Phenazopyridine Hydrochloride

序言 本文作者：魏利军，药事纵横创始人。罗氏是世界上最大的生物制药巨头，也是遥遥领先的诊断巨头，2017年总销售额541亿美元，拥有员工约9.4万名。罗氏是一家极为成功的企业，罗氏的成功经历和发展思路可以为我们提供参考。笔者撰写此文仅抛砖引玉，大部分信息是基于参考文献，如存在理解错误，敬请包涵，如有疑问欢迎联系Voyager88。版权所有，其它任何媒体在未经授权的情况下不得转载、摘取文章的内容，侵权必究。 早期的繁荣 罗氏成立于1896年，总部位于瑞士巴塞尔，创始人是Fritz Hoffmann-La Roche。早期的罗氏主要经营天然提取物，因药学家Carl Schaerges和化学家Emil Barell在甲状腺提取物中发现了碘，于是该公司使用“Aiodin”为商标，生产和销售一系列的碘制品。1897年，罗氏在德国推出一种名为“Airol”的伤口消毒剂，并在德国Grenzach盖了一个工厂来生产Airol。1898年，罗氏又开发出一种含Thiocol（愈创木酚磺酸钾）的止咳糖浆Sirolin，1904年，罗氏又从洋地黄中提取了洋地黄苷，以“Digalen”为商品名销售，用来治疗心脏病发作，这两大早期的产品获得了极大的成功，罗氏持续卖了60多年。 来源：罗氏官网 20世纪初，罗氏开始布局精神类药物，推出了阿片类止痛药Pantopon和抗癫痫药Sedobrol等，在这一时期，公司发展非常迅速，在欧洲多国建立了工厂，并于1905年在美国建立了分公司，到1914年，罗氏已经是拥有员工超过700人的“大”公司。然而好景不长，第一次世界大战爆发，因为德国Grenzach工厂的缘故，法国人认为该公司“亲”德而被抵制，而德国人则怀疑该公司向法国人提供产品也被抵制，英国人甚至怀疑该公司为德国生产毒气。因为这一系列的事件，罗氏遭受了巨大的损失，而令其雪上加霜的是1918年俄国革命爆发，该公司在俄国有超过100万瑞郎的账款无法收回。 罗氏因在一战期间损失了大量资产而不得不重组，1919年，罗氏成为一家有限责任公司。就在公司重组后的第二年，创始人Fritz Hoffmann因肾病离世，Barell博士成为了新总裁。1920年以后，罗氏在新总裁的主导下开始从提取药物向合成药物进行转型，并上市了一个名为Allonal的巴比妥类药物，这是罗氏史上第一个年销售额超过100万美元的药物。30年代以后，罗氏还开始经营生化药物，如多肽、氨基酸、蛋白质、激素和肝素等，这让罗氏后来成为一家生物制药企业奠定了基础。 令罗氏走出危机，并赚到第一大桶金的是维生素，因为维生素生意做得太大，所以早期的罗氏以维生素而闻名于世。1933年，罗氏获得了维生素C的合成工艺，随后该公司相继又推出维生素A、维生素B1、维生素B1、维生素E、维生素K，渐渐地维生素成为该公司支柱，罗氏也因此成为全球最大的维生素经营企业，在70年代，罗氏的维生素全球市场占有率高达50%-70%。 二战以后，罗氏为了摆脱对维生素的过度依赖，开始加强药品研发。50年代，华莱士推出了眠尔通（甲丙氨酯），罗氏的巴比妥类镇静催眠药渐渐丧失了市场竞争力，于是罗氏让化学家Leo Sternbach研发新一代镇静催眠药，随后他 发现了甲氨二氮䓬（Librium），并在1960年获批上市。因为不良反应小，Librium很快成为了罗氏的“现金牛”，为了巩固在镇静催眠药领域的市场地位， Librium 发现了甲氨二氮䓬（Librium），并在1960年获批上市。因为不良反应小，Librium很快成为了罗氏的“现金牛”，为了巩固在镇静催眠药领域的市场地位， 在Librium之后，罗氏又衍生出地西泮（Valium）。地西泮于1963年获批上市，很快就打破了Librium创下的记录，在最鼎盛时期，Valium一年的销售额就达10亿美元，全美的销量高达23亿片。 在地西泮之后，罗氏再次推出氟硝西泮，不过该产品上市后的影响力已经明显不及前二者。除了苯二氮卓类药物，罗氏还是抗肿瘤药研发的先驱， 其最早的产品是 氟尿嘧啶，这是一个至今还在使用的化疗药物。 1953年，Barell去世，Albert Caflisch继任了总裁。尽管Caflisch一共担任了12年的总裁，但关于他的故事并不多，他对罗氏的主要贡献是推出两大苯二氮䓬类药物和该公司历史上的第一个化疗药。在Caflisch时期，罗氏已经开始了多元化和全球化扩张。1963年，罗氏收购香水香料生产商Givaudan，1964年，又收购了法国香水生产商Roure Bertrand Dupont，进一步加强了香水业务，在2000年以前，罗氏的香水和香料都是营收的主要支柱。 1965年，Adolf Jann接替Caflisch成为第四任总裁，在Jann上任时，罗氏已经是一家拥有员工1.9万人的全球化大公司。