An Open-Label Extension for Subjects in Studies HGT-HIT-046 and SHP609-302 Evaluating Long-Term Safety of Intrathecal Idursulfase-IT Administered in Conjunction with Intravenous Elaprase® in Subjects with Hunter Syndrome and Cognitive Impairment - TAK-609-3001

开始日期2024-04-10

申办/合作机构

Takeda Development Center Americas, Inc.

NCT06031259

/ Recruiting临床2/3期

An Open-Label Extension for Subjects in Studies HGT-HIT-046 and SHP609-302 Evaluating Long-Term Safety of Intrathecal Idursulfase-IT Administered in Conjunction With Intravenous Elaprase® in Subjects With Hunter Syndrome and Cognitive Impairment

The study is an extension of two previous studies (HGT-HIT-046 [NCT01506141] and SHP609-302 [NCT02412787]). Participants must have completed one of the previous studies. The main aim of this study is to collect more information about the safety of the treatments, idursulfase-IT and elaprase, in children and adults with Hunter syndrome and cognitive impairment. Participants will receive the same treatment as in the previous studies.

开始日期2024-03-05

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

NCT05494593

/ Recruiting临床4期

An Open-label, Multicenter, Phase 4 Study to Assess the Effects of a Prophylactic Immune Tolerizing Regimen in MPS II Treatment-Naïve Patients Planned to Receive ELAPRASE Who Are at Risk of Developing Persistent Neutralizing Antibodies

The main aim of this study is to evaluate the ability of a prophylactic immune tolerizing regimen (ITR) to prevent or reduce the development of high titer anti-idursulfase antibodies in treatment-naïve participants with Hunter syndrome.
In this open label, single arm study, all participants will receive ELAPRASE treatment and a prophylactic ITR.
Participants will be treated with ELAPRASE for up to 104 weeks. The prophylactic ITR will start 1 day prior to the start of ELAPRASE. The prophylactic ITR will consist of a 5-week cycle of: Rituximab (intravenously [IV], weekly for 4 weeks); Methotrexate (oral, 3 times per week for 5 weeks) and intravenous immunoglobulin (IVIG) (IV, every 4 weeks of the cycle).
Following the completion of 1 cycle, an assessment will be made at Month 6, 12, and 18 regarding the need for administering another 5-week cycle of the ITR.
Participants will be in the study for approximately 112 weeks (including 6 weeks for screening, up to 104 weeks for treatment, and 2 weeks for follow-up).

开始日期2023-02-28

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

[+1]

100 项与艾杜硫酯酶相关的临床结果

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100 项与艾杜硫酯酶相关的转化医学

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100 项与艾杜硫酯酶相关的专利（医药）

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139

项与艾杜硫酯酶相关的文献（医药）

2024-09-09·JOURNAL OF INHERITED METABOLIC DISEASE

Evaluation of early treatment with intravenous idursulfase and intrathecal idursulfase-IT on cognitive function in siblings with neuronopathic mucopolysaccharidosis II.

Article

作者: Muenzer, Joseph ; Jones, Simon A ; Harmatz, Paul ; Rust, Stewart ; Hale, Michael ; Yee, Karen S ; Whiteman, David A H ; Ruiz-Garcia, Matilde ; Gutiérrez-Solana, Luis González ; Wu, Yuna ; Burton, Barbara K ; Guffon, Nathalie ; Bratkovic, Drago ; Alexanderian, David ; Inbar-Feigenberg, Michal

