Herpes simplex virus type 2 therapeutic vaccine(Genocea Biosciences, Inc.)

▲8月15-16日  2024生物医药创新者峰会扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 近日，Adaptimmune的Tecelra获美国FDA批准上市，成为全球首款上市的TCR-T细胞疗法药物，与大洋彼岸TCR-T细胞疗法破局遥相呼应的，是香雪制药的TAEST16001被国家药监局纳入突破性治疗品种名单。 值得一提的是，TAEST16001是中国首个获得IND批件并开展临床研究的TCR-T产品，受TCR-T疗法破局和自研产品被纳入突破性治疗品种名单的双重利好影响，截至8月8日，香雪制药股价已连续7个交易日上涨，累计涨幅近176%。 细胞疗法开始百家争鸣 与CAR-T一样，TCR-T同样属于细胞疗法，此外，还包括TIL和CAR-NK等多个疗法，CAR-T作为细胞疗法市场的开局者，截至2024年第一季度，全球已有11款CAR-T产品获批上市，2024年2月，Iovance Biotherapeutics的Lifileucel获美国FDA加速批准，将TIL细胞疗法从实验室搬到了市场，6个月后，Tecelra又打开了TCR-T细胞疗法之门，细胞疗法市场终于有了“百家争鸣”的味道。 贵，但能救命。细胞疗法给人最直观的感受就是贵，动辄数十万美元的价格，还在不断被刷新着，Lifileucel的定价为51.5万美元，超过任何一款上市的CAR-T产品，而Adaptimmune透露，Tecelra商业化定价为72.7万美元，再次刷新了细胞疗法价格纪录。 图1 | 全球获批上市的CAR-T产品 图片来源：公开资料整理 CAR-T作为细胞疗法的急先锋，多应用于三线及以上治疗，虽然此时的患者已经历多线治疗，但CAR-T成了最后的救命稻草，2012年,在Carl June的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中,急性白血病患儿Emily在复发无药可治的情况下，通过CAR-T治疗后，健康生活至今。 2017年是CAR-T细胞疗法的元年，七年后，该疗法正在改变着肿瘤患者的命运，上海、广州、江苏等地医院的CAR-T病房每天都上演着“抗癌重生”的故事，中山大学肿瘤防治中心淋巴瘤科蔡清清教授坦言：CAR-T疗法往往出现在三线或后线治疗，虽然此时的患者已“千疮百孔”，但仍给绝望中的患者一线希望。 因此，超高的治疗成本，并未阻挡细胞疗法产品的商业化进程，除了2023年以来获批上市的产品还处于商业化初期而未有销售数据外，其余8款在2023年之前获批的CAR-T产品最新年销售额均已过亿（国外产品以美元为单位，国内产品以人民币为单位），值得一提的是，该8款产品中，绝大多数的年度销售额均持续增长且较为迅猛。 唯一年度销售额停滞不前的Kymriah，曾经也有过辉煌，2018年至2020年销售额分别为2.64亿美元、4.56亿美元、5.63亿美元，作为全球首款获批的CAR-T产品，其已完成开局者的使命，因疗效被后来者居上，销售额下滑也在所难免，同样获批用于治疗大B细胞淋巴瘤的3款CAR-T产品中，Yescarta和Breyanzi的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR），均优于Kymriah，且细胞因子释放综合症（CRS）均低于Kymriah。 而诺华也不甘于就此沉没，2024年1月，与传奇生物完成一项许可交易，获得了传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法独家全球开发、制造和商业化权利，其中包括一款候选药物LB2102，传奇生物将获得1亿美元预付款。 难，但不缺勇者。创新药除了需承担高额研发投入后的失败风险外，还被上市价格掐住商业化推广的脖子，细胞疗法的超高额价格让其所面临的困难有过之而无不及，但据中国医药工业信息中心数据显示，截至2024年4月底，全球细胞治疗相关产品有2411款在研，其中，433款处于1期临床阶段，448款处于2期临床阶段，85款处于3期临床阶段。 