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同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！带着成为“首款口服PCSK9抑制剂”期望的Enlicitide，6月9日被报道在两项III期临床中取得成功。一个新的降胆固醇时代，眼看要制药巨头默沙东拉开帷幕。值得注意的是，最初将他汀类药物这种当前主流治疗方案推向市场的，也正是默沙东。1976年，FDA批准首款他汀类药物Mevacor用于降胆固醇。作为廉价有效的治疗选择，他汀类药物很快引起各大制药公司的兴趣，包括辉瑞、诺华、阿斯利康等在内的MNC都推出竞品与默沙东较量。来自辉瑞的Lipitor，2004年成为第一个年销百亿美元的“重磅炸弹”。通过抑制HMG-CoA还原酶，他汀类药物能减少胆固醇合成，降低血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，避免其随时间推移堵塞血管。心血管疾病防治指南里，WHO一度对他汀类药物推荐有加。然而，业界需要面对硬币的另一面——近50年后，心脏病和中风仍然是世界头号杀手。以美国为例，四分之一的美国人LDL-C水平偏高。但只有约一半的患者坚持服用他汀类药物，约10%的人群无法将LDL-C水平降至足够低。答案已经很清楚，降胆固醇药物得再上一个台阶。靶向PCSK9疗法属于其中最有力的角逐者之一，可惜过去十年来，仅有的几款获批注射剂并不能很好地打开市场。今天在抗肿瘤领域闻名遐迩的默沙东，出于各种现实原因准备重拾荣光。尽管只有一步之遥，断崖式的胜利却并不容易：阿斯利康口服PCSK9抑制剂紧跟其后，MNC诸如礼来、安进、再生元，以及Verve Therapeutics等Biotech，也在探索核酸药物、基因疗法等路径机会。6月17日，礼来被传出正在与Verve谈判收购事宜，潜在交易金额达13亿美元，正是降低胆固醇赛道风起云涌的最新注脚。风乍起，吹皱一池春水。2025年，诸多重塑治疗范式的药物的试验结果将陆续公布。TONACEA01LDL-C杀手他汀类药物维持近半个世纪的统治地位，是在PCSK9抗体的横空出世中逐渐被动摇的。2015年，再生元和赛诺菲率先推出Praluent，随后几周，安进开发的Repatha也获得FDA批准上市。自此，超越他汀类药物的愿景初步照进现实。到2023年，信达生物旗下托莱西单抗打破MNC产品在中国市场的垄断，成为首款本土获批的PCSK9抗体。此后，康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗等国产新药鱼贯而出。这些产品都靶向PCSK9，后者会严重影响血液中的LDL-C水平。换言之，与他汀类药物抑制胆固醇的合成不同，PCSK9抗体直接跟与人体内的PCSK9结合。对于LDL-C水平偏高的患者，该靶点药物可谓救命稻草。根据公开临床数据，PCSK9抗体能把LDL-C水平降低50%以上，并减少心血管疾病风险。安全性方面，除注射部位反应外，PCSK9抗体与安慰剂相当。问题是，这类产品每年需要多次定期注射，相对于口服的他汀类药物，患者依从性就已大打折扣。而价格方面，Repatha和Praluent刚推出时的年治疗费用都超过1.4万美元，几乎是他汀类药物的350倍。面对如此高昂的定价，不论是患者群体还是医保机构，大概都会感到望而却步。销售数据证实了此间落差。获批7年后，Repatha才突破10亿美元大关。最早上市的Praluent，直到目前都仍未能成为“重磅炸弹”——2024年，Praluent营收仅有5.85亿美元。安进、赛诺菲和再生元不得不低下“高傲的头颅”。2018年，安进率先将Repatha降价60%。次年，赛诺菲和再生元也加入价格战，Praluent治疗费用同样腰斩。然而，这种策略并没有想象中那么速效。2019年，Repatha销售增速大幅下降至20%，而Praluent甚至出现负增长。随着更多PCSK9抑制剂——包括2021年诺华推出、一年仅需两次给药的首款RNAi疗法Leqvio——进入市场，这个被寄予厚望的靶点上却鲜有看到超级“大药”问世，让早年分析师的数十亿美元的图景黯然失色。如果LDL-C仍是极大的未被满足市场，靶向PCSK9确实有效，那么，是不是降低价格、升级给药方式，就可以迅速在此掘金？带着如此期待，以默沙东为首的“改良派”正在快速前进。6月9日，默沙东宣布，其开发的Enlicitide在两项III期临床中取得成功，令这家曾经引领他汀类药物风潮的MNC，再次来到口服PCSK9抑制剂的时代跟前。