，有效血药浓度可维持2~4周，用于预防儿童风湿热复发和控制链球菌感染流行[21]。甘精胰岛素是将人胰岛素A链21号位点的门冬氨酸替换成甘氨酸，在B链加上2个精氨酸残基得到的长效胰岛素，可溶性pH值变为4.0，皮下注射到中性pH条件后，形成细小沉淀[22]。这些微沉淀在较长时间里持续释放胰岛素单体，作用可持续30h，从而达到长效降糖效果。2物理亲和2.1 纳米晶纳米晶注射混悬剂利用难溶药物释放速度慢的机制，经皮下或深部肌内注射后可缓慢持续释放药物进入血液或淋巴循环，从而可形成长效注射剂。纳米晶可以解决微球载药量小的问题。2021年，有16万例儿童新发人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，占全部感染者总数的4%，但是却占到因该疾病死亡人数的15%[23]。长效注射剂在儿童各个年龄段预防和治疗HIV感染方面具有很大潜力[24]。卡博特韦/利匹韦林(cabotegravir/rilpivirine，Cabenuva)是针对HIV的首个长效注射疗法，是使用纳米晶技术制备的注射混悬剂。LOWENTHAL等[25]的临床研究发现，青少年注射卡博特韦或者利匹韦林具有高度接受和耐受性，有可能成为青少年HIV感染者的第一选择。2.2 微球微球具有良好的生物相容性，可通过结构修饰来调节药物释放动力学[26]，其通过皮下或肌内注射等方式进入人体后，聚合物材料在生理环境下会逐渐溶蚀降解，从而达到长效缓释效果。曲普瑞林微球和醋酸亮丙瑞林微球长效剂型在儿童中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)治疗中优势显著[27-29]。2024年7月9日，注射用双羟萘酸曲普瑞林微球的每6个月注射1次的剂型经中国国家药品监督管理局正式批准用于CPP的治疗，该药进一步延长了注射间隔，提高了儿童患者依从性。此外，市场上已有多种用于治疗儿童疾病的长效微球制剂。如用于治疗儿童2型糖尿病的艾塞那肽聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-coglycolic acid)，PLGA]微球[30]，以及用于治疗儿童激素分泌过多的生长抑素长效制剂奥曲肽PLGA微球、兰瑞肽微球[31]以及用于GHD的微球制剂LB03002。相关临床试验表明，奥曲肽PLGA微球可实现每个月注射1次[32]，而每周注射1次0.5mg·kg-1LB03002与连续7d每天注射1次0.21mg·kg-1rhGH具有等同疗效[33]。但微球也存在一些问题，如突释现象、容易引发感染、蛋白质降解以及难以大规模生产等。DIANA等[34]将GH制成葡聚糖颗粒，并通过自组装封装到PLGA微球。葡聚糖可调节渗透压减少突释。相关药动学研究表明，该制剂表现出较小的早期突释，且可持续释放30d。该微球给药系统可能成为未来应用于临床的rhGH长效注射剂。2.3 聚合物纳米粒药物被包裹在聚合物基质中形成聚合物纳米粒，聚合物可以延缓药物降解，从而延长药物递送时间。眼外伤和随后的纤维变性视网膜并发症是造成儿童和年轻人失明的主要原因。UEDA等[35]建立了模拟挫伤和穿透伤的猪眼外伤模型，并在玻璃体内注射包载达沙替尼(dasatinib，Das)的PLGA纳米粒(Das-PLGA)注射液。结果表明，Das-PLGA可持续释放达沙替尼12d，显著减少早期纤维化视网膜变化。疫苗是预防传染类疾病和死亡的重要制剂，但许多疫苗必须注射多次才能起效，如疟疾疫苗。KANG等[36]合成了三甲基壳聚糖纳米粒，电荷表面可以负载不同阶段抗原，选用透明质酸盐作为表面保护涂层，防止外层蛋白质立即释放和降解，将抗原的释放时间控制在几天到几个月，达到持久产生保护性免疫反应的目的。与传统疟疾疫苗相比，2次注射间隔可长达4周。开发此类疫苗对于在儿童中减少疟疾这一类致命病毒至关重要。2.4 脂质体多囊脂质体通过外层囊泡的逐渐降解实现药物的持续释放。布比卡因是临床常用局部麻醉镇痛剂，其普通注射剂不能满足儿童术后长时间镇痛需要，因此需要具有长效缓释作用的注射剂。布比卡因多囊脂质体镇痛时间长达72h，可满足手术疼痛控制时间。目前脂质体布比卡因适用于多种儿童术后疼痛控制[37-38]，具有良好安全性和疗效。2.5 包合物奈韦拉平(nevirapine，NVP)作为抗逆转录病毒治疗药物，可阻断HIV母婴传播。