Lebrikizumab

特应性皮炎作为自身免疫疾病中的显学，特别是已经有众多中国企业已经参与其中，备受全市场的关注。然而多年以来，这个适应症领域真正意义重大的临床进展似乎并不多见，水面以上的药物在临床上的获益，只能说有、但不多，也就意味着未满足的临床需求依然迫切存在。从上次本号梳理临床数据已有经年（参见【药海听涛】特应性皮炎药物临床数据一览），近期无论是新靶点、还是老靶点的长效和双抗，都有相当多的新故事出现。于是有必要再将最新的临床数据做一梳理，按图索骥来审视这个适应症的下一步发展我们应该有哪些期待。此为上篇，覆盖诱导期（16周）的临床数据，下篇再谈维持期。一、单药目前已读出有效性数据的AD药物，主要包括生物药的IL-4/13、IL-31、OX-40、TSLP等、以及口服小分子的JAK等，我们将从有效性、安全性、以及二者之间的平衡等角度来审视。（须做说明的是，跨试验的结果对比受基线和临床管理的影响较大，以下尽可能展示各试验结果中的最佳剂量组绝对值以及安慰剂修正值，更多细节参见文末知识星球。）1.1有效性首先来看IGA-0/1的响应率，肉眼看去至少有几层信息量：1）Dupilumab虽好，但肯定不是终极解决方案，毕竟响应率也才不到40%；2）国产follower们确实有可能带来比Dupi更多的获益，早期康诺亚的CM-310和康乃德的CBP-201虽然并不比Dupi好多少，但近期恒瑞的SHR-1819还是表现颇为亮眼；3）作为IL-4Rα的配体，靶向IL-13的抗体明显略逊一筹，包括已经获批的Tralokinumab和Lebrikizumab，以及刚公布有效性数据的长效分子APG-777；4）被免疫大厂Sanofi寄予厚望的OX-40似乎也乏善可陈，Rocatinlimab和Amlitelimab与Dupi相比都尚有差距；5）剑走偏锋的α-biased IL-2数据本身不见得有多惊艳，却可能代表着与信达IBI-363背道而驰的IL-2理论仍然在坚持斗争；6）口服JAK的竞争力相当强劲，不管安全性是不是真有问题（后文详述），以Upadacitinib为首至少有效性是真的能打（这里的Abrocitinib均为12周数据），无论是纸面对比、还是与Dupi的头对头，都有充分比生物药的优效证据。再来看EASI-75响应率，与上述IGA0/1响应率得出的判断较为接近，只是IL-13和OX-40在EASI改善的表现相对好了一些、多少能算是跟Dupi接近。将这两个评分改善的终点放在一起，表现最好靠右上角的选手基本就是JAK和新一代IL-4Rα，IL-13从中到低的表现都有，OX-40和IL-33等就处于下风了。对AD药物来说，起效时间也是重要因素，毕竟患者因瘙痒导致的生活质量问题往往等不了16周。我们通过几款代表性药物的EASI评分和EASI-75响应率的时间轴变化情况（并非所有临床结果都披露了时序数据），可以看出小分子JAK的起效远远快于生物药、甚至Upa几乎在第4周就达到饱和药效，而Dupi已经是生物药中起效算快的了。1.2安全性首先看整体的不良反应发生率，也是一眼便知生物药普遍比小分子的不良反应更少，特别是Upa和Abro等有效性很好的品种不良反应也显著偏高，再考虑到众所周知的血栓和致瘤等黑框警告，也让JAK乃至整个小分子的应用空间受到影响。细看其中具体的不良反应事件，作为广义的免疫调节剂，感染是躲不过去的问题，生物药导致感染的情况相对较少，而JAK的感染风险则相当之高（也要考虑这里是二期披露的数据）。此外，结膜炎作为IL-4/13通路常见的不良反应，在这种机制的药物中也频繁出现，如Dupi等能把结膜炎发生率控制在5%左右，而APG-777这次披露数据后大跌除了药效不及预期外可能就得归咎于高达15%的结膜炎了。再来看严重不良反应和不良反应导致停药的比例，有趣的是，小分子虽然整体不良反应偏多，但这两个比例却控制得相当好，侧面反映了那些诸如感染之类的毒性大多并不严重或并不至于停药。1.3有效性和安全性的平衡我们综合考虑这些药物的有效性和安全性，不难发现整体不良反应发生率与有效性呈一定的正相关性，特别是右上角的几个JAK尤为明显，Dupi及其他IL-4Rα抗体则处于居中位置，IL-13、OX-40、IL-33等其他生物药则相对两者皆弱。再看有效性与严重不良反应、不良反应导致停药之间的关系，则更能理解Dupi和Upa在这个疾病的特殊地位，前者是较好的有效性+极好的安全性，后者是极好的有效性+可以接受的安全性。二、联用TCS/TCI对于在单药以外还抱有冲击前线治疗志向的玩家来说，联用TCS/TCI是必经之路，当然除了Nemolizumab这个直接走联用获批的异类。