MNC们也在积极布局细胞疗法，2023年5月，强生与西比曼生物达成合作协议，引进后者开发的CD19/CD20 CAR-T疗法C-CAR-39和CD20 CAR-T疗法C-CAR066的中国外权益，根据协议，强生支付2.45亿美元预付款，以及里程碑金额和一定比例的销售分成；2024年2月，阿斯利康以约12亿美元正式完成亘喜生物收购事项，意图夯实其在细胞疗法领域的实力，加速实现在血液肿瘤领域布局细胞疗法的战略，并进一步探索细胞疗法在自身免疫性疾病中实现免疫重置的临床潜力。 据统计，仅2024年头两个月，全球细胞疗法领域就发生了12起BD、合作、融资、上市等事项，潜在总金额超过30亿美元，是年内全球最活跃的前沿疗法领域之一。 随着研发不断深入，细胞疗法也正在向一线治疗突破，2023年6月获批上市的伊基仑赛，在2024年欧洲血液学协会（EHA）年会上报告了一线治疗高危新诊断多发性骨髓瘤患者（NDMM）的1期研究结果（FUMANBA-2），临床数据显示，截至2024年1月，纳入的16例具有高危特征的NDMM受试者，12个月PFS（无进展生存期）率为84.4%，所有试验参与者均达到MRD阴性，其中71.4%试验参与者维持MRD（微小残留病灶）阴性超过12个月，客观缓解率（ORR）为100%，其中93.8%达到严格意义的完全缓解。 此外，在生产成本上，CAR-T已向通用型进军，因无需配型，即时使用，能显著降低患者治疗周期，除能与疾病进展争抢时间，且能降低治疗成本，撕下数百万一针的昂贵标签。作为全球首个TIL产品获批的拥有者，Iovance Biotherapeutics也在极力更新TIL技术，缩短制备周期，据其研发管线显示，进入临床阶段的第三代TIL产品LN-145 Gen 3缩短制备周期只需16天时间。 图2 | 第三代TIL产品LN-145 Gen 3管线 图片来源：Iovance Biotherapeutics官网 中国作为全球细胞疗法主力军，在该赛道上的融资事件也异常活跃，2016年至2023年共有392起实体瘤细胞疗法赛道融资事件，CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL分别为70.4%、19.9%、16.8%、12.5%。 就在8月初，国内两家老牌药企先后向细胞疗法发力，8月4日，华东医药发布公告称，与艺妙神州签订商业化合作协议，获得艺妙神州CD19的自体CAR-T候选产品IM19的中国独家商业化权益，根据协议，艺妙神州将获得1.25亿元的首付款，最高不超过9.5亿元的注册及销售里程碑付款；8月6日，东北制药发布公告称，拟收购鼎成肽源70%股权，快速切入特异性细胞免疫治疗的研究和产品开发赛道。 值得一提的是，鼎成肽源最大技术优势是TCR药物开发平台，基于其经过四次技术迭代升级而成的FIRST 3.0平台，鼎成肽源已开发了3款TCR-T和2款TCR蛋白药产品。 图3 | 鼎成肽源临床管线 图片来源：鼎成肽源官网 东北制药在发布拟收购鼎成肽源70%股权的公告后，股价已连续3个交易日涨停，但提到TCR-T，香雪制药更有眼光和魄力。 卧薪尝胆12年 香雪制药的主营业务为中药，据2023年报显示，其主要产品包括中成药（抗病毒口服液、板蓝根颗粒和橘红系列）、中药饮片、化学药和医疗器械，2023年总营收为22.99亿元，其中，抗病毒口服液、橘红系列和中药材的合计营收为13.92亿元，占总营收的60.55%，若剔除医药流通和医疗器械合计3.78亿元的营收，中药板块占总营收比重超72.46%。 图4 | 香雪制药2023年营收结构 图片来源：香雪制药2023年报 13年前的一拍即合。香雪制药在TCR-T上的布局离不开一个重要人物--李懿，1991年，李懿在曼彻斯特大学担任研究助理，此后20年，他辗转于莱斯特大学及Biovation、Avidex、Immunocore等公司，长期从事抗体和T细胞受体（TCR）的药物研发，并开发出全球第一个人源高亲和可溶性TCR，使得TCR识别抗原肽的亲和性提高了100万倍以上。 2011年底，李懿回国，且与香雪制药董事长王永辉一拍即合，一致商定在香雪制药内部成立生命科学研究中心，2012年9月，香雪生命科学研究中心（XLifeSc）正式成立，值得一提的是，XLifeSc是继英国Immunocore后，全球第二家应用具有自主知识产权的TCR研发新药的机构。 