Edicotinib

▎药明康德内容团队编辑随着各式免疫疗法进入临床，甚至成为许多癌症种类的标准疗法，免疫细胞所作用的肿瘤微环境（TME）对于癌症进展与治疗效果的影响也逐渐得到重视。近日《自然》子刊Nature Reviews Caner针对靶向TME内髓系细胞的治疗进展发布了一篇深度综述。药明康德内容团队以其中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）靶向疗法为中心，向读者们介绍其中最新的相关临床进展。若欲阅读综述全文，点击文末“阅读原文/Read more”即可访问原始论文页面。肿瘤微环境与癌症治疗TME指的是肿瘤形成所在的多细胞复杂环境，通常由肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、细胞基质、肿瘤微血管与免疫细胞等所构成。TME中免疫细胞包含了淋巴细胞（如T细胞、B细胞）与不同种类的髓系细胞（myeloid cells）。巨噬细胞是髓系细胞的一种，在TME中存在具正常活化的巨噬细胞，这类细胞能够毒杀癌细胞、呈递肿瘤抗原、致敏T细胞（T cell priming）、产生吞噬作用（phagocytosis）与刺激性细胞因子等抗肿瘤作用，在人体免疫系统对抗癌细胞中扮演关键角色。然而在TME中亦存在具免疫抑制性的TAM，这类细胞会分泌抑制性因子、改变TME、促进癌细胞分化与抑制T细胞毒杀功能，是肿瘤对化疗与免疫检查点抑制剂产生耐药性的重要原因之一。研究人员通过对肿瘤组织进行包含CD68、CD86、CD163或CD206等生物标志物的免疫染色，可以识别TAM。研究发现，肿瘤内TAM高频率的出现与许多类型癌症患者的不良预后相关。这些TAM是受其所表达的集落刺激因子-1受体（CSF1R）与趋化因子受体2（CCR2）的调节而进入肿瘤组织。临床前研究发现，当以抗体或小分子阻断CSF1R与其配体的结合时，可以降低不同种类实体瘤组织内TAM的数量并产生抗肿瘤作用。另一方面，当抑制CCR2表达时会导致小鼠结直肠癌肿瘤缩小。这些临床前研究为开发靶向TAM疗法打下了基础。▲肿瘤微环境示意图（图片来源：参考资料[2]）靶向巨噬细胞的治疗策略降低肿瘤组织中TAM的数量或改变其特性，已成为临床上改善患者对化疗与免疫疗法耐药性的重要方向。根据策略的不同，大致上可以分成三种类型：抑制肿瘤募集巨噬细胞、重新编程巨噬细胞、恢复巨噬细胞抗肿瘤能力。抑制肿瘤募集巨噬细胞临床上主要是通过药物阻断CSF1R与CCR2受体的活化以阻止巨噬细胞进入肿瘤组织中。至今已有超过30个临床1、2期试验检视靶向这两种受体通路的在研小分子或抗体。进入临床试验内的靶向CSF1R抗体包含emactuzumab、AMG 820、LY3022855、cabiralizumab，而靶向其配体CSF1的抗体则有lacnotuzumab。另外ARRY-382、BLZ945、pexidartinib、edicotinib则为进入临床的CSF1R小分子抑制剂。第一三共（Daiichi Sankyo）所开发的pexidartinib（商品名：Turalio）在2019年获FDA批准上市，用于治疗症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者。TGCT是一种具备局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤，会导致关节或肢体出现肿胀、疼痛、僵硬，以及活动范围下降。目前pexidartinib与化疗或免疫检查点抑制剂组合联用，正于多项临床1、2期试验中受检视，治疗包含结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等实体瘤。此外，Five Prime与百时美施贵宝（BMS）联合开发的cabiralizumab与PD-1抑制剂nivolumab组合，治疗肝癌、胰腺癌等实体瘤的多项临床2期试验也正在进行中。靶向CCR2的疗法则不如抑制CSF1R广为人所探索。临床试验显示，CCR2抑制剂PF-04136309与化疗方案FOLFIRINOX联用治疗胰腺癌的效力较化疗方案单独使用高，但差异并不具统计意义。