YANG等[39]开发了NVP长效注射形式，将NVP与聚己内酯(polycaprolactone，PCL)制备成结晶包合物。与纯NVP晶体相比，NVP-PCL包合物晶体溶解度降低至原来的1/4，溶解速度减慢，并在体温下pH值7.4的PBS溶液中稳定至少6周，表现为较强的缓释特性。2.6 水凝胶水凝胶多孔结构和水溶性有利于药物负载，药物释放取决于水凝胶溶胀和药物从聚合物中的扩散，因局部持续药物释放而被广泛用作长效制剂。2.6.1 整体水凝胶梗阻性肾病是儿童肾脏疾病的主要原因，可通过局部和持续输送白细胞介素-10(interleukin10，IL-10)和抗转化生长因子β(anti transforming growth factor-β，anti-TGF-β)治疗。RODELL等[40]设计可注射透明质酸水凝胶，将IL-10、anti-TGF-β结合在一起，降解试验表明，其体外释放时间长达3周，为梗阻性肾病的治疗提供了新的长效治疗策略。视网膜母细胞瘤是儿童最常见的原发性眼恶性肿瘤，HUO等[41]和TAICH等[42]制备了负载拓扑替康(topotecan，TPT)的聚己内酯-PEG-聚己内酯(PCL PEG-PCL)嵌段共聚物水凝胶以及温度敏感水凝胶。前者体外释放曲线显示TPT从嵌段共聚物水凝胶持续释放长达7d。后者在接近体温时，可在视网膜母细胞瘤肿瘤组织中缓慢释放TPT，持续释放>400h。二者在未来转化为临床将具有延长治疗效果、降低患者玻璃体注射频次的优势，有望成为眼内视网膜母细胞瘤治疗的新策略。同样，温度敏感水凝胶在骨肉瘤(osteosarcoma，OS)中也有所应用。OS是一种严重的原发性骨恶性肿瘤，患者多为儿童和青少年。SI等[43]和SHAN等[44]分别制备了包载多柔比星和顺铂的PLGA-PEG PLGA三嵌段共聚物水凝胶和包载甲氨蝶呤和阿伦磷酸钠的聚(L-缬氨酸)(poly-L-valine，PLV)水凝胶。2种水凝胶可在适当温度下经历溶胶-凝胶转变持续释放药物。体外释放结果显示，PLGA-PEG-PLGA共聚物可实现10d持续释放多柔比星和顺铂。PLV水凝胶在第1周内小部分降解，第2周水凝胶体积减少到50%，4周后水凝胶降解完全，也呈现出缓释特点。二者在OS治疗中具有潜在应用价值。2.6.2 水凝胶-微球较大的水凝胶微球粒径相较于较小的水凝胶微球粒径具有更长药物释放时间，且药物与水凝胶之间分子相互作用可以延缓药物从水凝胶微球中释放。万古霉素是治疗儿童慢性骨髓炎的“最后一线药物”，需要长期、大剂量给药，这可能导致耐药性、肾毒性等多种副作用。ZHANG等[45]以丝素蛋白为药物载体，装载万古霉素形成药物微球，然后使用丝素蛋白纳米纤维溶液制备可注射水凝胶作为药物的载体。万古霉素从水凝胶中持续释放达25d，且对大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均有较强抗菌活性，抗菌时间长达10d。此外，QIANG等[46]进一步开发了一种载有血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)和贝伐单抗的内外双层PLGA微球水凝胶制剂，用于促进儿童受伤后软骨分化和再生以及抑制骨桥形成。体外释放试验表明，约80%贝伐单抗在第1周被释放，而只有少量IGF-1被释放。在接下来的2周内，IGF-1释放量稳步增加，该制剂表现出良好的缓释特性。同样机制的有长春新碱葡聚糖微球与壳聚糖-β-甘油磷酸凝胶协同疗法制剂[47]。该制剂可克服硫酸长春新碱血清半衰期短(12min)，给药频率高(每平方米体表面积1.4mg，每周注射1次，连续4周)和广泛的蛋白质结合的缺点。制剂包载的药物释放维持长达30d，在治疗儿童急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤等实体瘤方面具有更广阔前景。3生物相互作用3.1 融合蛋白融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白(融合伴侣)融合产生的新型蛋白[48]。融合蛋白技术依靠融合伴侣的长效机制和增加分子大小来延长半衰期。根据融合伴侣不同，融合蛋白分为可结晶片段(fragment crystallizable，Fc)融合蛋白、白蛋白融合蛋白、C-末端肽(C-Terminal peptide，CTP)融合蛋白等。融合蛋白类药物的融合伴侣结构简单，具有免疫原性低、变态反应少的特点。