12年前，XLifeSc从香雪制药一间储放药物的仓库里开始起步，如今的XLifeSc已建成多个功能团队，包括技术研发团队、临床研究团队、公司运营团队、业务（市场）开发团队、质量（QA，QC）团队和财务管控团队，团队中，19.8%成员拥有博士学位，50.6%有硕士学位。 及时精准补位造就TCR-T龙头。此前，全球持续走热的CAR-T治疗的成功案例仅局限于血液肿瘤领域，XLifeSc从成立之初，目标就是寻求当前抗体和CAR-T无法介入的癌症靶点，精准补位细胞疗法“欠缺”的治疗领域。而香雪制药对TCR-T也相当重视，据2023年报显示，在研的1类新药有3款，其中，TCR-T产品就有2款，分别为TAEST16001和TAEST1901。 图5 | 香雪制药在研1类新药 图片来源：香雪制药2023年报 香雪制药在国内TCR-T赛道的先期入局，也让其成为领军企业，开发的TAEST16001是中国首个获得IND批件进入临床的TCR-T细胞治疗产品，早在2022年，TAEST16001的1期临床试验结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行口头汇报，2024年6月，TAEST16001的2期临床试验阶段性总结数据再次入选ASCO年会，临床数据显示，由独立影像评估委员会（IRC）评估的最佳缓解率为50%，由独立影像评估委员会和研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）均为5.9个月。 除了TAEST16001和TAEST1901，香雪生命科学的第3款产品XLS103正在进行IND申报，适应症为晚期胰腺癌、非小细胞肺癌和大肠癌，值得一提的是，香雪制药已依托具有自主知识产权的高亲和性特异性T细胞过继免疫治疗技术（TAEST技术），形成了全链条的TCR-T产品开发创新体系，从香雪生命科学在2017年公布的TAEST产品管线来看，香雪制药在TCR-T细胞治疗上的布局远不止上述3款产品，适应症也包括已进入临床攻坚的软组织肉瘤和肝癌外的鼻咽癌、宫颈癌和各种实体瘤。 图6 | TAEST产品管线 图片来源：香雪制药 早被打开的TCR市场。2022年1月，Immunocore的KIMMTRAK获美国FDA批准上市，用于治疗不切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的HLA-A*02:01阳性成年患者，是FDA批准的第一个T细胞受体（TCR）治疗药物。 据Immunocore的2023年和2024年Q1财报显示，KIMMTRAK在2023年实现销售收入2.43亿美元（1.91亿英镑，按最新汇率计算），2024年Q1实现销售收入7030万美元，同比增长36.24%。 尽管KIMMTRAK只是T细胞受体融合蛋白，而非TCR-T细胞疗法，但已经通过同时靶向T细胞受体与实体瘤细胞跨膜蛋白抗原靶点，实现了提高T细胞对实体瘤的杀伤力而达到疗效，助力其成为FDA批准的第一个用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的疗法，KIMMTRAK在适应症上的突破以及市场上的表现，也为TCR-T的无线潜力抛砖引玉。 小  结 细胞疗法赛道的持续火热，以及Tecelra的获批，让香雪制药站在了国内TCR-T的风口浪尖，12年的卧薪尝胆，虽然在今天换来了突破性治疗品种名单的入围，但离真正的一鸣惊人还有一段路要走，不忘初心，再接再厉方为上策。 参考来源： 相关药企官网、公告及年报 人民日报健康《从不治到重生，CAR-T病房的故事》

摘要：疱疹病毒1型（HSV-1）和2型（HSV-2）是慢性、高度流行的病毒感染，在全球范围内造成重大疾病负担。HSV-2是性传播的，是生殖器溃疡病（GUD）的主要原因。它还增加了HIV感染的风险，加剧了HIV的流行。HSV-1通常在儿童时期通过非性接触获得，导致口腔和眼部疾病，但也可以性传播导致GUD。HSV-1和HSV-2都会导致新生儿疱疹和神经系统疾病。鉴于HSV-1和HSV-2感染的普遍性以及现有的有限预防和控制措施，接种疫苗将是减少与HSV感染相关的全球疾病负担的最有效策略。疫苗策略包括预防性疫苗接种，这将预防易感人群中的感染，很可能会在青少年中进行；以及治疗性疫苗接种，将给予有症状的生殖器HSV-2感染者。本文档讨论了两种疫苗的价值概况。 这份针对HSV的“疫苗价值概况”（VVP）旨在提供一种高层次、全面的评估，以目前可获得的信息和数据为基础，以了解管道疫苗和类似疫苗产品的潜在公共卫生、经济和社会价值。