Potassium Nitrate

什么是制剂影响因素试验？2020版中国药典原料药物与制剂稳定性试验指导原则（9001）规定，此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。其包括：高温试验、高湿试验及强光照试验。根据该指导原则影响因素试验是制剂稳定性试验的一部分，是申报资料中必须提供的研究内容。诡异的是CDE最新发布的《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》中制剂并没有要求提供影响因素试验数据（仅提到光稳定性试验）。两个指导原则何以不一致？其中缘由我们无从知道，猜测可能是CDE想和ICH看齐，但国内药典制定者还比较保守，还坚持以往的传统。不管怎样，如果我们打算在国内申报，还需要老老实实按照中国药典要求提供全套影响因素数据。 仅仅提供数据倒也无妨，无非增加一些工作量，但具体操作上还是有一些比较值得研究的地方，比如样品如何选择、试验条件如何设定、结果如何判定等。为了讨论方便，本文主要以口服固体制剂为例进行讨论。 首先来看相对比较清楚的光稳定性试验。根据指导原则，一般选择1批供试品进行试验，除去外包装，置光照条件下，使光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2，取样检测，如合格则停止试验；如不合格，则启动带内包装样品重新放样检测，如合格则停止试验；如带内包装样品仍不合格，则启动带内包装加外包装的样品重新放样检测，直至样品检测合格。也即试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。 其次讨论指导原则规定比较模糊的高温、高湿试验。关于样品的选择，中国药典是这么描述的“除去外包装，并根据试验目的和产品特性考虑是否除去内包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿试验”。可见对于是否带内包装放置并没有明确说明，需要根据具体项目确定。 关于高温放置条件，中国药典规定“高温试验供试品开口置适宜的恒温设备中，设置温度一般高于加速试验温度l0℃以上，考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。通常可设定为0天、5天、10天、30天等取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品质量有明显变化，则适当降低温度试验。”可见，高温试验的温度和放置时间也是根据具体项目确定的。 关于高湿条件中国药典规定“试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供拭品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器，如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃ )，KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃)。”可见，高湿试验的放置湿度高低也是可以调整的。 那么问题来了，高温、高湿试验究竟应该怎么选择试验条件呢，需要同光稳定性试验一样，一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御高温、高湿的影响吗？回答这个问题之前我们还是要明确影响因素研究的目的上，回到药典设定该项考察的初衷，即“其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。”因此，制剂高温、高湿条件不一定要全部合格，或者说该项试验是一种考察项，考察产品的变化趋势，研究制剂对高温、高湿的敏感程度，与此同时也通过检测这些降解后的样品来验证分析方法的适用性。产品质量是否符合要求，最终还是要靠稳定性实验结果来判定，而不是影响因素。 在明确了高温、高湿影响因素条件的研究目的后，我想我们的实验条件的选择也就比较清楚了。而不是像一些研究者那样程序化、机械的进行试验研究，浪费很多时间和资源，比如开始就先上裸置样品，不合格再加包装，不行再继续降低温度、湿度条件，直到检测合格为止。在选择影响因素条件时，建议考虑以下几个因素： 1. 产品说明书上储存条件 如果产品说明书建议在30℃以下储藏，说明这类产品对温度可能没那么敏感，影响因素可以选择60℃考察。 