Mucopolysaccharidosis II (MPS II; Hunter syndrome; OMIM 309900) is a rare, X-linked, heterogeneous lysosomal storage disease. Approximately two-thirds of patients develop cognitive impairment, which is difficult to assess in clinical trials, partly owing to the variable nature of cognitive impairment. Analyzing data from siblings can help to minimize this heterogeneity. We report analyses of cognitive function from siblings with MPS II enrolled in clinical trials: a natural history study (NCT01822184), a randomized, open-label, phase 2/3 study of intravenous (IV) idursulfase with or without intrathecal idursulfase (idursulfase-IT; NCT02055118), and its extension (NCT2412787). Cognitive function was assessed using Differential Abilities Scales, Second Edition General Conceptual Ability (DAS-II GCA) scores; Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition; and Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition Adaptive Behavior Composite (VABS-II ABC). Seven sets of siblings (six pairs and one set of three) were included. All patients received IV idursulfase and 10 received subsequent idursulfase-IT. Younger siblings initiated IV idursulfase at an earlier age than their older sibling(s) in six of the sets; the younger sibling started treatment before 1 year of age in three sets. Monthly idursulfase-IT was generally associated with a stabilization of cognitive function: DAS-II GCA and VABS-II ABC scores were higher at age-matched assessments in the majority of those who either received idursulfase-IT earlier than their sibling or who received idursulfase-IT versus no idursulfase-IT. These data suggest that early initiation of intrathecal enzyme replacement therapy may stabilize or slow cognitive decline in some patients with neuronopathic MPS II.

2023-12-12·Retinal cases & brief reports

Progressive Retinopathy in a Patient with Mucopolysaccharidosis Type II undergoing Enzyme Replacement Therapy: A Case Report.

Article

作者: Van Lint, Michel ; Wouters, Margot C.

Purpose::

To report the changing fundus autofluorescence (FAF) and ocular coherence tomographic (OCT) findings through time in a patient with mucopolysaccharidosis type II being treated with idursulfase, an enzyme replacement therapy (ERT).

Methods::

Case report with clinical photography.

Results::

We report the case of a 27-year old male patient with mucopolysaccharidosis type II whom we followed from 2019-2023. Throughout follow-up we noticed a slow increase of parafoveal outer retinal atrophy centripetally which is reflected in a smaller hyper-auto-fluorescent ring and increasing ring scotoma on visual field testing. The patient remains asymptomatic.Discussion/Conclusion: Despite continuing long-term enzyme replacement treatment with idursulfase the retinopathy associated with mucopolysaccharidosis type II progressed in our patient.

2023-12-01·Molecular genetics and metabolism

Intracerebroventricular enzyme replacement therapy in patients with neuronopathic mucopolysaccharidosis type II: Final report of 5-year results from a Japanese open-label phase 1/2 study

Article

作者: Hamazaki, Takashi ; Shintaku, Haruo ; Kosuga, Motomichi ; Seo, Joo-Hyun ; Okuyama, Torayuki

Intravenous idursulfase is standard treatment for mucopolysaccharidosis II (MPS II) in Japan. In the interim analysis of this open-label, phase 1/2 study (Center for Clinical Trials, Japan Medical Association: JMA-IIA00350), intracerebroventricular (ICV) idursulfase beta was well tolerated, suppressed cerebrospinal fluid (CSF) heparan sulfate (HS) levels, and stabilized developmental decline over 100 weeks in Japanese children with MPS II. Here, we report the final study results, representing 5 years of ICV idursulfase beta treatment. Six male patients with MPS II and developmental delay were enrolled starting in June 2016 and followed until March 2021. Patients received up to 30 mg ICV idursulfase beta every 4 weeks. Outcomes included CSF HS levels, developmental age (DA) (assessed by the Kyoto Scale of Psychological Development), and safety (adverse events). Monitoring by laboratory biochemistry tests, urinary uronic tests, immunogenicity tests, and head computed tomography or magnetic resonance imaging were also conducted regularly. Following ICV idursulfase beta administration, mean CSF HS concentrations decreased from 7.75 μg/mL at baseline to 2.15 μg/mL at final injection (72.3% reduction). Mean DA increased from 23.2 months at screening to 36.0 months at final observation. In five patients with null mutations, mean DA at the final observation was higher than or did not regress compared with that of historical controls receiving intravenous idursulfase only, and the change in DA was greater in patients who started administration aged ≤3 years than in those aged >3 years (+28.7 vs -6.5 months). The difference in DA change versus historical controls in individual patients was +39.5, +40.8, +17.8, +10.5, +7.6 and - 4.5 (mean + 18.6). Common ICV idursulfase beta-related adverse events were vomiting, pyrexia, gastroenteritis, and upper respiratory tract infection (most mild/moderate). These results suggest that long-term ICV idursulfase beta treatment improved neurological symptoms in Japanese children with neuronopathic MPS II.