在罗氏的历史上，Jann算是一位非常出色的总裁，在他的率领下，罗氏渐渐地从两大镇静催眠药上撤资，加大了多元化的力度，将业务扩展到整个医疗保健领域。Jann的布局非常精明，使得罗氏成为一家能在多元化潮流中获益的公司。在此期间，罗氏收购了Dr. R. Maag AG，加强了农化业务的竞争力，设立了生物电子部门开发电子医疗器械、建立诊断部门，开办了纳特利分子生物学研究所和巴塞尔免疫学研究所，为罗氏生物制药和诊断业务的腾飞奠定了基础。1973年，罗氏首次公开财务数据，当时的销售额已达12亿美元。 中期的坎坷 罗氏对研发投入一向都很慷慨，Jann上升后，罗氏的研发布局得到明显加强。1968年，罗氏在纳特利设立分子生物学研究所，1969年又在巴塞尔建成免疫研究所，这两大研究所的成立让罗氏走在了生命科学的最前沿。尤其是巴塞尔免疫研究所，阵容堪称是非常豪华，有数位诺奖得主带队，而且3名科学家在1984年和1987年荣膺诺贝尔奖。然而也许当时苯二氮䓬药太畅销，苯二氮䓬药让全世界变得安定的同时，也让罗氏渐渐地“安定”。企业内部自鸣得意的思想开始横行，研发团队夜郎自大，对诺奖级发现的商业价值嗤之以鼻，这使得巴塞尔免疫研究所科学家在单抗领域的前沿发现并没有转化为专利的积累，或许这就是金融天才Jann的最大败笔。 就在罗氏开始“自鸣得意”的时候，第一次石油危机爆发了。 能源、原料价格持续上涨，过度依赖海外市场的瑞士的化工业受到剧烈冲击，罗氏也难逃厄运。 然而，厄运往往是接踵而来，因为罗氏的两大苯二氮䓬药物太畅销，英国竞争委员会（The British Monopolies Commission）认为该公司在英国的定价过高，对其展开了调查，要求罗氏降价50%-60%，并归还高达3000万美元的既得超额利润。 尽管罗氏在捍卫定价政策方面做了不懈的努力，但局势越来越复杂，继英国之后，德国，荷兰，澳大利亚，瑞典和南非等国家相继开始对罗氏进行调查，随后便打起了 就在罗氏开始“自鸣得意”的时候，第一次石油危机爆发了。能源、原料价格持续上涨，过度依赖海外市场的瑞士的化工业受到剧烈冲击，罗氏也难逃厄运。然而，厄运往往是接踵而来，因为罗氏的两大苯二氮䓬药物太畅销，英国竞争委员会（The British Monopolies Commission）认为该公司在英国的定价过高，对其展开了调查，要求罗氏降价50%-60%，并归还高达3000万美元的既得超额利润。尽管罗氏在捍卫定价政策方面做了不懈的努力，但局势越来越复杂，继英国之后，德国，荷兰，澳大利亚，瑞典和南非等国家相继开始对罗氏进行调查，随后便打起了长达数载的官司战，直到80年代，罗氏才从各种争议中摆脱出来。 数载的官司战，直到80年代，罗氏才从各种争议中摆脱出来。 因为厄运不断，70年代中期以后，罗氏的状况开始下滑，1976年，意大利塞韦索的化工厂的TCDD（四氯二苯并-p-二恶英）泄露事件更是让其雪上加霜。因为这起事故，罗氏的企业形象受到了很大的损害，而且为这起事故赔偿超过1.3亿美元。在1978年时，罗氏几乎面临破产，市值下降到了63亿瑞郎（约合35亿美元）。然而就在这个时候，罗氏的救世主出现了，他就是的著名Fritz Gerber。在Gerber的带领下，罗氏进行了一系列 因为厄运不断，70年代中期以后，罗氏的状况开始下滑，1976年，意大利塞韦索的化工厂的TCDD（四氯二苯并-p-二恶英）泄露事件更是让其雪上加霜。因为这起事故，罗氏的企业形象受到了很大的损害，而且为这起事故赔偿超过1.3亿美元。在1978年时，罗氏几乎面临破产，市值下降到了63亿瑞郎（约合35亿美元）。然而就在这个时候，罗氏的救世主出现了，他就是的著名Fritz Gerber。在Gerber的带领下，罗氏进行了一系列的改革，他坚持以市场为导向，强迫研发人员走出实验室去了解市场需求。在这种理念下，罗氏成功研发出每日一次的长效抗生素头孢曲松（Rocephin），而当时的主流头孢菌素均为每日注射3-4次。头孢曲松上市后深受医生们的欢迎，很快成为罗氏最畅销的产品。 改革，他坚持以市场为导向，强迫研发人员走出实验室去了解市场需求。在这种理念下，罗氏成功研发出每日一次的长效抗生素头孢曲松（Rocephin），而当时的主流头孢菌素均为每日注射3-4次。头孢曲松上市后深受医生们的欢迎，很快成为罗氏最畅销的产品。 因为多元化战略与罗氏研究人员自身的原因，在整个70年代，罗氏只上市了2个药物，一个是氯硝西泮，另一个是多巴丝肼，而且两个产品的市场表现都非常一般，地西泮专利到期之后，罗氏的产品线将面临枯竭。为了迅速弥补产品线空缺，Gerber开始尝试技术引进、合作开发研发模式。