目前BMS所开发CCR2/5抑制剂BMS-813160的组合方案正在多项临床1、2期试验中受检视，用于治疗非小细胞肺癌、肝癌与胰腺癌。▲不同靶向巨噬细胞抗癌机制（图片来源：参考资料[1]）重新编程巨噬细胞小分子抑制剂能调节TAM的分化与功能，进而降低其免疫抑制特性，甚至可能恢复TAM的抗肿瘤能力。例如由Infinity Pharmaceuticals所开发的潜在“first-in-class” PI3K-γ激酶抑制剂eganelisib可以通过将TAM重新编程，将其从免疫抑制转变为免疫激活，从而增强细胞的抗肿瘤活性。一项eganelisib与PD-L1抗体atezolizumab和白蛋白紫杉醇联用，一线治疗三阴性乳腺癌患者的2期临床试验结果显示，在44名可评估患者中，92.8%携带PD-L1阳性肿瘤的患者观察到肿瘤缩小，85.2%携带PD-L1阴性肿瘤的患者观察到肿瘤缩小。目前eganelisib作为单药或与nivolumab联用治疗头颈癌与膀胱癌的临床2期试验正在进行中。此外，通过调节控制巨噬细胞分化的IL-6-JAK-STAT通路亦可能改变TAM的免疫抑制特性。靶向转录因子STAT3的反义寡核苷酸疗法AZD9150曾在具免疫检查点抑制剂耐药性的癌症患者中受检视，其在头颈癌的临床疗效不如预期，而在肺癌患者身上的数据则尚未公布。恢复巨噬细胞抗肿瘤能力CD47是细胞表面表达的“别吃我”信号，通过与巨噬细胞表面的SIRPα受体结合，防止正常细胞被巨噬细胞吞噬。然而在多种癌症类型中，肿瘤细胞也会通过表达CD47防止它们被巨噬细胞吞噬，因此靶向SIRPα/CD47免疫检查点信号通路可促进巨噬细胞靶向消灭癌细胞。吉利德潜在“first-in-class”CD47抑制剂magrolimab便属于此类疗法，一项1b期临床试验的结果显示，在33名可评估疗效的患者中，magrolimab和阿扎胞苷构成的组合疗法达到91%的客观缓解率，42%的患者达到了完全缓解。目前magrolimab组合疗法的多项临床试验正在进行中，包含三项针对血液肿瘤、正在进行的3期临床试验。此外，BMS所开发的CC-95251是一款靶向SIRPα的单克隆抗体，它在治疗非霍奇金淋巴瘤的临床试验中已经表现出积极的活性和安全性，达到41%的客观缓解率。图片来源：123RF除了上述的几种疗法外，靶向CD39、CD73这两种胞外核苷酸水解酶亦是潜在激活巨噬细胞抗肿瘤功能的方式。胞外核苷酸水解酶可催化细胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷，胞外腺苷会抑制免疫反应。CD39、CD73在多种实体肿瘤中高度表达。研究发现，胞外核苷酸水解酶的靶向疗法能够激活巨噬细胞中的炎症小体，增加其抗肿瘤能力。在去年AACR年会当中，Trishula公司和艾伯维（AbbVie）合作开发的抗CD39抗体TTX-030，在晚期胃癌患者中作为一线疗法展现积极数据。在38例可评估疗效的患者中，23名患者获得部分缓解以上的应答，其中包括两名完全缓解，12例患者为疾病稳定，客观缓解率为61%。改善临床巨噬细胞靶向疗法由于癌症种类的不同，以及同一种癌症中不同个体肿瘤间的差异，巨噬细胞靶向疗法在不同癌症患者身上显示出不同的效力。例如，在针对脑瘤的一项研究发现，肿瘤内不同亚型的巨噬细胞对不同疗法的应答性相异。这显示在进行相关临床试验的时候，应该考虑根据肿瘤类型对病患进行分类以提高试验的成功率。尤其随着癌症不同期别的进展，巨噬细胞在肿瘤内的数量与特性亦会随之改变。过往研究显示，在人类与小鼠肺腺癌肿瘤中，TAM在疾病早期阶段会促进免疫逃逸、肿瘤生长与转移。然而随着肿瘤进展，TAM会被限制在肿瘤外周，而肿瘤内则由源自造血系统的巨噬细胞所取代，这项发现显示TAM靶向疗法可能对早期肺癌患者更具效果。图片来源：123RF除了通过肿瘤期别与潜在的生物标志物对患者进行分类外，另一项改善巨噬细胞靶向疗法的方向则是优化不同药物组合、给药方式与时间点。目前多数试验是通过慢性、持续性的给药方式，然而慢性CSF1R抑制剂的给予常常因为病患肝毒性的产生而被迫停止。此外，长期持续性的给药也有可能削弱身体免疫系统抵抗肿瘤的能力。因此研究人员可能需要通过不同药物组合以平衡治疗的效果与毒性，并尝试间歇性给药或不同时间点给药等各种安排以达到最佳的治疗效果。限于篇幅，本文并未对综述全文一一介绍。