Fc结构域可增大药物分子量，减少肾脏排泄，并且因其新生Fc受体具有再循环的能力从而延长药物血液循环时间。SHAPIRO[49]进行的临床研究表明，将重组凝血因子Ⅷ或IX与Fc融合以治疗儿童血友病，可实现每周注射1次。Rilonacept由人IL-1受体胞外区与人免疫球蛋白G1(immunoglobulin G1，IgG1)的Fc段融合而成，其半衰期可达8d[50]。FDA批准其用于治疗≥12岁儿童复发性心包炎和冷吡啉相关周期性综合征。还有学者使用可延长半衰期的白蛋白连接凝血因子Ⅸ形成重组融合蛋白(rIX-FP)，后者较rFIX药动学特征改善，半衰期延长约5倍[51]。Somatrogon(MOD-4023)是一种利用人绒毛膜促性腺激素β亚基羧基末端肽修饰的长效hGH，该肽可保护蛋白质免受蛋白酶降解，半衰期延长2~4倍[52]。MORI等[53]和HERSHKOVITZ等[54]的临床试验表明，与每日1次给予生长激素相比，每周给予Somatrogon1次治疗儿童GHD具有更好效果。3.2 单克隆抗体应用于儿童注射剂的单克隆抗体主要集中于呼吸系统疾病。西加韦单抗和替沙格韦单抗(cilgavimab/tixagevimab)是2种重组人免疫球蛋白G1k链单克隆抗体，其在抗体的Fc区进行氨基酸置换，通过影响抗体与免疫系统中其他分子的相互作用来延长抗体半衰期[55]。与传统抗体相比，半衰期可延长>3倍，成人和>12岁青少年(体质量≥40kg)单次给药后长达12个月有效。注射用奥马珠单抗也为重组人源化单克隆抗体，为抗免疫球蛋白E靶向生物制剂，适用于≥6岁患有中至重度持续性过敏性哮喘的儿童，每2~4周注射1次可维持疗效[56]。呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)是引起婴儿下呼吸道感染的主要原因[57]。单克隆抗体可作为疫苗替代品预防RSV感染。Nirsevimab是一种包含Fc突变片段且具有较长半衰期(平均59.3d)的RSV单克隆抗体[58]，临床数据表明，单剂量肌内注射Nirsevimab可实现婴儿至少5个月预防RSV感染[59]。2023年7月，首个用于预防婴幼儿RSV疾病的长效单克隆抗体Nirsevimab经FDA获批上市。目前Nirsevimab已在国内开展Ⅲ期临床试验。儿童用长效注射剂相关临床研究进展见表1。4展望与成人相比，儿童患者因年龄小、自我管理能力有限，对于一些慢性疾病(如GHD)往往需要长期甚至终身用药。频繁给药会给患儿带来不便与痛苦，且患儿依从性不足导致的治疗中断还会使病情恶化加重。长效注射剂则提供了更便捷的治疗方案，它通过延长药物作用时间，降低了治疗中断风险，提高了依从性[60]。本文全面综述了当前儿童用长效注射剂基础研究方面的进展情况，同时对其临床研究进展进行了系统总结。目前已上市的儿童用长效注射剂有生长激素、Cilgavimab/Tixagevimab、曲普瑞林微球制剂和卡博特韦/利匹韦林注射液Cabenuva等。此外，一部分长效药物已经进入Ⅲ期临床试验。很多学者在儿童疾病(如癌症、梗阻性肾病和炎症性疾病)方面进行了长效制剂的基础研究，以期推动长效注射剂的临床转化。儿童用长效注射剂在提升治疗依从性的同时，也面临一系列挑战和问题。就常见的儿童用长效制剂辅料而言，以PEG为例，其代谢产物会引发诸多不良状况，如导致酸中毒和高钙血症。融合蛋白可能出现新的抑制性抗体，这无疑给治疗带来了潜在风险。而在微球长效制剂中，形成微球的聚合物多孔表面使封装药物容易扩散而导致药物突释问题。另外，水凝胶长效制剂存在生物相容性差的问题，纳米晶长效制剂在给药后的体内过程和生物药剂学方面研究尚不充分。儿童用长效注射剂在提高依从性的同时，因可能导致非生理特性反应在体内产生相关不良反应，因而疗效、安全性方面存在极大挑战。而且其在制造及商业化方面也存在诸多问题。面对这些挑战，未来的发展方向应聚焦于精密设计药物结构及服用剂量，提供个性化基质与药物处方，从而研发出不影响药物疗效及稳定性、满足不同儿童用药需求的长效注射剂。在医学日益发达的背景下，基于儿童这一特殊人群的长效注射剂的发展具有广阔前景。PEG修饰、TransCon技术、非共价结合白蛋白、单克隆抗体、微球机制可应用于长效蛋白类药物。而包合物、纳米晶剂型可应用于长效化学药物。水凝胶、化学修饰机制在长效化药、蛋白类药物方面均有所应用。