1980年，罗氏分子研究所的科学家提纯了干扰素α，并确定了蛋白结构，Gerber与苏黎世大学免疫学系主任、Biogen的联合创始人Charles Weissmann的谈话，让他充分了解了干扰素的价值和基因工程技术的前景。在Weissmann拒绝了Gerber的橄榄枝之后，Gerber找到了美国的Genentech，联合开发干扰素让两个公司从此结缘。 子公司基因泰克 Genentech是一家由基因工程之父Herbert Boyer和风险投资人Robert Swanson在1976年联合创建的科技型公司。Genentech在诺奖得主Boyer的带领下，短短4年时间，就成功重组了胰岛素、生长抑素、生长激素等产品。1980年，Genentech挂牌上市，仅用12%的股份就筹集了3600万美元的资金，铸就了当时的神话。Genentech很快成为当时生物公司发展的标杆，而生物技术公司也很快成为了华尔街的宠儿。然而在80年代，生物制药技术还不够成熟，“烧钱”是生物技术公司怎么也脱不掉的“帽子”。1984年以后，美国生物技术公司的股市大跌，“烧钱”的Genentech和Amgen等企业都无一幸免，很多人甚至开始唱衰生物技术行业的未来。而正值此非常时期，Genentech的产品开发遇到了问题，罗氏的干扰素项目对于Genentech而言，是雪中送炭。1986年，罗氏和Genentech联合开发的重组干扰素α-2a（Roferon-A）登录欧洲市场，与此同时，Biogen研发的重组干扰素α-2b（Intron A）也在1986年登录了美国，由于第一代干扰素疗效不稳定，Roferon-A上市后并没有出现立竿见影的效果。 1986年，Genentech的阿替普酶开发遇到了问题，净亏损达3.53亿美元，对于总资产只有3.76亿美元的公司而言，几乎已经“见底”。1987年，Genentech的股票也因此一路狂泻，很多人开始怀疑生物技术领域的春天正在谢幕。起初，Genentech无法提交阿替普酶能够延长心脏病患者寿命的证据而被FDA延迟批准，上市之后，该产品的专利在欧洲受到挑战，而且治疗成本也饱受质疑，销售额远低于预期，很快Genentech走到无以为继的地步。 正在此时，Gerber抓住了机遇，以15.37亿美元收购了Genentech近60%的股份，正式控股了Genentech。一方面是Genentech的股价正处在低位，另一方面是Gerber认为罗氏研发人员的思想已经步入俗套，他想要这些研发人员展开内部竞争。在罗氏入股Genentech之后，该公司渐渐走出了危机，研发出大量让人眼红的产品，而罗氏成为该公司在美国以外地区的产品主要代理人，而且Genentech股价一路飙升，罗氏还可以坐收渔翁之利。 罗氏的并购史 Gerber上台以后，把罗氏的战略规划放在了制药、诊断、维生素与特种化学品和香水香料四大方向，对罗氏的研发进行积极地改革，并制定了一系列收购计划。在1980年-1989年间，Gerber围绕着公司战略管线，以低价为原则频繁出手，收购了近15家企业，到80年代末期，以制药、诊断、维生素与特种化学品和香水香料为核心的四大板块业务逐渐形成，于是罗氏基于四大核心业务进行重组，形成了一个控股集团。研发方面，头孢曲松、更昔洛韦、非那吡啶/磺胺甲噁唑、异维甲酸、酮洛酸等产品相继获批上市，让销售额从1980年的38.3亿瑞郎（约合22.8亿美元）提升到1990年的96.7亿瑞郎（约合69.6亿美元），其中处方药销售额28.38亿美元（IMS），在制药巨头中排名第12。 进入90年代以后，罗氏的实力明显增强，Gerber的雄心也逐步扩大，而他的慧眼也进一步展现了出来。1990年，Gerber以不到20亿美元的价格控股了Genentech，这可能是罗氏史上最划算的一笔投资，在控股Genentech之后，该公司研发的新产品陆续进入罗氏的产品线，让罗氏从化药巨头渐渐地向生物巨头过渡。在控股Genentech之后不久，Gerber又花3亿美元从深陷债务危机的Cetus公司手中，买下了聚合酶链反应（PCR）专利，这也许是罗氏整个发家史上捡到的第二个大便宜。根据当时有科学家形象的比喻，罗氏获得了诊断学的PCR专利，就好比物理学里获得了重力学专利一样。通过PCR专利，罗氏不但可向全球收取专利授权费，而且在收购PCR技术专利后的第二年，罗氏第一个基于PCR技术的诊断试剂就面世了。 在整个90年代，Gerber的收购频率明显下降，但是收购规模却明显加大。除了1990年控股Genentech外，Gerber时期最大的交易当属53亿美元收购Syntex Corporation和110亿美元收购Boehringer Mannheim，通过这两起并购，罗氏奠定了诊断巨头的地位。