巨噬细胞靶向疗法是一项新兴的免疫疗法，科学家们仍在许多未知变数当中探索，但如同过往许多医学进展一般，这是医学突破前所必须经历的一个过程。让我们期待科学家能够早日获得积极试验结果，改善广大癌症患者的生活。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放‍‍参考资料：[1] Barry, Simon T et al. “Therapeutic targeting of tumour myeloid cells.” Nature reviews. Cancer, 10.1038/s41568-022-00546-2. 6 Feb. 2023, doi:10.1038/s41568-022-00546-2[2] Bejarano, Leire et al. “Therapeutic Targeting of the Tumor Microenvironment.” Cancer discovery vol. 11,4 (2021): 933-959. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1808免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

近两年，致力于阻断和预防免疫介导性疾病的生物制药公司Provention bio频频出现在大众视野中，极具噱头。尽管其核心产品PRV-031在提交FDA申请后因其未能证明具有PK（PK是证明两种产品间具有可比性的主要终点指标）可比性而未通过生物许可申请（BLA）审查，但作为第一个针对1型糖尿病（T1D）的免疫调节器，每一期临床试验都引起股价的变动。2019年6月，Provention bio在美国糖尿病年会上宣布PRV-031试验结果到达临床终点，当天股价上涨了300%。现如今，经过几轮股份增发，截至今年9月，Provention bio市值已经达到4.11亿美元（约合人民币29亿）。今年九月，Provention bio宣布从Hercules Capital获得了1.25亿美元定期贷款融资，该轮融资第二期发放时间为公司重点产品PRV-031获得FDA批准上市后。1月，Provention bio重新提交FDA申请，FDA接受申请并已将用户费用目标日期从2022年8月17日延长至2022年11月17日。从接受A轮投资到IPO几轮增发，Provention bio围绕免疫介导性疾病药物研究与各大机构展开合作，尽管还未有药物获得FDA批准，但其发展道路已然明晰。那么，Provention bio是如何赢取各大合作伙伴的青睐的呢？Provention bio创立于2016年10月，其总部位于美国新泽西州，是一家专注于阻断和预防免疫介导性疾病的临床生物制药公司，2018年7月在纳斯达克上市。Provention bio的重点产品是PRV-031（teplizumab），前期由礼来（Eli Lilly）共同研发，这是一种用于干预、延缓1型糖尿病的Anti-CD3单克隆抗体药物。除此之外，Provention bio还有多种针对1型糖尿病、红斑狼疮、乳糜泻等自身免疫型疾病的候选临床药物。Provention bio的联合创始人之一、首席执行官（CEO）Ashleigh Palmer，获得布拉德福德MBA学位和曼彻斯特大学生物化学和应用分子生物学荣誉学士学位。他在生物制药领域拥有超过30年的经验，曾在iNO Therapeutics担任首席执行官时开发并商业化了INOmax®，这是世界上第一个选择性肺血管扩张剂。Provention bio的另一个联合创始人、首席科学官（CSO）Francisco Leon，毕业于马德里自治大学，获得粘膜免疫学博士学位，拥有超过20年的学术研究和生物制药经验，研究开发共5种药品上市。1型糖尿病能否预防？1型糖尿病（T1D）是一种影响健康的慢性疾病，由胰腺中产生胰岛素的细胞的免疫破坏引起。直到今天，没有治愈的方法。管理这种疾病的唯一方法是终身血糖监测和注射胰岛素。为预防这种疾病，Provention bio开始了多项候选药物的临床研究。候补药物作用机制  来源：Provention bio官网■ PRV-101一项研究表明，柯萨奇病毒B（CVB）感染可能是触发T1D的影响因素，T1D的发作通常表现在感染CVB之后。