未来，长效注射剂有望在儿童癌症等重大疾病、哮喘等慢性呼吸系统疾病、生长发育迟缓等内分泌系统疾病以及疫苗研发等方面成为热点。参考文献详见《医药导报》 2025年7月 第44卷第7期识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击蓝字，关注我们引用本文钱  芳，孙永强，张思涵，等. 乳腺癌改良根治术后感染的病原学特征、影响因素及炎症因子分析［J］. 中国癌症杂志, 2025, 35 (6): 563-569.基金项目：无。利益冲突：作者声明无利益冲突。伦理批件：2025-04-014-K01。知情同意：已获得。作者解读▲ 钱芳医师乳腺癌改良根治术后感染的病原学特征、影响因素及炎症因子分析钱  芳，孙永强，张思涵，宋田利郑州市第三人民医院乳腺甲状腺外科，河南 郑州 450000［摘要］背景与目的：乳腺癌改良根治术是治疗乳腺癌的重要方式，但术后切口感染的风险较高，会严重影响患者的治疗效果及预后。本研究旨在探讨乳腺癌改良根治术后切口感染的病原学特征、影响因素及血清炎症因子的变化及意义。方法：回顾性分析郑州市第三人民医院2019年2月—2022年2月收治的乳腺癌患者的临床资料。患者均行改良乳腺癌根治术，分析术后切口感染的病原菌分布特点、影响因素及血清降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子的变化。本研究获郑州市第三人民医院医学伦理委员会审核批准（审批号：2025-04-014-K01）并获得患者知情同意。本病例对照研究严格遵循《加强流行病学中观察性研究报告质量》（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE）指南中的各项条目。结果：共128例乳腺癌患者纳入本研究，根据术后是否发生切口感染分为感染组（22例）和非感染组（106例）。乳腺癌改良根治术后切口感染率为17.19%（22/128），22例术后切口感染的患者共分离培养病原菌26株，其中革兰氏阳性菌16株，占61.54%（16/26），以金黄色葡萄球菌、粪肠球菌为主；革兰氏阴性菌10株，占38.46%（10/26），以大肠埃希菌、铜绿假单胞菌为主。乳腺癌改良根治术后切口感染的影响因素包括术前行新辅助化疗、术中出血量≥300 mL、术后引流量≥800 mL、留置引流管时间≥7 d、白蛋白＜35 g/L、白细胞计数＜4×109/L（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析发现，术前行新辅助化疗、出血量≥300 mL、术后引流量≥800 mL、留置引流管时间≥7 d、白蛋白＜35 g/L、白细胞计数＜4×109/L是改良乳腺癌根治术后切口感染的影响因素（P＜0.05）。两组患者外周血PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平与术前比较均升高，且感染组高于非感染组（P＜0.05）。结论：乳腺癌改良根治术后切口感染较为常见，病原菌以金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌为主，病原菌的耐药性分析可为术后感染的抗菌药物选择提供重要的参考依据；术前行新辅助化疗、出血量≥300 mL、术后引流量≥800 mL、留置引流管时间≥7 d、白蛋白＜35  g/ L、白细胞计数＜4×109/L是术后感染的独立影响因素，血清PCT、 CRP、TNF-α、IL-6的水平可作为预测术后切口感染的有效指标，识别这些危险因素可为临床上采取有效的预防措施提供明确的指导。［关键词］  乳腺癌改良根治术；切口感染；病原学；危险因素；炎症因子［Abstract］ Background and purpose:  Modified radical mastectomy is an important approach for treating breast cancer, but the risk of postoperative incision infection rate is relatively high, which can seriously affect the treatment outcome and prognosis of these patients. This study aimed to investigate the