除此以外，罗氏还小规模的收购了几家公司，如Nicholas、Fisons等，因为这些企业的加入，罗氏的制药业务得到很大的加强，尤其是OTC业务，在Gerber退位的时候，罗氏的OTC业务年销售额超过10亿美元，约占药品总营收的9.6%。 1998年，Franz Humer接替了Gerber，成为罗氏的新CEO，但Gerber继续担任董事长至2001年。在Gerber掌权的最后时间里，他为罗氏物色的最后一个投资对象是日本中外制药。中外制药是日本领先的生物制药企业，代表产品为促红素。当时罗氏只花了约15亿美元就完成了对中外制药的控股，如今中外制药的市值已经触及900亿美元，罗氏的投资回报率让世人惊叹。在Gerber掌权罗氏的20年时间里，罗氏的市值翻了17倍，从63亿瑞郎变成1100亿瑞郎，但Gerber退位后的20年里，罗氏的市值只翻了一倍。 在Humer接替了Gerber之后，罗氏相继剥离了经营多年的香水和维生素业务，这可能跟这两个部门的盈利能力低下相关，而且因为“人为操纵维生素市场价格”的丑闻，罗氏在2001年被罚款28.87亿瑞郎，这也是罗氏在2002年利润大幅下滑的原因。在剥离了维生素和香水两大业务后，罗氏形成了以肿瘤免疫、抗病毒、诊断为特色的产品管线。相比Gerber，Humer的并购更为“疯狂”，在Humer掌权罗氏的十几年时间里，罗氏发动的并购约有30起，累计支出近700亿美元。其中最大的一笔来自对Genentech的全资收购，这笔高达468亿美元的天价收购，在当时很多人看来并不合适。他们认为罗氏为了genentech 40%股权，大幅增加了债务，注销了公司450亿瑞郎的资产，这相当于该公司自1896年以来所累积收入的总和。除此以外，部分批判人士认为罗氏是在“杀鸡取卵”，biotech与传统pharma的企业文化差异巨大，biotech落到制药巨头手上丧失活力的案例已经屡见不鲜，罗氏怎样留住人才，如何让Genentech继续大放光彩是业内人士所关注的焦点。当然罗氏这么做，也有他们自己的考虑，Genentech对罗氏产品的授权将在2015年到期，届时罗氏可能丧失主动，而这些授权产品超过罗氏销售额的三分之一。 ”的 在Humer接替了Gerber之后，罗氏相继剥离了经营多年的香水和维生素业务，这可能跟这两个部门的盈利能力低下相关，而且因为“人为操纵维生素市场价格”的丑闻，罗氏在2001年被罚款28.87亿瑞郎，这也是罗氏在2002年利润大幅下滑的原因。在剥离了维生素和香水两大业务后，罗氏形成了以肿瘤免疫、抗病毒、诊断为特色的产品管线。相比Gerber，Humer的并购更为“疯狂”，在Humer掌权罗氏的十几年时间里，罗氏发动的并购约有30起，累计支出近700亿美元。其中最大的一笔来自对Genentech的全资收购，这笔高达468亿美元的天价收购，在当时很多人看来并不合适。他们认为罗氏为了genentech 40%股权，大幅增加了债务，注销了公司450亿瑞郎的资产，这相当于该公司自1896年以来所累积收入的总和。除此以外，部分批判人士认为罗氏是在“杀鸡取卵”，biotech与传统pharma的企业文化差异巨大，biotech落到制药巨头手上丧失活力的案例已经屡见不鲜，罗氏怎样留住人才，如何让Genentech继续大放光彩是业内人士所关注的焦点。当然罗氏这么做，也有他们自己的考虑，Genentech对罗氏产品的授权将在2015年到期，届时罗氏可能丧失主动，而这些授权产品超过罗氏销售额的三分之一。 部分批判人士认为 罗氏是在“杀鸡取卵”，biotech与传统pharma的企业文化差异巨大，biotech落到制药巨头手上丧失活力的案例已经屡见不鲜，罗氏怎样留住人才，如何让Genentech继续大放光彩是业内人士所关注的焦点。当然罗氏这么做，也有他们自己的考虑，Genentech对罗氏产品的授权将在2015年到期，届时罗氏可能丧失主动，而这些授权产品超过罗氏销售额的三分之一。 除了对Genentech的全资收购，与Humer相关的另一笔大规模并购是83亿美元收购InterMune，通过这次交易，罗氏获得吡非尼酮，该产品每年为罗氏贡献的销售额超过8亿美元。 在Humer担任董事长的13年时间里，罗氏的销售额从150亿美元增加到520亿美元，翻了3.4倍，累积获得净利润1031亿美元。然而在整个Humer时期，罗氏的总资产却没有发生显著的增长，2001年时，罗氏的总资产是753亿瑞郎，2014年为755亿瑞郎，这也许是罗氏在Gerber退位后，市值没有大幅增加的原因。在Humer之后，Christoph Franz成为了新董事长，而Severin Schwan继任了CEO。在新一代领导人的带领下，罗氏的并购路线有了明显的变化，小分子药物再次进入罗氏的视野，并购规模走向小型化，自Schwan接任CEO以来，罗氏发动的并购超过30起，但总投入只有260亿美元。 