这个VVP是由来自学术界、非营利组织、政府机构和多边组织的专家开发的。所有贡献者都对HSV VVP的各个要素拥有广泛的专业知识，并共同旨在识别当前的研究和知识差距。VVP的开发仅使用了现有的和公开可用的信息。 1.全球公共卫生对疫苗的需求 单纯疱疹病毒（HSV）在全球普遍存在，感染是终身性的，并且以周期性复发为特征。HSV 1型，最常见的表现为口腔-面部溃疡（“冷疮”），主要是通过儿童时期的口对口接触传播。HSV 2型几乎完全是通过性传播的，并且可能导致复发性疼痛性生殖器病变，称为生殖器溃疡病（GUD）。HSV-1也可以通过口-生殖器接触传播到生殖器。相当比例的生殖器HSV感染在临床上未被识别，尽管无症状时感染仍可传播，导致全球高流行率，女性中的流行率不成比例地高。2016年，全球估计有超过5亿人受到性传播的生殖器HSV感染的影响。HSV 2型还增加了HIV感染和传播的风险，从而促进了HIV的发病率和流行率。世界卫生组织（WHO）的性传播感染（STIs）全球卫生部门战略和WHO-国家过敏和传染病研究所（NIAID）的全球STI疫苗路线图强调了开发HSV疫苗的必要性，考虑到感染和疾病结果的沉重负担，缺乏治愈疗法，以及现有的干预措施，包括每日抑制性或偶发性抗病毒药物，不太可能对广泛人群产生影响。WHO对HSV疫苗的首选产品特性（PPCs）强调，预防性和治疗性疫苗在解决生殖器HSV及其对性健康和生殖健康的影响方面都可以发挥重要作用。预防性疫苗将在暴露前使用，以预防感染，进而预防生殖器溃疡病（GUD）和进一步传播，包括与HSV相关的HIV感染。治疗性疫苗将针对已经感染HSV-2的人群，以减少有症状的GUD并减少有症状和无症状的生殖器HSV-2脱落，这也可能降低HSV和与HSV相关的HIV的传播风险。如果针对HSV-2感染的疫苗也对HSV-1有活性，它们将具有更广泛的公共卫生益处。表1。 1.1显示了对疫苗开发有影响的HSV流行病学和自然史的详细信息。 当前的监测、诊断、预防和治疗方法如下。 HSV诊断可以通过病毒DNA检测或生殖器溃疡病变的培养来确认。与PCR相比，病变培养可能相对便宜，但其灵敏度也显著低于PCR。市场上有多种血清学检测，但许多检测对HSV-2的特异性低，对HSV-1的敏感性也低。更准确的检测成本高且劳动密集。因此，可靠的筛查通常不可用，诊断通常是临床做出的。对HSV感染或疾病的监测在地理上非常有限，并且在收集的数据范围上也是如此。 在过去几十年中，大多数国家没有批准新的治疗选择，抗病毒药物（通常是阿昔洛韦、瓦拉西洛韦或法米西洛韦）被用作生殖器或口腔感染的偶发治疗或抑制性治疗。偶发治疗在症状出现时使用2-10天，具体取决于药物和发作类型，其好处是减少发作的持续时间和症状。抗病毒药物对生殖器疱疹的首次发作影响最大。对于随后的复发，偶发治疗只略微减少发作持续时间。抑制性治疗，每日服用，减少复发次数，从而改善生活质量，并减少生殖器病毒脱落，这可以降低传播风险。然而，传播风险的降低是不完全的（约50%的风险降低），抑制性治疗需要每天一次或两次给药，使其不是普遍可获得的。Anamenamevir，一种新型抗病毒药物，通过抑制解旋酶-引物酶复合物的活性并中断病毒复制，最近在日本获批用于治疗复发性生殖器疱疹，第三阶段试验显示，与安慰剂相比，患者启动的单剂量治疗减少了HSV-2生殖器溃疡愈合的时间。避孕套使用和男性包皮环切也是主要的预防措施，尽管没有一种预防干预措施的效力超过50%，也没有一种在人群层面产生了重大影响。新生儿疱疹预防策略包括在有可见HSV病变时选择性剖宫产，以及妊娠晚期的抑制性抗病毒治疗。这些干预措施可能在许多中低收入国家（LMICs）由于成本和卫生基础设施的原因不可用或未被利用。此外，大多数情况下没有新生儿疱疹的监测或报告，限制了我们对这种并发症真正负担的理解，特别是在LMICs。阿昔洛韦抑制性抗病毒治疗已被证明不能降低与HSV相关的HIV感染的发病率。 1.2 流行病学、潜在间接公共卫生影响和经济负担的知识与研究差距摘要 • 尽管存在关于生殖器HSV感染的全球和区域估计，特别是针对HSV-2的，但与新生儿疱疹和GUD等疾病负担的估计大多基于使用高收入国家（HICs）的自然史数据进行的推断，涉及的国家相对较少。 • 生活质量数据在HICs之外几乎不存在，反映出对其他环境中个体和社会层面感知负担的理解不足。 • 更精确的生殖器HSV-1感染估计和对HSV-1更广泛的非生殖器疾病结果的更好量化，可以拓宽对一种对HSV-1和HSV-2感染都有影响的疫苗价值的理解。HSV疫苗可能对HSV感染的口腔、眼部和神经系统表现有重要影响，但迄今为止尚未估计全部益处。特别是，眼部疾病的发病率最近已被估计。 • 卫生经济模型依赖于疾病负担估计，因此也受到其限制的影响。此外，不同环境中与HSV感染相关的医疗资源利用尚未得到很好的描述。 • 归因于HSV的新HIV感染比例估计因地理环境和模型参数而异，影响的程度可能反映出一定程度的混杂而不是真正的因果关系。如果确定对HIV获取的影响是LMICs中HSV疫苗接种的必需效果，那么必须更好地理解HSV疫苗在减少HIV感染方面的潜在益处。 • HSV疫苗影响模型根据流行病学环境和模型假设显示出不同的结果。需要更精确地界定潜在影响的范围，以便与利益相关者就疫苗的全部公共卫生价值进行接触。• 所有上述内容将需要确定预防性与治疗性疫苗的相对价值，并与全球、国家和地方利益相关者接触，以评估HSV疫苗接种的整体感知价值。 2.潜在目标人群和交付策略 WHO PPC文件概述了与HSV疫苗目标人群相关的偏好和关键考虑因素。预防性和治疗性HSV疫苗的目标人群及相应的交付策略将有所不同，如表2a和2b所示。 3.HSV及其作为公共卫生优先事项的考虑 生殖器HSV感染和疾病的全球负担巨大，缺乏任何有效的人群级控制措施，导致全球和国家利益相关者呼吁开发HSV疫苗（表3）。 WHO强调了为性健康和生殖健康开发新创新的重要性，包括开发STI控制疫苗。WHO与美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）以及来自世界各地的STI技术和专家合作伙伴联合创建了一个全球路线图，以推进针对各种STI的有效新疫苗的开发。在这个路线图中，HSV疫苗开发被强调为性健康和生殖健康的全球优先事项和可行目标。WHO召集全球专家为HSV疫苗制定了PPCs。与Immunization Agenda 2030的全球支持也出现了一致，该议程呼吁增加对新疫苗的研究和开发，以促进整个生命周期的健康和福祉。大多数研究支持和对HSV疫苗开发的战略重点一直在HICs中。例如，最近美国疾病控制和预防中心（CDC）和NIAID合作举办了一个关于生殖器疱疹的大型虚拟研讨会，其中HSV疫苗开发是一个关键组成部分。然而，缺乏有效的预防和控制干预措施使得生殖器HSV在国家战略中不那么突出。初步的民间社会努力已经开始强调需要新的HSV预防和治疗创新。全球利益相关者参与的优先事项包括扩大特定于LMICs的数据收集和沟通，以提高对公共卫生负担和疫苗需求的认识。 4.针对HSV疫苗的偏好/首选产品属性的现有指导 WHO在2019年通过全球协商过程为HSV疫苗制定了PPCs。表4a和4b分别复制了预防性和治疗性疫苗的WHO PPCs，已获得许可。表4c总结了适用于两种疫苗的信息。WHO PPCs不是针对特定产品，而是描述了全球使用疫苗的首选属性，特别关注LMICs。它们旨在提供早期指导，以通知随后针对特定产品的TPPs，这些TPPs尚未在全球层面为HSV疫苗开发。表5回顾了表明疫苗开发对LMIC市场使用是可行的因素。 5.疫苗开发 5.1.技术和监管成功的可能（PTRS） 在动物模型（小鼠、豚鼠、棉鼠和恒河猴）和人类研究中的广泛研究已经提高了我们对疫苗需要刺激的免疫反应的理解，但这种理解是不完整的。这些包括HSV抗原特异性中和抗体反应，这些反应被认为对预防性疫苗特别重要。适应性细胞免疫反应已被证明对清除HSV感染者的病毒很重要，刺激这些反应可能对治疗性疫苗至关重要。此外，刺激感染部位的粘膜免疫反应对预防性和治疗性疫苗都很重要。用于测量血液中HSV特异性体液和细胞介导的免疫反应的工具已经发展得很好。HSV提供了一个独特的疫苗挑战，因为免疫相关性可能是基于组织的，而不是仅在血液隔室中看到。生成粘膜免疫反应的重要性通过在动物模型中使用的“prime and pull”策略得到了证明。使用佐剂糖蛋白进行疫苗接种，然后应用咪喹莫特，一种免疫反应调节剂，对减少复发性生殖器疱疹的影响比单独接种疫苗更大。用于测量组织中的细胞和抗体反应的工具也是可用的，可能在早期临床试验中很有用。