例：Anastrozole原研说明书储存条件推荐在30℃以下储藏，处方开发阶段研究也显示其比较稳定，且其溶出非常快（15min溶出大于85%），因此在进行影响因素试验时，可以选择去除内包装，高温60℃考察。 2. 比较容易水解的产品 一些产品结构带有酰胺键或者酯键等容易水解的结构，在进行影响因素试验时可以考虑带包装进行。 例：比如头孢菌素类产品、普利类产品等特别容易水解，在进行影响因素研究时没必要再去除包装，这类产品非常不稳定，去除包装样品降解会非常严重，会产生很多次生代谢产物，这样的考察已经失去了研究的意义。 3. 辅料的影响 对于胶囊产品我们知道胶囊壳本身含有相当的水分，且在不同放置条件下吸水或者失水会非常严重。对于某些容易水解的样品，如果影响因素高温采用包装条件，那么在局部微环境下胶囊壳就成了湿度发生器，降解会非常严重，会误导我们对影响条件的判断。 参考文献： 1.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（2015年第3号）》 2. ICH《新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）》 3. 成海平，高建青，霍秀敏. 影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点[J]. 中国药学杂志，2008,43（2）：158-160 4．2020版中国药典 药事纵横征稿启事

来源：新疆药监局   编辑：wangxinglai2004 近日，新疆自治区药监局发布了3份自治区地区性民间习用药材（中药饮片）质量标准，分别为新鲜榅桲果、硝石和蚕蛹。 新鲜榅桲果   Xinxianwenpoguo    CYDONIAEFRUCTUS   本品为蔷薇科植物榅桲Cydoniaoblonga Mill.的新鲜成熟果实。秋季果实成熟时采收。   【性状】本品呈梨状或苹果状，表面黄色或黄绿色，外被棕黄色绒毛，直径5~10cm。果梗短粗。剖面观，果肉黄白色，果肉厚。中心分隔5~6室，有种子多粒，种子多数棕黑色。气芳香，味酸甜。   【鉴别】（1）本品横切面：外果皮为1列类长方形栅状细胞，排列紧密，外被角质层；外果皮外有时可见非腺毛，多弯曲，有的内含黄棕色物；内果皮为多列薄壁细胞组成，含淀粉粒和草酸钙方晶，网纹导管散在，石细胞单个散离或成群。   （2）取本品适量，切碎，60℃烘干，粉碎，取粉末（过三号筛）2g，加石油醚（60~90℃）10ml，超声处理30分钟，弃去石油醚液，药渣再加石油醚洗涤2次，每次10ml，弃去石油醚液，药渣挥干，加甲醇15ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇4ml使溶解，作为供试品溶液。另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（《中国药典》2020年版通则0502）试验，吸取上述供试品溶液6μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，晾干，用1%碘-二氯甲烷溶液浸板（将薄层板点样端浸入1%碘-二氯甲烷溶液中，使溶液浸过点样点后迅速取出，立即覆盖一玻璃板，30分钟后取下玻璃板，挥去薄层板上残留的溶液），晾干，以甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸（20︰4︰0.5）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。   【性质】平。   【功能与主治】补脑益心，开胃消食，祛湿利水，止泻解渴，止咳，止血，止痛。用于心悸，恶心，呕吐，热性感冒，咳嗽，咳血、哮喘，结核，口臭，腹泻，胃酸，头痛，胃绞痛，内出血，痤疮。   【用法与用量】10～100g。   【贮藏】置阴凉通风干燥处，防霉，防蛀。   【注意】小心使用。多食可引起呃逆、肌肉抽筋。 硝石   Xiaoshi   NITRUM   本品为硝酸盐类矿物硝石经加工精制而成的结晶体，主含硝酸钾（KNO3）。原矿石为斜方晶系，常呈疏松的针状、束丝状、毛发状或皮壳状集合体。全年均可开采和炼制，取含硝石的土块，砸碎后，用水浸泡均匀，经多次滤过，取澄清滤液，置锅内蒸去水分，取出，冷却收集结晶。以色白透明者为佳。   【性状】 本品为不规则的柱状晶体或晶状粉末，白色或类白色，较透明。质脆，断面具玻璃样光泽。气无，味苦而凉。   【鉴别】 本品的水溶液显钾盐（《中国药典》2020年版通则0301）与硝酸盐（《中国药典》2020年版通则0301）的鉴别反应。   