罗氏与生物药研发 早在60年代，罗氏就已经开始布局生物技术，80年代以后，通过与Genentech合作， 罗氏很快就奠定了自己的领先优势。 2000年以后，随着曲妥珠单抗、贝伐珠单抗和利妥昔单抗的日益走红，罗氏渐渐地成为单抗领域的最大赢家，在短短10年时间里，销售额翻了3倍。 由于单抗的销售表现非常出色，2000年以后，罗氏基本放弃了小分子药物的开发，这可能是罗氏2009年以后，药品销售额增速下滑的一大原因。而另一大原因是虽然罗氏在2005-2010年间陆续推出了多个新品，但市场影响力都比较有限。 更 令罗氏 头痛的是 ，三大 产品 还将面临着专利悬崖的危机 ，于是在2010年之后，罗氏又开始把视野回到小分子药物领域。2014年，罗氏收购了Santaris，整合成核酸药物研究中心，后来又与Ionis合作，搭建反义治疗管线。除此以外，罗氏还是最早布局人工智能（AI）的企业之一，试图将AI引入到制药和诊断两大业务领域。近年来，罗氏的目光已经渐渐跳出了肿瘤与免疫，利用基因诊断的优势，开始布局罕见病治疗。 回到小分子药物领域 ，于是在2010年之后，罗氏又开始把视野回到小分子药物领域。2014年，罗氏收购了Santaris，整合成核酸药物研究中心，后来又与Ionis合作，搭建反义治疗管线。除此以外，罗氏还是最早布局人工智能（AI）的企业之一，试图将AI引入到制药和诊断两大业务领域。近年来，罗氏的目光已经渐渐跳出了肿瘤与免疫，利用基因诊断的优势，开始布局罕见病治疗。 Santaris ，于是在2010年之后，罗氏又开始把视野回到小分子药物领域。2014年，罗氏收购了Santaris，整合成核酸药物研究中心，后来又与Ionis合作，搭建反义治疗管线。除此以外，罗氏还是最早布局人工智能（AI）的企业之一，试图将AI引入到制药和诊断两大业务领域。近年来，罗氏的目光已经渐渐跳出了肿瘤与免疫，利用基因诊断的优势，开始布局罕见病治疗。 黄色：总销售额，蓝色，药品销售额，绿色：研发投入 为了打造强大的研发管线，罗氏在2000年-2017年间，累积投入了1291亿美元，仅次于同期的辉瑞。打造了以Genentech（gRED）、罗氏（pRED）和中外三大创新药发现单元。Genentech作为全球研发实力最强的biotech之一，源源不断地为罗氏输送first-in-class的新药，2010年之后，该公司又为罗氏的产品线奉献了Atezolizumab、Ocrelizumab（与biogen合作）、Polatuzumab vedotin等产品，未来年销售额峰值有望超过100亿美元。除了 Genentech 为了打造强大的研发管线，罗氏在2000年-2017年间，累积投入了1291亿美元，仅次于同期的辉瑞。打造了以Genentech（gRED）、罗氏（pRED）和中外三大创新药发现单元。Genentech作为全球研发实力最强的biotech之一，源源不断地为罗氏输送first-in-class的新药，2010年之后，该公司又为罗氏的产品线奉献了Atezolizumab、Ocrelizumab（与biogen合作）、Polatuzumab vedotin等产品，未来年销售额峰值有望超过100亿美元。除了 Genentech 为了打造强大的研发管线，罗氏在2000年-2017年间，累积投入了1291亿美元，仅次于同期的辉瑞。打造了以Genentech（gRED）、罗氏（pRED）和中外三大创新药发现单元。Genentech作为全球研发实力最强的biotech之一，源源不断地为罗氏输送first-in-class的新药，2010年之后，该公司又为罗氏的产品线奉献了Atezolizumab、Ocrelizumab（与biogen合作）、Polatuzumab vedotin等产品，未来年销售额峰值有望超过100亿美元。除了 Atezolizumab、Ocrelizumab（与biogen合作）、Polatuzumab vedotin 为了打造强大的研发管线，罗氏在2000年-2017年间，累积投入了1291亿美元，仅次于同期的辉瑞。打造了以Genentech（gRED）、罗氏（pRED）和中外三大创新药发现单元。Genentech作为全球研发实力最强的biotech之一，源源不断地为罗氏输送first-in-class的新药，2010年之后，该公司又为罗氏的产品线奉献了Atezolizumab、Ocrelizumab（与biogen合作）、Polatuzumab vedotin等产品，未来年销售额峰值有望超过100亿美元。除了 Genentech，近年来中外的研发也变得非常高效，成为了生物制药领域不可忽略的创新力量，在过去的十年里，相继成功研发出Emicizumab、Tocilizumab、Satralizumab和Alectinib，未来销售额峰值有望达到100亿美元，使得罗氏对Genentech的依赖度有所下降。