CVB是一种常见的、潜在的严重感染，会损害产生胰岛素的细胞和肠道内膜细胞，引发T细胞免疫反应，而该反应会导致易感免疫型疾病。因此，如果能够实现阻断CVB病毒的感染，对高风险人群接种CVB疫苗就有可能预防或延缓T1D的发病。CVB疫苗最初由芬兰生物技术公司Vactech有限公司开发，并于2017年4月获得认证许可。2017年7月，Provention bio获得Vactech的CVB疫苗平台许可，在JDRF T1D基金的投资支持下来推进PRV-101（萨科齐B型疫苗）的研究。2018年，Provention bio与荷兰生物技术公司Intravacc成为合作伙伴。2020年启动了PRV-101首次人体临床试验，如果成功，PRV-101将成为第一支预防CVB的疫苗，并可能降低T1D和乳糜泻的发病率。今年3月，PRV-101的临床试验结果发布。在最后一剂疫苗后6个月，PRV-101达到了主要终点，确认了先前报告的中期分析中观察到的耐受性，没有严重不良事件、特殊不良事件或导致研究药物停药的不良事件。结果还显示了病毒中和抗体（VNT）反应的耐久性。在最终给药后6个月的时间点，高剂量PRV-101组中保持高滴度VNT的受试者的百分比对疫苗中包含的大多数血清型为100%，对所有血清型不低于90%。■ PRV-0312018年5月，Provention bio宣布与MacroGenics达成协议，获得一款用于干预、延缓1型糖尿病的Anti-CD3单克隆抗体药物PRV-031（Teplizumab）。该药物之前由MacroGenics和礼来合作研发。2019年4月，Provention bio宣布开启PRV-031的三期临床试验。这次试验，总共招募300名1型糖尿病患者。目的是为了验证PRV-031在儿童和8-17岁青少年1型糖尿病患者中减缓β细胞的作用，这个为期18个月的试验结果将会在2023年上半年公布数据。2019年6月，由美国国立卫生研究院（NIH）赞助的“高风险（At risk）”研究对PRV-031进行了评估。研究招募了76名8-49岁处于“高风险”中的1型糖尿病患者，其“高风险”是由于他们患有两个或两个以上的T1D自身抗体和异常的葡萄糖代谢（高血糖症）；72%的参与者年龄在18岁以下，受试者被随机分配接受PRV-031（替普珠单抗）或安慰剂。评估结果表明，与安慰剂相比，单次14天疗程的PRV-031（替普珠单抗）在被认为处于高风险的儿童和成人中，临床T1D的发病和诊断显著延迟了2年。试验期间，安慰剂组中72%的人患上了临床糖尿病，而PRV-031（替普立单抗）组只有43%。研究中大约60%的受试者在仅接受一个疗程的PRV-031治疗后没有发展T1D，这是安慰剂组的两倍，也就是说，其发病率降低了50%。这项研究结果表明，PRV-031成为了第一个显示1型糖尿病临床发病延迟的免疫调节剂，有望干预并从根本上改变高危群体T1D进展。因为这项研究，PRV-031被FDA授予突破性治疗（BTD）称号，同时被欧洲药品管理局（EMA）授予PRIORITY MEDICINES（PRIME）指定——为其提供特殊支持，包括加强互动和对话，以及加速评估和审查的途径。2020年，Provention bio在美国糖尿病协会（ADA）科学会议上宣布 ，由T1D研究人员网络TrialNet的研究结果表明，与安慰剂相比，PRV-031（特普利珠单抗）的14天疗程显著延缓了患者1型糖尿病（T1D）的发病，中位数约为三年，比之前“高风险”研究结果增加了一年。另外发现，PRV-031显著逆转了C肽水平的下降——C肽水平的下降，更容易引发糖尿病——这表明PRV-031更能够维持C肽水平的稳定。有了这些显著的试验结果，2021年初，Provention bio就向FDA提交了PRV-031生物制剂许可证申请（BLA）。FDA以PRV-031没有能证明PK可比性为由拒绝此次申请。此前在对PRV-031的资格审查中，FDA还召开了一次咨询委员会会议，会议中就“PRV-031的益处大于支持批准延迟临床1型糖尿病的风险”一问进行投票，获得10（支持）：7（反对）的票型。今年2月，Provention bio重新向FDA提交了BLA申请；3月，FDA已接受重新申请，并将用户费用目标日期延长至2022年11月17日。