TONACEA02“新王”之争默沙东一项研究将Enlicitide与安慰剂对比，受试者为已服用他汀类药物且患有导致高胆固醇的遗传疾病或动脉粥样硬化风险的人群。试验显示，Enlicitide治疗组的LDL-C水平出现显著下降。另一项研究，则在服用他汀类药物且血脂水平异常偏高的患者中，评估了Enlicitide与其他口服疗法（Ezetimibe、Bempedoic acid）的疗效差异。相关具体临床数据尚未被透露，默沙东承诺，Enlicitide这两项后期研究都达到统计学意义上的LDL-C情况改善。此前，默沙东研究实验室总裁Dean Li表示，希望最大程度推广PCSK9疗法，因为这是“降低LDL-C最有效的选择”。但与其说PCSK9疗法需要默沙东，不如从反面理解：Enlicitide的成功对默沙东十分重要。发布Enlicitide的两项试验成功消息当天，默沙东股价早盘上涨2%。考虑到这家MNC过去12个月下跌了40%，个位数股价的增幅就已值得庆祝。多年来，凭借PD-1抑制剂Keytruda，默沙东在抗肿瘤领域跑马圈地。不过，当Keytruda的销售额占到公司总营收40%，人们骤然发现，这款“药王”的专利悬崖近在咫尺——仿制药竞争最早在2028年就会开始，届时，Keytruda的一项关键专利到期。默沙东一直想要找到Keytruda的替代者，只是该过程尚充满变数。2024年半年报发布之际，由于该公司当红的HPV疫苗Gardasil业绩波动，大量二级市场投资者抛售，导致默沙东当天市值蒸发约300亿美元，股价下跌近10%——创下自2021年11月以来的新纪录，也让它2024年大半年的涨幅几乎归零。所以，志在变革PCSK9药物市场的Enlicitide，当然也被纳入到“后Keytruda”的叙事里。但分析师普遍表达担忧。Barron's的一篇文章指出，虽然Enlicitide研发进展较快，但它有个重大缺陷：患者服药前八小时内不能进食。阿斯利康表示，其口服PCSK9药物AZD0780则不必如此。3月发布的公告称，AZD0780在一项针对他汀类药物治疗无效患者的IIb期临床试验中，使LDL-C水平降低了50.7%。根据预测，AZD0780的年销售峰值可能超过50亿美元。阿斯利康也有不得不下场的理由。作为阿斯利康创收第二大板块，CVRM（心血管、肾脏及代谢疾病）业务的持续增长不容有失。2024年开始，这家制药巨头就加大力度“投资新技术和新产品”。同样作为口服PCSK9抑制剂潜在王者的AZD0780，无疑有很大概率被重点开发。Citi Research分析师认为，默沙东想要真正站稳脚跟，Enlicitide至少得将LDL-C水平降低50%至60%。TONACEA03基因改变一切？为填补Keytruda上百亿美元的“专利悬崖”缺口，Enlicitide的目标还得扩大——不仅仅针对LDL-C，更要进军广阔的心血管疾病市场。默沙东正开展的一项大型III期临床采用黄金标准测试，以评估Enlicitide能否真的减少心脏病发作、中风或其他心血管疾病的发生。资料显示，该项研究招募了超过1.4万名受试者，预计将于2029年完成。如果一切顺利，只需口服的Enlicitide，将比市场上的PCSK9注射剂覆盖更多人群。可剂型恐怕并不能解决全部问题，尤其是在对应号称“一次性疗法”的基因药物竞争方面。心血管市场的规模以及目前PCSK9药物的困境，引起了基因编辑行业关注。当然，后者或许同样想完整自我救赎。到目前为止，开发基因技术的药企一直在努力说服投资者，希望证明这项被诺贝尔奖肯定的划时代技术能带来巨大利润。挑战是，头部代表如CRISPR Therapeutics，也尚且困在治疗镰状细胞病等危重但较为罕见的疾病，收入增长缓慢。好在变量不断涌现，例如，Verve从一开始就专注于心血管疾病。2020年，Verve与Beam Therapeutics达成战略合作，获得单碱基编辑技术授权。区别于第一代CRISPR/Cas9技术，Verve所采用的方法可以一次改变DNA中的一个碱基，且不依赖DNA双链断裂，理论上更安全。通过永久性地破坏PCSK基因，Verve的一次性疗法，可以带来LDL-C水平的终生降低。4月，Verve公布I期临床的初步数据。14名接受治疗的患者未出现严重副作用，即使在治疗两年后，LDL-C水平仍降低约60%——这一降幅与目前市面上的PCSK9抑制剂相当。参与了多项心血管疾病临床研究的克利夫兰诊所研究员Steve Nissen称，“基因疗法改变了一切”。对于遗传性高胆固醇的年轻人而言，一次DNA编辑就能彻底清除这个麻烦的基因，而不必终生使用他汀类药物和PCSK9药物，这实在是巨大的改变。出于确保不会出现长期副作用，FDA要求，接受基因编辑的患者将接受15年的随访。