使用HSV全基因组测序的最新研究表明，HSV抗原靶标高度保守，并且存在“类型共同”的抗原，可以保护免受HSV-1和HSV-2的侵害。因此，有潜力创建一种可以对抗HSV-1和HSV-2的HSV疫苗。 HSV疫苗的临床终点一直是争论的焦点。预防性疫苗的终点包括疾病（临床明显的生殖器疱疹的发生）和感染（从HSV血清阴性转为血清阳性）。理想情况下，预防性疫苗将预防感染，这将消除传播给他人的风险。然而，感染是一个很高的标准，预防与疱疹相关的疾病可能更容易实现。由于生殖器疱疹会引起慢性炎症，这被认为会增加HIV感染的风险，甚至可能增加其他生殖器道感染的风险，如细菌性阴道病，在临床试验中，炎症和/或HIV风险的测量可能是次要结果。在LMICs中，对生殖器疱疹疾病或HSV感染的临床终点进行测量是可行的。 对于治疗性疫苗，生殖器道HSV脱落是一个被广泛接受的生物标记终点，采用新颖的试验设计，利用个体内比较脱落率的前后干预。生殖器疱疹脱落与临床病变高度相关，并且是比病变更敏感的HSV复活的测量方法，是临床试验中一个极好的生物标记，特别是在开发的早期阶段。在这些研究中，生殖器疱疹病变的复发是次要终点，脱落和病变在各种临床环境中都容易确定。生殖器道脱落研究已在LMICs中成功进行。此外，生殖器道脱落可能是病毒传播风险的生物标记。与预防性疫苗类似，次要结果可能包括生殖器道炎症或共感染。这些次要终点在LMICs中也是可行的。 在一些LMIC环境中，青少年和年轻成人期间HSV-2的获得率高。在这些人群中进行试验，这些人群已经建立了强大的STI/HIV临床试验基础设施，将为III期疗效研究提供最有效的临床试验设计，并可能在最需要有效HSV疫苗的社区中研究疫苗。这种疫苗的最终目标是在青少年（预防生殖器疱疹）和儿童（预防HSV-1感染）中使用。考虑到HSV-2的获得与感染与HIV获得的关联，青少年和年轻成人期间HIV获得率高的国家可能是预防性疫苗早期注册的候选国家。预防生殖器疱疹的疫苗可以纳入现有的青少年疫苗活动中，并且可以与其他疫苗如HPV捆绑使用。在持续HIV流行的LMICs中也可以追求治疗性疫苗。儿童HSV疫苗接种的候选设置并不一定存在。 直到最近，预防性和治疗性疫苗的疫苗策略包括针对HSV表面糖蛋白的亚单位疫苗，这些疫苗产生强烈的中和抗体反应，减毒或复制无能力的全病毒疫苗，以及基于DNA的疫苗。虽然这些先前策略尚未产生许可的疫苗，但它们提供了有关保护相关性和概念验证的重要信息，这将指导未来的HSV疫苗研究。此外，可能需要不同的免疫反应来针对HSV-naïve和HSV感染的人，因此可能需要为预防性和治疗性疫苗提供不同的疫苗平台。 5.2.预防性疫苗研究的经验教训 含有HSV-2表面糖蛋白gD2，带或不带gB2以及佐剂的亚单位疫苗已进入III期临床试验。最近的III期试验，即2012年发表的妇女Herpevac试验，招募了北美8000多名HSV-1和HSV-2血清阴性的性活跃妇女，并测试了一种gD2亚单位疫苗，该疫苗用氢氧化铝和3-O-脱酰化单磷酸脂A作为佐剂，与盲法安慰剂对照（甲型肝炎），主要结果是生殖器疱疹疾病。gD2疫苗没有预防生殖器HSV-2疾病或感染，但一些预防生殖器HSV-1疾病和感染的效果已经证明：VE（疾病）=58%，95%CI=12-80%，VE（感染）=35%，95%CI=13-52%。诱发的gD2抗体滴度与对HSV-1感染的保护相关，提供了第一个保护相关性的证据。刺激更高水平的gD2抗体，或者，刺激其他表面糖蛋白的抗体被假设可以预防生殖器HSV-1和HSV-2感染。 HSV529是一种在UL5和UL29中缺失的复制缺陷型HSV-2疫苗。这种病毒可以感染但不能在细胞中复制，并在一项小型安慰剂对照的I期试验中进行了研究，该试验分为3组：HSV-1和HSV-2血清阴性的人（n=20），无论HSV-1血清状态如何，HSV-2血清阳性的人（n=20），以及HSV-1血清阳性和HSV-2血清阴性的人（n=20）。该疫苗总体上安全且耐受性良好，大多数参与者注意到轻度注射部位疼痛/触痛和一些全身反应。仅在HSV-1/HSV-2血清阴性的人中，对全病毒的中和抗体被诱导并在1年内持续存在，接种疫苗后所有3组的gD2抗体都增加了。然而，该疫苗在少数HSV血清阴性参与者中诱导了CD4+和CD8+ T细胞反应。在HSV血清阳性的人中，诱导了多能HSV-2特异性CD4+ T细胞，但没有CD8+ T细胞。