etiological characteristics, related risk factors and changes of serum inflammatory factors such as procalcitonin (PCT), C reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukin-6 (IL-6) in patients undergoing modified radical mastectomy. Methods: The clinical data of breast cancer patients admitted to the Third People's Hospital of Zhengzhou from February 2019 to February 2022 were analyzed retrospectively. The pathogenic bacteria distribution and related risk factors of postoperative incision infection and the changes of serum inflammatory factors such as PCT, CRP, TNF-α and IL-6 were explored. This study has been approved by the Medical Ethics Committee of the Third People's Hospital of Zhengzhou (No.: 2025-04-014-K01) and acquired the informed consent. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) checklist was followed for this case control study. Results: A total of 128 patients were enrolled in this study. All patients underwent modified radical mastectomy were divided into infected group (n=22) and non-infected group (n=106) according to whether incision infection occurred after surgery. The incision infection rate after modified radical mastectomy was 17.19% (22/128). Twenty-six strains of pathogenic bacteria were isolated and cultured from 22 patients with postoperative incision infection. Among these, 16 strains were Gram-positive, accounting for 61.54% (16/26), mainly staphylococcus aureus and enterococcus faecalis. There were 10 Gram-negative strains, accounting for 38.46% (10/26), mainly escherichia coli and pseudomonas aeruginosa. The influencing factors of incision infection after modified radical mastectomy included preoperative neoadjuvant chemotherapy, intraoperative blood loss ≥300 mL, postoperative drainage volume ≥800 mL, drainage time ≥7 d, albumin ＜35 g/L, and white blood cell count ＜4×109/L (P＜0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that preoperative neoadjuvant chemotherapy, blood loss ≥300 mL, postoperative drainage volume ≥800 mL, duration of drainage time ≥7 d, albumin ＜35 g/L and white blood cell count ＜4×109/L were the independent influencing factors of incision infection after modified radical mastectomy (P＜0.05). The peripheral blood levels of PCT, CRP, TNF-α and IL-6 in both groups increased compared with those before surgery, and those in the infected group were higher than those in the non-infected group (P＜0.05). Conclusion: staphylococcus aureus and escherichia coli were the main pathogens after modified radical breast mastectomy. Preoperative neoadjuvant chemotherapy, blood loss ≥300 mL, postoperative drainage volume ≥800 mL, drainage time ≥7 d, albumin ＜35 g/L and white blood cell count ＜4×109/L were the independent influencing factors. The levels of serum PCT, CRP, TNF-α and IL-6 could be used as effective indicators to predict postoperative incision infection.［Key words］ Modified radical mastectomy; Incision infection; Etiology; Risk factors; Inflammatory factor乳腺癌是乳腺上皮细胞发生增殖失控而导致的恶性肿瘤，以乳房肿块、乳头溢液、乳晕异常、腋窝淋巴结肿大等为主要临床表现［1-2］。手术（尤其是改良根治术）是治疗乳腺癌的重要方法，但由于手术对机体的创伤较大，术后存在一定的手术切口感染风险，影响患者的治疗效果和预后［3］。因此，明确乳腺癌改良根治术后切口感染的病原学特征、影响因素和炎症因子的变化，有助于降低这一并发症的发生率并改善患者的预后。为此，本研究探讨乳腺癌改良根治术后感染的病原学特征、影响因素和血清降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子的变化及临床意义。资料和方法1.1   一般资料回顾性分析郑州市第三人民医院2019年2月—2022年2月收治的乳腺癌患者的临床资料。患者资料纳入标准：① 符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》［4］中乳腺癌的诊断标准；② 符合乳腺癌改良根治术的手术指征，均行乳腺癌改良根治术；③ 切口感染参照中华医学会外科学分会制定的诊断标准；④ 术前未合并其他感染性疾病。排除标准：① 合并心脏、肝脏、肾脏等脏器功能障碍；② 合并其他部位恶性肿瘤；③ 合并自身免疫性疾病和（或）炎症性疾病；④ 术前、术后预防性使用抗生素的患者。根据术后是否发生切口感染分为感染组和非感染组。本研究获经郑州市第三人民医院医学伦理委员会审核批准（审批号：2025-04-014-K01）并获得患者知情同意。本病例对照研究严格遵循《加强流行病学中观察性研究报告质量》（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE）指南中的各项条目。