2.1有效性首先依然是看IGA0/1响应率，在联用情况下，小分子JAK的有效性优势更加明显，而Dupi以外的IL-13、IL-31、TSLP、OX-40等生物药则更加弱势。再看EASI-75响应率，这下Dupi与JAK们相对接近，而其他生物药依然没有一战之力。将这两个终点结合起来，基本就只有两个JAK和Dupi居于右上角，剩下几个玩家被落得有点远。2.2安全性联用情况下，整体不良反应发生率的绝对值都偏高，而小分子的安慰剂修正后的不良反应发生率也同样奇高。而严重不良反应和不良反应导致停药的比例，同样是差异不大（除了Baricitinib这个outlier）。2.3有效性和安全性的平衡联用情况下的有效性和安全性格局也十分清晰，两个JAK用碾压的有效性优势补偿一定的安全性劣势，Dupi两方面相对均衡，其他分子目前竞争力不大。自免真是个玄学，从Dupi和Upa成药后，新靶点和各种抗体工程技术一顿操作猛如虎，然而似乎带来的边际临床获益并没有想象的大，徒留广阔的市场中未满足临床需求持续存在，不知道各种双抗三抗的排列组合是不是能扭转局面……为了刷AD的更新又肝了一周多，完整数据以及所有看过的文献都放在知识星球了，看官大佬们欢迎支持取用~

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月7月7日，自免领域上演戏剧性一幕：明星biotech公司Apogee Therapeutics股价盘前暴涨30%，开盘后却大跌17%。引发这场过山车的，是其抗IL-13抗体APG777治疗中重度特应性皮炎（AD）的2期APEX试验A部分的16周数据。Apogee 宣称，APG777以66.9%的EASI-75应答率（湿疹面积和严重程度指数评分）创下生物制剂全球临床研究史上最高绝对疗效与安慰剂校正疗效纪录，且有望实现3-6个月超长效给药。这样的数据一出，Apogee股价应声大涨。显然，市场期待着这样的表现延续至三期临床成功，挑战挑战甚至超越度普利尤单抗，重塑特应性皮炎（AD）的治疗格局。然而，华尔街用脚投票的背后，是投资者对数据的深度审视：主要终点EASI-75虽亮眼，但其他关键指标IGA 0/1和EASI-90却逊于度普利尤单抗，安全性问题也不容忽视，结膜炎发生率高达14.6%。狙击与被狙击、竞争与追赶，注定是AD市场的常态。4个月前，安进Rocatinlimab在两项III期试验中再次取得胜利，不出意外将成为全球首个上市的OX40单抗，但其疗效却打不过度普利尤单抗，这远不及市场预期。眼下，Apogee接近50%的振幅，则向我们展示着预期幻灭的残酷。无数经验教训告诉我们，预期打得太满，往往不是什么好事。毕竟，对于创新药来说，最大的魅力就是不确定性，谁也无法预知最终结果会如何。/ 01 /史上最高疗效纪录度普利尤单抗的吸金力度之大，让后来者们蠢蠢欲动，特应性皮炎也成了药企的必争之地。由于现有药物普遍都有较大的副作用，或是依从性不高，如度普利尤单抗需要每两周给药一次，这使得患者对AD的治疗仍存在极大的临床未满足需求。Apogee瞄准这一痛点，其核心管线主打长效半衰期。这对于需要长期用药的自免患者，无疑是一大吸引力。其进展最快的管线，即意在挑战礼来Lebrikizumab、赛诺菲度普利尤单抗的重磅竞争对手APG777。与Lebrikizumab一样，APG777靶向IL-13细胞因子，从而通过阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体的形成来破坏Th2信号传导。其独特之处在于，通过YTE突变优化抗体结构，使药物半衰期和给药周期大幅度延长，提高患者的用药依从性。而其最新发布的2期临床数据显示，A部分试验验证APG777潜在同类最佳的3或6个月维持给药方案，52周数据预计2026年上半年公布。最重要的是，Apogee首席执行官Michael Henderson表示，接受APG777治疗的患者有三分之二在第16周达到EASI-75应答，无论是绝对疗效还是安慰剂校正疗效都创下全球生物制剂研究最高纪录，这强化了其作为中重度特应性皮炎潜在同类最佳疗法的地位。具体来说，在主要终点方面，治疗第16周时患者平均的湿疹面积和严重程度指数（EASI）降低了71%，显著优于安慰剂组33.8%（p<0.001）；同时有66.9%的患者达到了EASI-75，即湿疹面积和严重程度指数较基线降低至少75%，安慰剂校正后这一应答率为42.5%。这样的疗效的确突出，超过Lebrikizumab（53%、37.7%）及度普利尤（49.5%、36.8%）的表现。