除了Genentech和中外，近年来罗氏原有的研发体系也逐渐有了起色。 成功研发出Emicizumab、Tocilizumab、Satralizumab和Alectinib Genentech，近年来中外的研发也变得非常高效，成为了生物制药领域不可忽略的创新力量，在过去的十年里，相继成功研发出Emicizumab、Tocilizumab、Satralizumab和Alectinib，未来销售额峰值有望达到100亿美元，使得罗氏对Genentech的依赖度有所下降。除了Genentech和中外，近年来罗氏原有的研发体系也逐渐有了起色。 Genentech Genentech，近年来中外的研发也变得非常高效，成为了生物制药领域不可忽略的创新力量，在过去的十年里，相继成功研发出Emicizumab、Tocilizumab、Satralizumab和Alectinib，未来销售额峰值有望达到100亿美元，使得罗氏对Genentech的依赖度有所下降。除了Genentech和中外，近年来罗氏原有的研发体系也逐渐有了起色。 Genentech Genentech，近年来中外的研发也变得非常高效，成为了生物制药领域不可忽略的创新力量，在过去的十年里，相继成功研发出Emicizumab、Tocilizumab、Satralizumab和Alectinib，未来销售额峰值有望达到100亿美元，使得罗氏对Genentech的依赖度有所下降。除了Genentech和中外，近年来罗氏原有的研发体系也逐渐有了起色。 罗氏的研发体系 图片来自罗氏研发 在80年代以前，罗氏的研发因创新而闻名，免疫研究所的科学家还得了诺贝尔奖，但在80年代以后，这支研发队伍不再“引领世界”，并在控股Genentech之后逐渐成为了“配角”。然而，在长达30年历史中，罗氏一直在培育自己的“亲儿子”，不断收购新技术公司加强其技术储备，引进新项目增加其项目推进能力。在过去的十年里，虽然pRED为罗氏奉献的Obinutuzumab、Baloxavir、Entrectinib、Risdiplam都不是原创产品，但随着近年来罗氏的不断孵化，该单元也储备了一系列的原创新药管线，如Idasanutlin、Gantenerumab、Basmisanil、Prasinezumab、Balovaptan等，除此以外，罗氏在核酸药物上花了大价钱，未来核酸药物的研发将更加倚重pRED，随着Tominersen（与Ionis合作）的“破局”，pRED有望成为核酸药物研发不可忽略的力量。 pRED为罗氏奉献的Obinutuzumab、Baloxavir、Entrectinib、Risdiplam都不是原创产品，但随着近年来罗氏的不断孵化，该单元也储备了一系列的原创新药管线，如Idasanutlin、Gantenerumab、Basmisanil、Prasinezumab、Balovaptan等，除此以外，罗氏在核酸药物上花了大价钱，未来核酸药物的研发将更加倚重pRED，随着Tominersen（与Ionis合作）的“破局”，pRED有望成为核酸药物研发不可忽略的力量。 罗氏的成功带来的启示 在瑞士狭小的 疆域之上，成功走出14家全球500强企业，而在医药领域，则有罗氏和诺华双雄问鼎世界。 总结瑞士企业的最大共同点是高度依赖海外市场，而在这种形势多变的国际环境中成长壮大，瑞士人具形成了极强的危机意识，能够未雨绸缪地找到化解危机的方法，并能够在与危机的周旋之中第一时间明确盈利的 方向。 除了瑞士企业所具有的睿智，罗氏成功的最大原因 是蓝图规划得好，就如罗氏官网所述： Doing now what patients need next。罗氏是最早全面布局生物技术的制药企业，正所谓“早起的鸟儿有虫吃”，是生物技术发展的最大受益者。另外，新世纪以来，精准医疗成为越来越热门的话题，而要精准医疗必先精准诊断，罗氏则经过在90年代的系列布局，就已经成为遥遥领先的诊断巨头。 罗氏是最早全面布局生物技术的制药企业，正所谓“早起的鸟儿有虫吃”，是生物技术发展的最大受益者。另外，新世纪以来，精准医疗成为越来越热门的话题，而要精准医疗必先精准诊断，罗氏则经过在90年代的系列布局，就已经成为遥遥领先的诊断巨头。 罗氏成功的第二个原因是拥有强大的研发实力。Genentech曾为罗氏输送了多个first-in-class新药，这些产品在上市后的很长一段时间里都具有非常强的不可替代性，很快就成为市场的重磅炸弹。然而Genentech之所以能够保持如此高效的研发效率，罗氏在处理两家企业间的文化差异方面所取得的成功，也不得不让人称道。