项与艾杜硫酯酶相关的新闻（医药）

2025-02-04

·药时代

DeepSeek | 点评康方生物依沃西等10款2025年有望获批的潜在First-In-Class药物

正文共： 13456字 25图预计阅读时间： 25分钟 2025年2月1日，药时代撰文报道了“290亿美元！重磅药物潮来袭！2025年最受期待的十大药物，GSK、Vertex各两款，中国公司信达生物上榜”，受到广大朋友们的关注。现在，我们就2025年可能获得FDA批准的10款同类首创（First-In-Class）药物进行初步的解读和分析，希望对关注药时代的药企、投资公司有一点参考价值。过去这些年，同类首创（First-In-Class，FIC）和同类最佳（Best-In-Class，BIC）受到非常大的重视，因为一款产品是否是FIC、BIC会影响其市场潜力和竞争优势。一款药物是否具有FIC的实力或潜力，可以简单地理解为它是否是针对某一靶点或适应症或分子实体的首个获批的药物，而一款药物是否具有BIC的实力或潜力，最好基于头对头临床试验的结果进行判断。近日，海外行业媒体提名了2025年有望获得FDA批准的10款FIC药物，其中包括中国康方生物自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西。特别值得一提的是，不久前，全球医疗领域领先的行业咨询及市场调研机构Evaluate发布了2025年制药行业展望（2025 Preview:What does the year ahead hold for pharma?）深度报告，以预测2025年全球医药市场发展格局。依沃西凭借其卓越的创新价值与市场潜力，入选“全球最具价值研发项目（Most Valuable R&D Projects）”榜单，是该榜单中唯一一款来自中国创新药企自主研发的药物。 2025年有望获得FDA批准的10款FIC药物一款药物究竟是不是FIC或BIC，仁者见仁智者见智，很多时候难以达成共识。现在，我们请火热的似乎无所不能的DeepSeek帮助快速点评一下。好的，我需要分析用户提到的这些药物是否具有First-in-class的潜力，并且可能在2025年获得FDA批准。首先，我需要确认每个药物的作用机制、当前研发阶段以及可能的竞争对手。首先列出每个药物： 1. Donidalorsen：用于遗传性血管性水肿，反义寡核苷酸。同类药物可能包括Takhzyro（lanadelumab），但作用机制不同，可能First-in-class？ 2. RGX-121：针对MPS II的基因疗法。MPS II现有疗法是酶替代疗法，如Idursulfase，但基因疗法可能属于新类别。 3. Fitusiran：血友病，靶向抗凝血酶RNA的小干扰RNA。现有的是因子替代疗法，fitusiran的作用机制不同，可能First-in-class。 4. Suzetrigine：非阿片类镇痛药，Nav1.8抑制剂。目前市场上是否有类似机制的药物？需要查证。 5. Lvonescimab：PD-1/VEGF双抗，癌症治疗。检查是否有其他双抗药物获批，可能属于First-in-class。 6. Telisotuzuma vedotin：ADC靶向c-Met，非小细胞肺癌。其他c-Met抑制剂存在，但作为ADC可能新。 7. Mirdametinib：MEK抑制剂，神经纤维瘤。MEK抑制剂已有，但适应症不同可能有潜力。 8. UGN-102：非手术膀胱癌疗法，丝裂霉素凝胶。现有膀胱癌疗法多为手术或BCG，这可能新。 9. Plozasiran：ANGPTL3 siRNA，高脂血症。同类如Evkeeza是抗体，siRNA机制不同。 10. UX111：针对白质营养不良的基因疗法。类似Zolgensma，但适应症不同，可能First-in-class。需要逐个确认每个药物的机制是否首创，是否有同类药物已获批。例如，反义寡核苷酸药物已有，但适应症不同可能算First-in-class。基因疗法如RGX-121若为首次治疗MPS II的基因疗法，则是First-in-class。Fitusiran作为siRNA治疗血友病，可能属于新类别。Suzetrigine的Nav1.8抑制剂若未有其他获批，则是首创。双抗药物lvonescimab结合PD-1和VEGF，目前可能没有类似药物。ADC药物Telisotuzumab vedotin的靶点组合是否首次？需要查证。UGN-102作为化疗凝胶可能属于新疗法类型。