其他关键次要终点，如vIGA-AD 0/1（经验证的研究者总体评估0为清除、1为几乎清除）、EASI-90及Itch NRS（瘙痒数字评分量表），也符合标准疗法预期。安全性方面，Apogee则表示APG777耐受性良好，安全特征与同类药物一致。APG777组严重治疗突发不良事件（TEAE）发生率1.2%，安慰剂组为2.4%；常见TEAE（≥5%）为非感染性结膜炎、上呼吸道感染和鼻咽炎（后两项APG777组发生率更低）。在Michael Henderson看来，APG777有望通过卓越的临床应答和革命性的季度或更长间隔维持给药方案树立新标准。这样的数据一出，Apogee股价应声暴涨30%。然而，市场的热情仅持续了短短几个小时。/ 02 /市场的疑虑尽管Apogee信心满满，然而，当其发布全部数据后，市场发现事情或许没有那么简单，APG777的“史上最佳”人设也开始动摇。首先是Apogee公布的数据仅在EASI-75这一数据上，可以“击败”度普利尤和Lebrikizumab，而在EASI-90、IGA 0/1及Itch NRS这些指标方面，却不及度普利尤。EASI-90应答率方面，APG777为33.9%，度普利尤为36%；IGA 0/1方面，APG777为34.9%，度普利尤为38%。表面看这些绝对值数据也相当，然而APG777的安慰剂效应更高，前者为14.7%（VS度普利尤8%），后者17.3%（VS度普利尤10%）。这意味着，经安慰剂校正后APG777的数据要远逊于度普利尤。EASI-90应答率方面，APG777经安慰剂校正后的数值为19.2%，度普利尤为28%；IGA 0/1方面，APG777经安慰剂校正后的数值为17.6%，度普利尤为28%。Itch NRS也是如此。表面看APG777的评分（-50.7）要高于度普利尤（-45.1）等产品，但其安慰剂效应同样更高。在这种情况下，难免有部分人士对APG777最终的疗效持更谨慎的态度。尽管EASI-75更优异，但其他指标看起来要糟糕8-10%。这该如何解释？哪个终点值是“错误的”? EASI-75会在未来的研究中，下降到更接近EASI-90的水平，抑或EASI-90会上升？这些有关疗效的疑虑还有待时间的验证。其次是安全性的疑虑，非感染性结膜炎发生率高达14.6%，显著高于度普利尤（约8-10%）。有美国医生表示这可能是一个重大隐患，因为在现实中其已经因为结膜炎而让许多患者从度普利尤转用其他治疗方案。更高的发生率，可能会削弱APG777的长期依从性优势。在市场眼中，Apogee这是虚晃一枪，APG777这样的数据缺乏竞争力，且安全性更差。“史上最佳”的预期，与现实的落实，导致Apogee由盘前的暴涨，转而大跌17%。接近50%的振幅，更是向我们展示了预期幻灭的残酷。/ 03 /预期博弈当然，也有投资者表示，一般达到主要终点就已经足够优秀，而且数据确实不错。更何况，APG777最大的亮点是长半衰期。西奈山伊坎医学院皮肤病学与免疫学教授、Kimberly and Eric J. Waldman皮肤病学系主任Emma Guttman-Yassky医学博士表示，“尽管特应性皮炎治疗已取得重大进展，但如何在提升疗效的同时降低患者注射负担仍是未满足的临床需求。我期待见证这款AD领域首个半衰期延长的抗体药物的进展。”然而，在Apogee的对外宣传下，市场已经对号称挑战甚至超越度普利尤的APG777预期拉满。当所有人期待“全面碾压度普利尤”，APG777的任何短板都会被无限放大。Apogee股价的剧烈波动，也再次印证了创新药市场向来是以预期说话。超高预期下，任何一点不及预期的数据，都会引发大跌。反之，超预期甚至预期内的数据，也会让其股价大涨。类似的剧情，已经在Summit 和康方生物AK112身上反复上演。对于Apogee来说，这也可能在其后续临床中继续上演。除了推进APG777单药临床，Apogee还在开展APG279 (IL-13 + OX40L) 与度普利尤的头对头试验。度普利尤凭借先发优势与多适应症布局，已经问鼎“自免药王”。后来者若想分羹，要么以碾压性疗效破局，要么以革命性依从性重构市场。目前看，APG777正卡在二者之间。其长效故事仍具诱惑，但结膜炎的阴影与一些关键指标的落后，提醒着市场，从“潜力最佳”到“真正最佳”，还要经受更多临床考验。未来两年，APG777的B部分剂量优化数据（2026年中）、52周维持期数据（2026年上半年）以及头对头试验数据，都将成为新一轮预期博弈的战场。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。