除了Genentech，其它两个新药发现单元的创新能力在全球上也是屈指可数，都具备独立研发first-in-class新药的能力。 来源罗氏研发 罗氏成功的第三大原因是投资精准，不论是Genentech还是中外，罗氏都只花了很少的钱就实现了控股，而罗氏在两家公司所获得的投资回报，几乎是行业之最。除了制药，罗氏在诊断领域的并购也非常独到，花了最低的成本，打造了最强的管线。时至今日，罗氏不仅在生物药研发和诊断领域遥遥领先，而且还逐渐实现了两个业务部门的相互渗透，相互促进， 使得产品在市场上具有更强的竞争力。 除以上原因，罗氏成功的原因可归结于积极对外合作。除了集团层面，罗氏的 三大新药发现单元都能够直接与外部建立 合作，成功为罗氏“泊来 ” 了 利妥昔单抗、 Ocrelizumab 、 Obinutuzumab、Baloxavir、Risdiplam 和奥司他韦等明星产品 。随着近年来研发资源的不断分散，罗氏也在试图通过合作实现新业务布局，如AI、核酸、罕见病等等…… 总之，罗氏是一家伟大的企业，罗氏的发家 总之，罗氏是一家伟大的企业，罗氏的发家事迹可圈可点。在经过几轮医改之后，我国医药市场的主要增长点逐渐由仿制药转向创新药，罗氏的发家历程可以为我们提供一种范例，尤其是在处理传统pharma或biotech间的关系方面，值得广大同仁深入研究，因为笔者相信，在未来的几年里，我国也将大量出现药企收购biotech的现象。 可圈可点。 在经过几轮医改之后，我国医药市场的主要增长点逐渐由仿制药转向创新药，罗氏的发家历程可以为我们提供一种范例，尤其是在处理传统pharma或biotech间的关系方面，值得广大同仁深入研究，因为笔者相信，在未来的几年里，我国也将大量出现药企收购biotech的现象。 被罗氏并购的公司 1963年，收购香水公司Givaudan 1964年，收购香水公司Roure Bertrand Dupont 1960s，收购农化公司Dr.R. Maag AG 1980年，收购药企La Quinoleineet ses Derives 1982年，收购临床医疗公司Biomedical Reference Lab 1982年，收购临床医疗公司Consolidated Biomedical Lab 1982年，收购Colborn Dawes Group 1984年，收购American Diagnostics公司 1985年，收购Productor KaspeS.A 1989年，收购Dr. Andreu S.A.,Barcelona 1989年，收购Eupharma GmbH,Wiesbaden 1989年，收购Priorin AG, St.Gall 1989年，收购Institut VironAG, Ruschlikon 1989年，收购Roche Lipid Technologies Ltd., Hull 1989年，收购Riedel - arom GmbH, Dortmund 1989年，收购Societe ABX S.A.,Montpellier 90%股权 1989年，收购Laboratoires ACS60%股权 1990年，收购Societe ABX S.A 1990年，收购Genentech 60%股权 1991年，收购OTC保健公司Nicholas 1993年，约1.5亿美元收购OTC保健公司Fisonsplc 1994年，53亿美元收购制药公司Syntex集团 1995年，收购Soekami Lefrancq 1996年，收购Proctor &Gamble 50%股权 1998年，110亿美元收购诊断巨头Boehringer Mannheim及Corange 2001年，约15亿美元收购中外制药50.1%股份，2008年增持到62% 2001年，4.75亿美元收购血糖监测公司Amira Medical 2005年，1.86亿美元收购GlycArt公司，获得单抗药物Gazyva 2007年，1.7亿美元收购诊断公司454life science 2007年，0.57亿美元收购Therapeutic Human Polyclonals 2007年，6亿美元收购诊断公司BioVeris，增强诊断业务 2008年，1.9亿美元收购基因芯片公司NimbleGen 2008年，1.3亿美元收购MirusBio Corporation，加强诊断部门 2008年，1.87亿美元收购研发公司ARIUS Research 2008年，1.75亿美元收购Piramed，获得抗肿瘤药物Capanlisib 2008年，34亿美元收购诊断巨头Ventana 2009年，468亿美元全资收购Genentech 2009年，0.45亿美元收购Memory 90%股权，获得R3487、R4996等药物 