1.2   手术方法麻醉达成后，根据患者的乳房形态及肿瘤位置设计手术切口，常规皮肤消毒，在患侧选择横梭形切口，显露腺体组织并切除，同时清扫淋巴结，彻底止血后，放置多孔橡胶引流，逐层闭合切口。1.3   观察指标观察患者术后的感染情况，收集患者围手术期的相关临床资料，包括患者的年龄、体重指数（body mass index，BMI）、并发症情况、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）评级、手术时间、术中出血情况、引流方式、引流量及置管时间等。感染组患者采集手术切口及引流管口的分泌物进行细菌培养及药敏试验。1.4   炎症因子检测分别于术前和术后3 d抽取患者空腹静脉血10 mL，其中3 mL进行血清炎症因子水平检测：3 000 r/min（1 000×g），离心10 min，分离血清。使用AU5800全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司）采取透射免疫浊度法检测血清PCT水平，使用北京索莱宝科技有限公司酶联免疫吸附法试剂盒检测CRP水平，使用杭州联科生物技术股份有限公司酶联免疫吸附法试剂盒检测血清TNF-α水平，使用武汉华美生物工程有限公司酶联免疫吸附法试剂盒检测血清IL-6水平。1.5   统计学处理数据分析采用SPSS 24.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，经分析发现，本研究的数据符合正态分布且方差齐，同一组内手术前后血清炎症因子的比较采用配对样本t检验，感染组与非感染组组间比较采用独立样本t检验；计数资料用例数［n(%)］表示，采用独立样本χ2检验或Fisher精确概率法。对患者因素、肿瘤因素等具有统计学意义的相关指标进行logistic回归分析，明确与感染相关的影响因素。采用双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。结  果2.1   入组患者的基本信息及术后切口感染患者的病原菌分布情况本研究共纳入128例乳腺癌改良根治术后的患者，患者年龄25~72岁，平均（45.53±7.21）岁；病程2~40个月，平均（11.68±8.21）个月；TNM分期：Ⅱ期62例、Ⅲ期66例；病理学类型：浸润性导管癌71例，浸润性小叶癌38例，导管/小叶混合型癌19例。其中共有22例患者术后出现切口感染，感染率为17.19%。对22例感染患者的切口分泌物进行培养，共检出病原菌26株，其中革兰氏阳性菌16株，占61.54%，以金黄色葡萄球菌、粪肠球菌为主；革兰氏阴性菌10株，占38.46%，以大肠埃希菌、铜绿假单胞菌为主（表1）。患者的纳入和排除流程见图1。图1  入组患者的纳入及排除流程图Fig. 1 Flowchart of patients’ enrollment and exclusion procedure  2.2   主要病原菌对抗菌药物的耐药性分析金黄色葡萄球菌对青霉素、头孢曲松、左氧氟沙星的耐药率较高，耐药率分别为87.50%、75.00%、37.52%。粪肠球菌对青霉素、庆大霉素、左氧氟沙星的耐药率较高，耐药率分别为100.00%、66.67%、33.33%（表2）。大肠埃希菌对青霉素、头孢他啶、庆大霉素的耐药率较高，耐药率分别为100.00%、75.00%、50.00%。铜绿假单胞菌对青霉素、头孢他啶、庆大霉素的耐药率较高，耐药率分别为100.00%、100.00%、 66.67%（表3）。2.3   手术切口感染的单因素分析单因素分析结果显示，术前行新辅助化疗、术中出血量≥300 mL、术后引流量≥800 mL、留置引流管时间≥7 d、白蛋白＜35 g/L、白细胞计数＜4×109/L与乳腺癌改良根治术后切口感染有关（P＜0.05，表4）。2.4   手术切口感染的多因素分析将术前行新辅助化疗、术中出血量 ≥300 mL、术后引流量≥800 mL、留置引流管时间≥7 d、白蛋白＜35 g/L、白细胞计数＜4×109/ L纳入多因素logistic回归模型。结果显示，术前行新辅助化疗、出血量≥300 mL、术后引流量≥800 mL、留置引流管时间≥7 d、白蛋白＜35 g/L、白细胞计数＜4×109/L是乳腺癌改良根治术后患者切口感染的独立危险因素（表5）。