不过，其他PCSK9基因项目，正在探索非永久性但长效的修复方法。2024年，Scribe Therapeutics报告说，对开启和关闭基因的分子进行“表观遗传”编辑，在灵长类动物身上取得令人惊喜的结果。MNC也在这方面寻找机会。早前，礼来支付2亿美元预付款和5000万美元股权投资，从Beam获得与Verve联合开发、销售心血管疾病碱基编辑项目的选择权，包括针对PCSK9、ANGPTL3和一个未公开的肝脏介导的心血管靶点项目。2023年，礼来宣布与Verve开展独家合作，重点推进Verve针对LP(a)的临床前“体内基因编辑疗法”。至此，Verve所有研发管线几乎被礼来扫空。再到6月17日，The Financial Times爆料礼来考虑以13亿美元对价收购Verve，足见其兴趣和认可。TONACEA04条条大路靶向PCSK9控制LDL-C，是他汀类药物之后最热闹的“革命”道路，却并非降低胆固醇的唯一出口。业界已证明，人体中还存在其他蛋白，用来控制血液胆固醇水平，比方说CETP。5月，NewAmsterdam Pharma报告其CETP抗体Obicetrapib的两项III期临床。该抗体单药将LDL-C水平降低三分之一；与他汀类药物联合使用，降幅为一半。前述被礼来相中的ANGPTL3，同样能发挥重要作用。2021年再生元推出首款ANGPTL3抗体Evkeeza，用于治疗遗传性高胆固醇患者。2024年，Evkeeza销售额为1.26亿美元。再生元、礼来以及Arrowhead Pharmaceuticals还在尝试siRNA药物，实现对ANGPTL3的降解。虽然与抗体药物类似依赖注射，siRNA药物每次注射的效果却长达一年。同时，CRISPR Therapeutics虽说从罕见病切入市场，也未放弃向外突围。该公司4月透露，接受ANGPTL3一次性基因编辑疗法治疗的10名患者，LDL-C水平降低了三分之二，给药后的最初几个月内都没有出现任何严重副作用。CRISPR Therapeutics希望找到一个更具吸引力的定价，从而与siRNA药物阵营拉开差距。“如果是siRNA，那意味着每年3万美元，维持50年。我们可以只花费其中十分之一，单次治疗收费15万美元。对于付款人，经济效益非常明显。”CRISPR Therapeutics首席执行官Samarth Kulkarni对比说。而除了LDL-C，心脏病和中风还跟甘油三酯、LP(a)密切相关。Ionis Pharmaceuticals开发的甘油三酯抑制剂Tryngolza，每月注射一次，能使甘油三酯水平降低40%至60%，被批准用于治疗一种罕见的遗传性甘油三酯紊乱症。最近一项III期临床显示，对更常见的中度高甘油三酯患者，Tryngolza使甘油三酯水平降低60%。深耕siRNA赛道的Arrowhead对甘油三酯也进行布局。根据2024年公布的III期临床结果，Plozasiran能更大程度影响罕见遗传性疾病患者的甘油三酯水平——每三个月注射一次，指标降幅80%。至于LP(a)，携带导致这种蛋白水平较高的基因的群体，罹患心血管疾病的风险估计比正常人高出两到三倍，现阶段尚无相应疗法上市。2026年，诺华和Ionis将披露首个III期临床，验证Pelacarsen能否真的降低心脏病发作和中风的风险。早期研究中，该药使LP(a)水平降低近80%。多点开花的礼来，同样不愿错过这方面机会。最近报道的一项II期临床里，这家巨头利用长效siRNA技术，单次注射Lepodisiran即可在六个月内把LP(a)水平降低94%。值得注意的是，安进跟Arrowhead合作开发的Olpasiran也实现类似降幅。如此互相紧咬的两款siRNA药物，正在进行III期开发，以确定最终的优胜者。面对默沙东背后最新泛起的一圈圈创新涟漪，Nissen设想，如果前述不同类型、机制、给药频率的疗法最终都能进入市场，不但会给药企带来每年成十上百的收入，对于公众，或许意味着一个心脏病不再是头号杀手的未来。参考资料：1.Heart Disease Could Be a Goner When These New Drugs Arrive2.Merck claims study success with PCSK9 cholesterol pill3.Merck Pill Lowers Cholesterol Levels. By How Much Is the Critical Point.4.AZD0780, a novel oral PCSK9 inhibitor, demonstrated significant LDL cholesterol (LDL-C) reduction in PURSUIT Phase IIb trial5.Amgen escalates PCSK9 pricing war with permanent 60% price cut on Repatha6.Eli Lilly close to buying gene-editing biotech Verve Therapeutics7.A New Approach to PCSK9 Therapeutics

