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▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。REGENXBIO公司宣布，在研基因疗法RGX-121在治疗II型黏多糖贮积症（MPS II）的关键性临床试验中达到主要终点，显著降低患者脑脊液中的生物标志物水平。这些结果支持该公司在2024年使用加速批准通道向美国FDA递交生物制品许可申请。睿健医药宣布，该公司用于治疗帕金森病的在研细胞疗法NouvNeu001在1/2期临床试验中完成首例患者给药。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF———✦研发进展✦———◇REGENXBIO公司宣布，在研基因疗法RGX-121在治疗II型黏多糖贮积症的关键性临床试验中达到主要终点，显著降低患者脑脊液中的生物标志物水平。新闻稿指出，这些结果支持该公司在2024年使用加速批准通道向美国FDA递交生物制品许可申请。在临床试验的关键性阶段，接受RGX-121治疗的MPS II患者的脑脊液D2S6水平平均降低86%，接近正常水平，D2S6是大脑疾病活动的关键生物标志物之一。此外，对在临床试验的剂量探索阶段接受治疗的患者的长期随访数据显示，在接受关键性试验阶段推荐剂量治疗的患者中，80%的患者在最近一次随访时不需要接受标准的静脉输注酶替代疗法（ERT）。RGX-121是一种一次性的基因疗法，旨在使用AAV9载体将编码人艾杜糖酸-2-硫酸酯酶（IDS）的转基因递送至中枢神经系统（CNS）。RGX-121已获得美国FDA授予的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定、快速通道资格和再生医学先进疗法认定。此外，REGENXBIO公司宣布在研基因疗法RGX-202在治疗杜氏肌营养不良（DMD）患者的1/2期临床试验中获得积极中期结果。RGX-202在接受治疗的最初5名患者中表现出良好的安全性，未发现药物相关严重不良事件。给药3个月后，其中一名患者的微抗萎缩蛋白表达水平达到健康对照的83.4%，血清肌酐激酶（CK）水平在10周时比基线降低93%。RGX-202是一款基于AAV8载体的基因疗法，旨在递送表达微抗肌萎缩蛋白的转基因进入骨骼肌和心肌组织。目前，这一试验更高剂量组的患者注册已经完成。REGENXBIO预计将在2024年下半年启动关键性临床试验。◇Ultragenyx Pharmaceutical公司宣布，在研基因疗法UX111在治疗IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）的1/2期临床试验中，迅速和显著降低患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）水平。同时，硫酸乙酰肝素水平的持久降低与患者的长期认知发育具有相关性。UX111旨在使用AAV9载体，递送SGSH基因的功能性拷贝到中枢神经系统和外周器官，从而弥补SGSH酶的缺失。SGSH酶的缺失导致硫酸乙酰肝素在大脑和身体其它部位累积，引发进行性细胞损伤。◇Sangamo Therapeutics公司公布了在研基因疗法isaralgagene civaparvovec（ST-920）治疗法布里病（Fabry disease）的1/2期临床试验的最新结果。截至2023年9月19日，总计24名患者接受了治疗，isaralgagene civaparvovec表现出良好的耐受性，大部分不良事件为1/2级。疗效方面，所有12名在加入研究时使用酶替代疗法，并在接受治疗后停止ERT的患者，截至2023年9月19日仍然不需要ERT疗法。其中11名患者的α-半乳糖苷酶水平超过正常人的水平，1名患者的水平与正常人类似。在13名随访超过12个月的患者中，肾功能维持稳定，患者报告总体疾病严重性、生活质量和胃肠道症状获得显著改善。Isaralgagene civaparvovec使用重组AAV2/6载体，将表达α-半乳糖苷酶的GLA基因递送到肝脏，旨在通过一次性治疗获得持久疗效，减轻ERT输注负担。◇AvenCell公司宣布，在研同种异体CAR-T疗法AVC-201在1A期临床试验中完成首例患者给药，用于治疗复发/难治性急性髓系白血病和其它CD123阳性血液癌症患者。AVC-201是一款通过CRISPR基因编辑技术改造的同种异体CAR-T疗法，靶向CD123抗原。它的独特之处在于结合了两种不同技术。首先是AvenCell公司的UniCAR通用/可转换技术，这一技术包含两个组件，基因工程改造的T细胞表达一种“通用”的受体，它只有在与靶向生物制品分子结合时才会被激活，而靶向生物制品分子的一端可以与肿瘤抗原结合，另一端与T细胞上表达的受体结合。这种设计让靶向模块成为启动和关闭CAR-T疗法活性的开关。另一个技术平台是由Intellia Therapeutics公司开发的基因编辑平台，通过CRISPR/Cas9基因编辑防止移植物抗宿主病（GvHD）以及由患者的先天和适应性免疫系统介导的免疫排斥。◇Triumvira Immunologics公司宣布，其靶向Claudin 18.2的T细胞疗法TAC101-CLDN18.2在1/2期临床试验中完成首例患者给药。TAC101-CLDN18.2是一款创新工程化自体T细胞疗法。它表达的T细胞抗原结合子（TAC）在靶向Claudin 18.2的同时利用了天然T细胞受体复合体的内在信号通路，有利于防止T细胞的过度激活和过早耗竭。这项临床试验将在至少接受过2种前期治疗的Claudin 18.2阳性实体瘤患者中进行。◇睿健医药宣布，该公司用于治疗帕金森病的在研细胞疗法NouvNeu001在1/2期临床试验中完成首例患者给药，该患者也已经成功度过观察期。