2009年，2.9亿美元收购Lonza Biologics Singapore，增加生物制品的产能 2010年，1亿美元收购BioImagene，加强诊断治疗管线 2010年，1.6亿美元收购胰岛素泵生产商Medingo 2010年，约1亿美元收购PVT Probenverteiltechnik，加强诊断管线 2010年，2.9亿美元收购Marcadia，获得糖尿病产品GLP-1/GIP的开发权 2011年，约2亿美元收购MTM laboratories，加强诊断管线 2011年，2.3亿美元收购Anadys，获得丙肝在研药物Setrobuvir 2013年，2.2亿美元收购Constitution Medical，加强诊断管线 2014年，4.5亿美元收购Santaris，获得反义疗法研发管线 2014年，4.5亿美元收购IQuum，加强诊断管线 2014年，3.5亿美元收购基因测序公司GeniaTech，加强诊断管线 2014年，2.94亿美元收购Dutalys GmbH 2014年，83亿美元InterMune，获得吡非尼酮等药物 2014年，1.19亿美元收购基因测序公司Bina 2014年，5.65亿美元收购诊断公司Ariosa Diagnostics 2014年，0.3亿美元收购诊断公司Signature Diagnostics 2014年，17.25亿美元收购Seragon，获得乳腺癌研发管线 2015年，约5亿美元收购Trophos，加强诊断管线 2015年，4.3亿美元收购Gene WEAVE，加强诊断管线. 2015年，0.96亿美元收购CAPP Medical, Inc 2015年，4.45亿美元收购基因测序公司KapaBio systems 2015年，5.8亿美元收购Adheron，获得在研药物SDP051 2015年，10.4亿美元收购癌症诊断公司Foundation medicine 56%的股份 2016年，5.3亿美元收购Tensha，获得BET抑制剂药物TEN-010 2016年，收购眼科载药技术公司Sight VISION4，价格未知 2017年，0.7亿美元收购糖尿病健康管理平台mySugr 2017年，0.8亿美元收购实验室软件开发公司Viewics 2017年，17亿美元收购Ignyta，获得抗肿瘤药entrectinib 2018年，19亿美元收购大数据公司Flatiron Health 2018年，24亿美元收购Foundation medicine剩余股份 参考文献 Roche，our history：https://www.roche.com/about/history.htm Roche，financialreport：1997-2017 Roche，Media：https://www.roche.com/media.htm Wikipedia，Hoffmann-LaRoche：https://en.wikipedia.org/wiki/Hoffmann-La_Roche R·詹姆斯·布雷丁，创新的国度：瑞士制造的成功基因（瑞士），中信出版社 Mergent new listing Report，Rocheholding，Mergent industrial，2016.04.26：http://www.mergent.com/docs/joans-new-companies/roche-holding-ltd-4-26-2016.pdf?sfvrsn=0 SEC，Genentech，financialreport：https://www.sec.gov/cgi-bin/browse-edgar?company=genentech&owner=exclude&action=getcompany Adisinsight ：https://adisinsight-springer-com.libproxy1.nus.edu.sg/search Company histories，F.Hoffmann-La Roche：http://www.company-histories.com/F-HoffmannLa-Roche-Ltd-Company-History.html Company histories，Genentech：http://www.company-histories.com/Genentech-Inc-Company-History.html FDA数据库：www.fda.gov International Directory ofCompany Histories, Vol. 32. 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