这一项药物的BLA申请关系着Provention bio能否获得Hercules Capital的二期融资，同时也关系着T1D药物是否取得新突破。PRV-101与PRV-301不同作用时期 来源：Provention bio官网其他免疫介导型候选药物Provention bio公司多线药物研发 来源：Provention bio官网■ 红斑狼疮（PRV-3279）红斑狼疮是一种（SLE）是一种可引起全身炎症和疼痛的慢性自身免疫性疾病。SLE患者可能会经受关节疼痛、皮肤过敏、皮疹以及内脏器官（脑、肺、肾和心脏）问题。目前没有可以治愈红斑狼疮的药物，其治疗的目标是缓解症状、减少器官损伤。PRV-3279是由MacroGenics开发的一种针对B细胞膜蛋白CD32B和CD79B的研究性人源化双特异性DART分子，2018年与MacroGenics达成合作协议继续开发。2019年，Provention bio启动了一项随机、双盲、安慰剂对照的1b / 2a期临床研究，该试验在美国和中国香港进行，将评估PRV-3279对减少SLE发作的效果。2021年，Provention bio与华东医药股份有限公司全资子公司杭州中美华东制药有限公司宣布达成战略合作，中美华东制药有限公司将获得PRV-3279未来在大中华区开发和商业化的权益。■ 乳糜泻（PRV-015）乳糜泻是一种慢性遗传性全身性免疫介导性和炎症性疾病，会导致小肠内壁受损，引起胃肠道功能障碍和其他并发症。PRV-015，也称为AMG 714，是一种与IL-15结合的人免疫球蛋白单克隆抗体。2018年，PRV-015已进行两项临床试验。现在，Provention bio正在招募患者参与2期临床试验，计划招募18-70岁确诊的乳糜泻患者参加为期32周的试验，其目标是为了测试PRV-015的安全性和效果。预计到2023年底，这项研究将获得结果。■ 克罗恩病（PRV-6527）克罗恩病是原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但多发于末端回肠和右半结肠。该病和慢性非特异性溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病（IBD）。克罗恩病尚无根治的一般方法，若出现并发症时，需要手术治疗。PRV-6527由杨森制药公司开发，迄今已在178名受试者中进行了临床试验。它是一种高效且选择性的小分子CSF-1R口服抑制剂，Provention Bio正在开发该抑制剂，目标是在克罗恩病成为慢性、改变生活的疾病之前阻止克罗恩病的进展。PRV-6527目前正在进行随机、双盲、安慰剂对照的2a期，该研究于2018年第一季度启动。■ 溃疡性结肠炎（PRV-300）疡病是一种IBD（炎症肠病），会在消化道中引起持久的炎症和溃疡。它影响结肠的最内层，症状随着时间的推移而发生，而不是突然发作。虽然目前的溃疡性结肠炎治疗方法可以减轻症状并带来一部分患者的长期缓解，但无法治愈。大多数患者经历衰弱后再复发，有可能危及生命。PRV-300也由杨森制药公司开发，是一种同类首创的全人源IgG4κ单克隆抗体（mAb），可结合Toll样受体3（TLR3）的细胞外结构域，具有高特异性和亲和力。PRV-300目前正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床试验 - PULSE（Provention UL认证性Colitis Study E估值）研究，该研究于2018年第一季度启动。据公司财报显示，截至 2022年6月30日，公司在 2021 年ATM计划下拥有 1.356 亿美元的可用容量。Provention Bio在2022年第二季度结束时获得了9610万美元的现金，同时由与杭州中美华东医药公司的合作中确认了700万美元的收入。尽管PRE-031的BLA审查再次被延长了三个月，但最新获得的贷款融资仍然让Provention Bio有能力看到潜在的商业价值。想要联系动脉网报道的企业，请点击文末左下方“阅读原文”填写表单，我们的工作人员将征求企业意见后，尽快为您服务。左右滑动查看更多近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台