2.5   切口感染组和非感染组术前、术后血清炎症因子水平比较感染组和非感染组术前血清炎症因子PCT、CRP、TNF-α、IL-6比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；两组术后PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均高于术前，且感染组高于非感染组，差异有统计学意义（P＜0.05，表6）。讨  论乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其早期患者生存率较高，但晚期患者预后不佳［5-6］。目前对于局限性乳腺癌首选乳腺癌改良根治术，该术式可有效地切除乳腺病变组织，同时能最大限度地减少对乳房的损伤，但术后极易出现切口感染、皮瓣坏死等，严重影响患者的术后恢复［7］。因此，积极预防手术切口感染对患者的预后尤为重要。本研究中128例患者共22例发生了手术后切口感染，感染率为17.19%，提示乳腺癌改良根治术后，患者存在相对较高的切口感染率。22例感染患者的切口分泌物培养，共检出26株病原菌，其中革兰氏阳性菌16株（61.54%），以金黄色葡萄球菌为主（30.77%）；革兰氏阴性菌10株（38.46%），以大肠埃希菌为主（15.38%），这与既往的文献报道相近［8-10］。本研究发现在检出的革兰氏阳性菌中，金黄色葡萄球菌、粪肠球菌对青霉素的耐药性最高，对万古霉素则敏感率较高。在检出的革兰氏阴性菌中，大肠埃希菌、铜绿假单胞菌对青霉素、头孢他啶耐药性较高。因此，在临床上对乳腺癌改良根治术切口感染的患者，病原菌的耐药性分析可为术后感染的抗菌药物选择提供重要的参考依据，例如可用万古霉素、利福平治疗革兰氏阳性菌感染，美罗培南治疗革兰氏阴性菌感染，同时根据培养结果调整抗生素的应用。本组22例手术后切口感染的患者，在经过敏感抗生素系统治疗后，切口均顺利愈合，随访期间未再出现感染或肿瘤复发。术前新辅助化疗作为乳腺癌综合治疗中的重要环节，虽能改善患者的预后，但化疗药物由于存在一定的细胞毒性，会抑制机体的免疫功能，降低对病原体的抵抗力，增加感染的风险［11-12］。术中较高的出血量说明手术的创伤较大，术后引流量较多也间接地反映出手术的复杂性和患者病情的严重性，二者均可增加患者切口感染的风险［13］。术后留置引流管超过7 d，患者切口感染的风险也随之升高，可能与引流管留置时间长细菌定植有关，如引流管管理不当可导致切口逆行感染［14］。白蛋白＜35 g/L说明患者合并低蛋白血症，营养状况较差，白蛋白的缺乏会影响切口的愈合［15］。白细胞计数的减少可能与术前化疗药物的使用有关，或是恶性肿瘤本身所引起，也会降低机体的抵抗力，最终使切口感染的风险增加。识别这些危险因素可为临床上采取预防措施提供明确的指导，对乳腺癌患者术前应纠正低蛋白血症，同时严格把控新辅助化疗的指征，在术中做好止血，尽量减少出血量和引流量，术后不延长引流管的放置时间，以免增加感染的风险。本研究发现感染组的血清炎症因子PCT、CRP、TNF-α、IL-6均高于非感染组。血清PCT可反映全身炎症反应的活跃程度，当机体受到细菌等病原体的影响时，其在血浆中的水平会明显升高［16］。CRP是在组织受到损伤时会急剧上升，其在自身免疫病方面起着重要的作用［15］。 TNF-α由淋巴细胞、巨噬细胞等炎性细胞释放，在炎症反应中起着重要作用，在机体发生感染时血清TNF-α会升高［17］。IL-6为多种非淋巴细胞和淋巴细胞表达的多效应炎性细胞因子，在机体发生感染时血清IL-6水平升高［18］。综上所述，乳腺癌改良根治术后切口感染较为常见，病原菌以金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌为主，术前行新辅助化疗、出血量≥300 mL、术后引流量≥800 mL、留置引流管时间≥7 d、白蛋白＜35 g/L、白细胞计数＜4×109/L是其独立影响因素，血清炎性因子PCT、CRP、TNF-α和IL-6的水平可作为预测乳腺癌改良根治术后切口感染的有效指标。第一作者：钱芳，硕士，主治医师。通信作者：孙永强，硕士，主任医师，郑州市第三人民医院乳腺甲状腺外科主任。作者贡献声明：钱芳：课题设计，分析数据，论文撰写及修改；孙永强：研究指导，论文修改及审核；张思涵、宋田利：数据整理，数据分析。参考文献：（滑动查看）［1］ QI Y J, SU G H, YOU C, et al. 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