近日，默克宣布，其口服PCSK9抑制剂Enlicitide在两项关键III期临床试验——CORALreef HeFH和CORALreef AddOn中均取得积极结果，标志着这一备受关注的新型降脂疗法在开发进程上取得重大进展。在CORALreef HeFH研究中，Enlicitide显著降低了杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险成年患者的LDL-C水平；在CORALreef AddOn试验中，相比依折麦布、贝哌多酸以及两者联合治疗，Enlicitide同样展现出统计学与临床意义上的LDL-C下降优势。两项试验中，不良事件和严重不良事件发生率均未显著高于对照组，安全性良好。尽管本轮结果尚未披露完整数据，但从此前公布的2b期结果可见端倪：30mg剂量下，Enlicitide在8周内可将LDL-C降低60.9%。本次III期试验采用的是20mg剂量，预计疗效仍可接近60%。竞争格局白热化：Enlicitide优势不再突出截至2025年6月，全球已有7款PCSK9抑制剂获批上市，超过100款处于不同研发阶段，竞争格局愈发激烈。当前市面上以单抗为主导，如安进的evolocumab，自2015年获批以来成为该领域的先驱。在疗效方面，抗体类药物LDL-C降低幅度高达55%~75%；在用药便利性方面，从最初的每两周注射一次，已经优化至每月一次。而siRNA疗法（如inclisiran）则以半年一次给药的极低频率占据便利性高地，同时维持相当疗效。环肽和小分子如Enlicitide和AZD0780试图通过口服形式切入市场，提高患者依从性。其中，AZD0780不受禁食限制，而Enlicitide则需服药前8小时与服药后30分钟禁食，在患者体验方面略逊一筹。根据FirstWord的一项医生调研显示，近三分之二的心血管科医生更倾向于选择AZD0780而非Enlicitide。值得注意的是，AZD0780刚于本月启动三项III期临床试验，预计2027年读出，留给Enlicitide约1~2年的市场空窗期。但在高度饱和的市场中，这一时间窗口是否足以建立竞争壁垒，仍属未知。此外，基因疗法也开始涉足PCSK9靶点。Verve Therapeutics正在推进的VERVE-102在1b期试验中单次注射即可将LDL-C降低53%，其“一次治疗、长期获益”的潜力值得长期关注。市场突破口：或可寻求非传统适应症突围除了CORALreef HeFH和AddOn之外，Enlicitide目前仍有3项3期临床试验在研，默克有望最早于2026年实现产品获批。然而，在标准高、选择多的LDL-C控制市场，Enlicitide的竞争力仍显疲弱。未来，拓展其他适应症可能是其差异化发展的关键路径。据《Signal Transduction and Targeted Therapy》报道，PCSK9在多种非心血管疾病中亦发挥重要作用，包括感染、自身免疫病及癌症，尤其是在肿瘤免疫调控中的作用日益受到关注。PCSK9能促进MHC-I降解，抑制抗原呈递，从而帮助肿瘤细胞逃逸免疫系统攻击；此外，它还通过调节胆固醇代谢促进肿瘤生长。PCSK9抑制剂有望联合PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，增强抗肿瘤免疫反应。已有动物实验表明，PCSK9缺失可增强免疫识别，缩小肿瘤体积。结语Enlicitide的成功让口服PCSK9抑制剂迈入关键阶段，但市场红海已成现实。它的窗口期有限、竞争压力大、用药限制明显，短期内或难撼动抗体和siRNA药物的主导地位。若要寻找长期突破口，或许应更大胆地拥抱非传统适应症，如肿瘤免疫等新兴战场。参考资料1. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-023-01690-32. https://firstwordpharma.com/story/5970389本文来自投稿，内容仅代表作者的观点药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