这些结果提供了一个概念验证，即免疫反应可以被复制缺陷病毒刺激。未来的设计可能将复制缺陷型HSV-2与额外的方式结合，如佐剂或主要增强策略，以优化免疫反应。 5.3.治疗性疫苗研究的经验教训 作为治疗性疫苗，亚单位蛋白和DNA疫苗已在有症状的生殖器疱疹疾病的HSV-2血清阳性人中进行了测试。在一项使用含有截短的gD2/ICP-4.2与基质M佐剂的亚单位疫苗的I/II期剂量发现临床试验中，接种疫苗后HSV脱落的风险立即减少了53%，在接种疫苗后6个月减少了42%，病变率也有显著下降。在类似的人群中进行的后续II/III期研究中，最佳剂量（GEN-003，每种抗原60ug/75ug佐剂）与接种疫苗后脱落立即减少55%有关，这一效果持续到接种疫苗后12个月。此外，接种疫苗后12个月，病变率下降了47%。优化的疫苗剂量诱导了抗原特异性IgG和CD4+ T细胞反应，这些反应在12个月内保持在基线值以上。虽然这种候选疫苗目前没有进一步追求，但它提供了一个概念验证，即自然免疫可以通过疫苗增强，以改变慢性HSV-2感染者生殖器HSV感染的自然历史。 最近还发表了一项使用DNA疫苗候选物COR-1的I/IIa期研究，该疫苗包含两个质粒，包含密码子修饰的全长gD2和一个与泛素序列融合的截短gD2，旨在刺激CD8+ T细胞反应。有症状的生殖器疱疹病史的HSV-2血清阳性人被纳入随机、安慰剂对照的研究，以评估疫苗的安全性以及对疫苗的体液和细胞免疫反应。在这项研究中，疫苗看起来安全，并且有趋势表明疫苗特异性免疫反应被诱导，但样本量太小，无法确定COR-1是否刺激免疫反应。 综合来看，这些研究预防性和治疗性HSV疫苗候选物的先前疫苗研究揭示了疫苗可以刺激对HSV的免疫反应，但是需要进行额外的研究来理解局部和全身免疫反应以及如何刺激它们以开发有效的疫苗。尽管如此，该领域不断增长的知识证明了开发HSV疫苗的可行性。 5.4 临床管线中疫苗候选物概述 HSV疫苗开发是一个快速发展的领域，有几个新颖的候选物和平台正在进行早期阶段的临床试验，其他候选物也即将进行I期临床试验。目前正在招募临床试验或在过去5年中已完成研究的疫苗列在表6中。有多种平台，包括mRNA、蛋白亚单位、DNA和复制缺陷的活病毒候选物，已经在临床试验中进行了测试。候选物可能作为治疗性疫苗、预防性疫苗或两者都进行测试。在临床前领域，新的设计包括单周期复制gD2缺失HSV-2菌株、ICP0缺失的减毒HSV-2、UL37突变的非神经侵袭性减毒HSV-1，以及正在研究的鼻内给药的gD2/gB2亚单位与纳米乳液佐剂。此外，在动物HSV-1眼部模型中，HSV-1 0ΔNLS也被证明可以产生强大的抗体反应，并在挑战时保护免受眼部感染。 6.疫苗对疾病负担和传播的健康、社会和经济影响  一些模型已经检查了预防性和治疗性疫苗对HSV的公共卫生影响，少数还探索了对HIV获得和传播的潜在影响。2015年，WHO召集了一次专家会议，就HSV-2影响建模进行咨询，以总结已完成的工作和仍然存在的空白。为准备那次会议，进行了相关模型的审查，并随后发表。这篇综述总结并比较了八个疫苗影响模型，六个是针对假设的预防性疫苗，一个治疗性的，一个模拟了预防性和治疗性疫苗的影响。在此之后，又发表了三个模型，一个治疗性的[96]和另外两个预防性和治疗性疫苗的。这11个模型的概述列在表7和表8中。由于假设和报告的结果不同，直接模型比较具有挑战性。发表的模型中不成比例的数量集中在预防性HSV疫苗上，尽管当前的开发重点在很大程度上是治疗性疫苗，见表9。 迄今为止，没有研究具体估计HSV疫苗的社会和经济影响，从而限制了对HSV疫苗可能带来的潜在好处的全面理解。经济负担估计可以用来理解通过预测的发病率或患病率的减少，模型疫苗实施可能避免的潜在成本。仍需要成本效益估计来全面调查HSV疫苗的社会和经济影响。 6.1 模型研究中测量疫苗预期社会经济影响的知识与研究差距摘要 我们对HSV对生活质量影响的理解存在许多差距。有几项研究试图使用工具或量表来测量生殖器疱疹对健康相关生活质量的影响，以确定质量调整生命年（QALYs）。然而，这些研究大多数是在十多年前进行的，集中在HICs，并且不能转换为残疾/效用权重；这个文献需要用更现代的度量和在不同环境中更新。缺乏HSV特异性度量突显了需要更多和更好的数据来理解不同人群中生活质量的影响，然后可以用来探索疫苗接种的社会经济影响。 