药明康德内容团队专访魏君博士NouvNeu001是一款源于诱导多能干细胞（iPSC），化学诱导分化的多巴胺能神经元前体细胞。睿健医药联合创始人兼首席执行官魏君博士早先接受药明康德内容团队采访时介绍：“秉承着‘从患者的需求出发，解决真正的临床需求’的宗旨，睿健医药以安全性和可及性作为首要原则，从源头创新，最终形成了独特的‘AI+化学诱导’体系。具体而言，我们首先利用知识图谱进行发育生物学核心基因富集分析；然后结合组学分析及互作网络拓扑结构计算锚定特定发育关键通路及其诱导化合物，从而确定最适合于治疗的细胞及化学诱导开发工艺；最终，只需要少数合适的化学小分子与基础培养基的简单组合，即可以在工业量级完成多能干细胞向目标细胞的高效精准转化。这一理念也帮助公司在研产品实现更快和更好的治疗效果。”◇Adverum Biotechnologies公司宣布，在研基因疗法ixoberogene soroparvovec（ixo-vec，曾用名ADVM-022）在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的2期临床试验中获得积极初步结果。在接受剂量为6E10和2E11的ixo-vec治疗的患者中，26周时患者接受抗VEGF疗法注射的频率分别降低90%和94%。该公司同时宣布完成1.275亿美元融资。Ixo-vec使用该公司独有的腺相关病毒载体AAV.7m8，将编码抗VEGF-A的融合蛋白aflibercept的转基因通过玻璃体内注射递送到视网膜中。这一疗法旨在通过一次注射，提供长期疗效，降低患者接受频繁抗VEGF疗法注射的负担。◇Beacon Therapeutics公司宣布，在研基因疗法AGTC-501在治疗X连锁色素性视网膜炎（XLRP）的2期临床试验中获得积极结果。12个月的随访数据显示，AGTC-501在表现出良好的安全性和耐受性同时，提高患者的视觉功能。接受高剂量AGTC-501治疗的眼睛应答率为63%。XLRP主要由色素性视网膜炎GTP酶调节因子（RPGR）基因突变引起。AGTC-501表达全长RPGR蛋白，因此有望挽救视杆细胞和视锥细胞的功能，使其非常适合作为改善 XLRP患者生活的潜在治疗方法。◇Krystal Biotech宣布，基因疗法beremagene geperpavec（B-VEC）作为眼药水，治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者结膜炎的研究发表在《新英格兰医学杂志》上。新闻稿指出，这是这款基因疗法首次用于治疗DEB患者的眼科并发症。B-VEC是一款使用1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为载体，递送编码VII型胶原蛋白（COL7）的转基因至患者皮肤细胞的基因疗法。通过表达COL7可以帮助因为COL7缺失导致皮肤损伤的DEB患者伤口愈合。25%的DEB患者会出现眼部并发症，包括角膜损伤，水泡和疤痕组织的产生，导致视力受损。这名患者在接受手术治疗去除疤痕组织后，使用B-VEC眼药水的滴注治疗。试验结果显示，B-VEC表现出良好的耐受性，在使用3个月后患者的角膜上皮完全愈合，接受治疗8个月时视力显著提高，接近正常水平。———✦合作、融资、M&A✦———◇Neurona Therapeutics宣布成功完成了1.2亿美元的融资。筹集的资金将用于推进公司即用型细胞疗法产品线的发展，包括其主打在研候选产品NRTX-1001。目前，NRTX-1001正在开放标签、单臂1/2期临床试验中接受评估，用于治疗药物抵抗性颞叶内侧癫痫（MTLE）。去年12月公布的试验结果显示，前两名受试者在六个月基线期间分别每月发作32次和14次癫痫，接受NRTX-1001治疗后一年多时间内，总体癫痫发作次数相比基线降低了95%以上，且影响意识的严重局灶性癫痫消失。NRTX-1001是一种源于自人类多能干细胞的再生神经细胞疗法候选产品。这些完全分化的中间神经元分泌抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）。一次给药之后，这些人类中间神经元可在大脑的癫痫区域实现靶向整合并持久地抑制癫痫活动。◇BioNTech和Autolus Therapeutics日前宣布，双方达成一项战略合作，旨在推进两家公司的自体CAR-T细胞疗法的开发和商业化。根据协议，Autolus公司将获得5000万美元的预付款，BioNTech公司还将对Autolus进行2亿美元的股份投资。BioNTech将有权使用Autolus在英国的生产能力，临床试验点以及商业化网络，加速推进BioNTech的在研疗法BNT211在更多CLDN6阳性肿瘤类型中的开发。BioNTech预计到2024年底在管线中包括10个以上潜在注册性临床试验。Autolus将领导其在研疗法AUTO1/22和AUTO6NG在任何肿瘤适应症中的开发和商业化，BioNTech有选择权支持某些开发活动并在某些地区共同商业化这两个候选产品。AUTO1/22是一款双靶点CAR-T疗法，在靶向CD19的同时还靶向CD22。AUTO6NG是一款靶向GD2的新一代T细胞疗法，它结合了额外的细胞编程元件，来克服肿瘤微环境的免疫抑制机制。Autolus还授予BioNTech独家许可，以开发和商业化利用Autolus的某些专有结合子（binders）的治疗产品。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Adverum Biotechnologies Announces Positive Preliminary Efficacy and Safety Data from LUNA Phase 2 Trial of Ixo-vec in Patients with Wet AMD. 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