【检查】砷盐 取本品0.20g，加水23ml溶解后，加盐酸5ml，依法检查（《中国药典》2020年版通则0822），含砷量不得过10mg/kg。   硫酸盐 取本品1.0g，依法检查（《中国药典》2020年版通则0802），与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.1%）。   【含量测定】 取本品约0.2g，精密称定，置100ml容量瓶中，加水溶解，稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液25ml，加水20ml，加入甲基红指示液1滴，用1%的醋酸溶液调节至溶液呈红色，加热至45℃（继续保持溶液呈微红色），在搅拌下逐滴加入8ml四苯硼钠乙醇溶液（0.1mol/L），继续搅拌1分钟，放置10分钟，用在120℃下干燥至恒重的4号玻璃砂芯漏斗抽滤，用四苯硼钾-乙醇饱和液转移沉淀，并用15ml四苯硼钠乙醇饱和液分3~4次洗涤沉淀，每次抽干，再用2ml无水乙醇沿漏斗壁洗涤一次，抽干。于120℃下干燥至恒重。每1g沉淀相当于0.2822g硝酸钾（KNO3）。   本品含硝酸钾（KNO3）不得低于90.0%。   【炮制】 除去杂质，用时打碎或研粉用。   【性味与归经】 维吾尔医：三级干热，味辛、苦微咸。   中医：苦、咸、温，有毒。归脾、肺经。   【功能与主治】 维吾尔医：生干生热，利尿通淋，除尿道疮疡，消炎退肿，通阻泻下，散气止痛，祛寒通经，软坚排石，赤肤生辉。主治湿寒性或黏液质性疾病，如小便不通，尿道疮疡，各种炎肿，脾脏肿大，大便干结，小关节痛，经水不下，肾、膀胱结石，白癜风等。   中医：润燥软坚，通淋。用于五脏积热，胃胀便闭，小便不利，石淋疼痛，痈疽疮毒。霍乱，瘰疬。   【用法用量】 内服：1.5~3g。外用：适量。可入散剂、小丸、软膏、敷剂等制剂。   【注意事项】 禁用于心虚、胃虚、肠炎、膀胱炎。体弱者及孕妇禁用。本品对食道和肾脏有害，矫正药为蜂蜜、西黄芪胶。切勿口尝，不宜与硫黄、雄黄同用。   【贮藏】 置阴凉干燥处，防潮，防火。   【别名】 火硝、焰硝、马牙硝。纳体笼、纳忒龙、艾比合尔、说热吉、说拉卡尔。 蚕蛹   Canyong   PUPA BOMBYCIS   قۇرتىپىلە   本品为蚕蛾科昆虫家蚕Bombyx moriLinnaeus.的干燥蛹。夏、秋季从缫丝后的蚕茧中取出，晒干或烘干。   【性状】 本品近似纺锤形或椭圆形，长1.3~2.5cm，宽0.8~1.4cm。表面棕黄色至棕褐色，有油脂样或蜡样光泽。头部钝圆，尾部钝圆而略尖，腹面皱缩而凹陷。头部一对单眼及足；未完全分化的薄翅紧贴上腹部两侧，下腹部为环节。背面头部为未分化的倒三角形盾片，以下约有10个环节，其中颈部及尾部3节不甚明显。质脆易碎，横断面外层淡黄白色，内层深褐色，中空。气微腥，味微咸。   【鉴别】 取本品粉末1.0g，加入50%乙醇10ml，超声提取10分钟，过滤，作为供试品溶液。另取蚕蛹对照药材1.0g，同法制成对照药材溶液。再取甘氨酸和丙氨酸对照品，加50%乙醇制成每1ml含甘氨酸0.3mg和丙氨酸0.2mg的混合对照品溶液。照薄层色谱法（《中国药典》2020年版四部通则0502）试验。分别吸取供试品溶液5µl、对照药材溶液5µl和混合对照品溶液3µl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（3:1:0.7）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，置于105℃条件下至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照药材、对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。   【检查】 水分 不得过10.0%（《中国药典》2020年版四部通则0832第二法）。   总灰分 不得过6.0%（《中国药典》2020年版四部通则2302）。   【浸出物】 照醇溶性浸出物测定法（《中国药典》2020年版四部通则2201）项下的热浸法规定，用乙醇作溶剂，不得少于15.0%。   饮片   【炮制】 除去杂质，筛去灰屑。   【性状】【鉴别】【检查】【浸出物】同药材。   【性味与归经】 甘、辛、咸，微温。归脾，胃经。   【功能与主治】 生津止渴，消食理气。用于消渴，消瘦，小儿疳积。   【用法与用量】 3~15g，水煎服或炒食。   【贮藏】 置干燥处，防霉，防蛀。