我们还见证了COVID-19大流行期间疫苗公平性的影响，如果我们在开发HSV疫苗时不考虑其社会经济影响，可能会发生类似的情况。这可能会在目前承受最大HSV负担的LMIC中产生持久而深远的影响。 6.2 模型健康影响对疾病负担和传播的知识与研究差距摘要 Spicknall等人的模型审查发现了许多差距，包括以下几点： •大多数模型相对简单，没有纳入特定人群和环境的异质性，并且代表的范围有限。 •结果主要限于HSV感染（发病或流行），很少有关于GUD、HIV-1或新生儿疱疹的结果。 •没有模型研究HSV-1对发病率的贡献，包括心理社会负担。 •不确定性和敏感性分析仍然有限。 •大多数研究没有考虑HSV-2/HIV治疗。 •由于模型的疫苗接种场景彼此非常不同，且覆盖率和结果信息在研究中报告不一致，因此模型结果难以跨模型比较。 •没有研究调查如果两者都可用，治疗性和预防性疫苗的联合使用。 •没有研究考虑与疫苗接种相关的潜在风险。改进以填补差距的可能方向： •HSV疫苗的成本效益分析。 •评估治疗性疫苗影响的模型仍然有限；需要研究疫苗效力的现实和理想假设（自上次审查以来只有2项新研究发表）。 •更好地进行预防性和治疗性疫苗的头对头比较，具有可比和更现实的扩大规模场景。 •考虑人群异质性的模型，并能再现不同的疫苗接种策略（即，性别和年龄结构，有症状和无症状感染）。 •定义有助于确定实现这些目标所需的PPC的公共卫生目标/目标（例如，在x年内达到%的减少）。 •定义所有模型分析中要包括的最小一组标准疫苗接种场景（随时间的覆盖率，目标人群），以便于模型比较。 •在更多样的环境中进行评估，并分析包括更广泛结果范围的分析。 •敏感性分析，以了解模型假设（特别是关于HSV-2自然史）对干预影响的影响，以便于模型比较。 •探索HSV-1、HSV-2和HIV之间的动态和相互作用，HSV脱落、病毒载量和传染性之间的关系，以及在保留对疫苗影响重要的关键特征的同时，对HSV自然史进行建模的最简单方法，将对开发这些更复杂的模型至关重要。 •估计HSV-1疫苗接种对与疱疹相关的口腔、眼部和神经系统疾病的潜在影响。 •模型还可以更详细地探索由流行病学背景（例如，性行为，HSV-2和HIV患病率）、疫苗特性（例如，生物学疫苗效果，保护持续时间）和疫苗接种策略（例如，目标人群，覆盖率）定义的多维参数空间。 7.疫苗的社会和/或经济影响 这部分内容在第6节中已经讨论过。 8.政策考虑和融资 世界卫生组织（WHO）的政策建议是通过免疫战略咨询专家组（SAGE）提出的。这些政策建议，连同WHO对产品的预认证，将被Gavi，疫苗联盟在融资决策中考虑。任何可用的HSV疫苗预计将通过其疫苗投资策略（VIS）进行评估，该策略每5年进行一次周期性评估。VIS流程以一种健全和透明的机制为中心，根据一系列标准评估疫苗产品，包括健康和经济影响、对公平和社会保护的贡献、可行性和实施成本等因素。 然而，HSV疫苗很可能会受到许多中等收入国家（MICs）和其他非Gavi国家的青睐，如果产品及其制造商专注于高收入国家（HICs）市场，这些国家仍将面临可负担性的挑战。许多国家可能会在决策中寻求WHO的政策建议。然而，引入决策更有可能基于公共需求和卫生经济建模，特别是对卫生系统的节省成本，甚至个人的生产力和生活质量。因此，了解疫苗的目标人群以及如何获得疫苗以实现最大的个人和人群层面影响将非常重要。 9.可及性和实施的可行性  对潜在未来HSV疫苗的可及性和实施的考虑总结在表10 10.结论 HSV-1和HSV-2是高度流行的感染，具有多种临床相关的表现形式，影响人类健康。HSV-1和HSV-2引起慢性、无法治愈的感染，其疾病表现因人而异，一生都在变化。虽然大多数人会有亚临床感染，其他人会有间歇性症状，并且有将病毒传播给性伴侣和新生儿（在生殖器HSV感染的情况下）的风险，或者会有与HSV-1相关的口腔、眼部或神经系统感染。因此，HSV疫苗开发一直专注于两个并行的策略：1）预防性疫苗接种，目标是在易感人群中预防感染；2）治疗性疫苗接种，目标是减少已经感染的人的症状，并可能减少进一步传播的风险。 开发预防性和治疗性HSV疫苗都有可能大大改善人类健康，特别是在受HSV感染影响最大的人群中，如妇女和性少数群体，并可以减少LMICs和HICs之间在感染方面的差距。 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。