Plozasiran作为ANGPTL3的siRNA，Evkeeza是抗体，机制不同。UX111作为特定基因疗法，如果适应症未有其他基因疗法，则是First-in-class。另外，需考虑FDA审批的进度，是否有突破性疗法认定、快速通道等，这些可能影响2025年批准的可能性。例如，部分药物可能处于III期，接近申请阶段，而有些可能还在早期。需要确认各自的研发阶段和预计完成时间。可能存在的误区是，某些药物的机制已有其他药物使用，但适应症不同是否仍算First-in-class？例如，MEK抑制剂mirdametinib可能已有其他MEK药物，但用于神经纤维瘤可能是首次，因此在该适应症中是First-in-class。同样，基因疗法RGX-121若针对MPS II首次，则是First-in-class，即使其他基因疗法用于其他疾病。总结每个药物的可能性，然后给出结论，哪些可能被认定为First-in-class，并可能在2025年获批。同时需注意潜在风险，如临床试验延迟、安全性问题等可能影响批准时间。以下是对所列药物是否具有First-in-class潜力及2025年FDA批准可能性的分析，基于当前公开信息及研发进展：1. Donidalorsen 机制：反义寡核苷酸（ASO），靶向激肽释放酶B1（KLKB1）mRNA，用于遗传性血管性水肿（HAE）。潜力：HAE现有疗法多为单抗（如Takhzyro）或C1酯酶抑制剂，Donidalorsen作为首个ASO疗法，可能成为该领域的First-in-class。进展：III期试验中，2024年或提交NDA，2025年获批可能性较高。 2. RGX-121 机制：AAV基因疗法，治疗黏多糖贮积症II型（MPS II，亨特综合征），通过递送IDS基因。潜力：现有疗法为酶替代疗法（如Idursulfase），RGX-121若获批将是首个针对MPS II的基因疗法，明确First-in-class。进展：I/II期数据积极，可能通过加速审批通道，2025年有望获批。 3. Fitusiran 机制：siRNA靶向抗凝血酶（AT），用于血友病（A/B型），通过调节凝血平衡。潜力：与传统因子替代疗法或双特异性抗体（如Hemlibra）不同，作为RNAi疗法，属First-in-class。进展：III期试验中，但安全性（血栓风险）需关注，可能2025年获批。 4. Suzetrigine（VX-548）机制：选择性Nav1.8抑制剂，非阿片类镇痛药，用于急慢性疼痛。潜力：Nav1.8靶点尚未有获批药物，若成功将成为全新机制镇痛药，First-in-class明确。进展：III期进行中，适应症优先级高，2025年可能获批。（药时代备注：该产品的NDA申请已经于2025年1月30日获得FDA批准） 5. Ivonescimab（AK112）机制：PD-1/VEGF双抗，用于**非小细胞肺癌（NSCLC）**等实体瘤。潜力：首个PD-1与VEGF双靶点药物，相比单抗联合疗法（如Keytruda+贝伐珠单抗），结构创新，可能被认定为First-in-class。进展：中国III期数据积极，全球多中心试验推进中，2025年可能提交BLA。 6. Telisotuzumab Vedotin 机制：ADC药物（c-Met靶向），用于c-Met高表达NSCLC。潜力：c-Met ADC尚无获批药物，但已有小分子c-Met抑制剂（如卡马替尼），可能被归为First-in-class。进展：II期数据支持加速审批，2025年有望获批。 7. Mirdametinib 机制：MEK抑制剂，用于神经纤维瘤病1型（NF1）相关丛状神经纤维瘤。潜力：MEK抑制剂（如司美替尼）已用于NF1，但Mirdametinib若针对特定亚型或更优疗效，可能成为该适应症的Best-in-class，而非严格First-in-class。进展：II期完成，III期或加速推进，2025年存在获批可能。 8. UGN-102 机制：丝裂霉素凝胶，用于**低级别非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）**的非手术疗法。潜力：首个通过局部化疗诱导肿瘤消退的疗法，相比传统手术/BCG灌注，属First-in-class。进展：III期数据积极，2024年提交NDA，2025年获批概率高。 9. Plozasiran（ARO-ANG3）机制：siRNA靶向ANGPTL3，用于严重高甘油三酯血症。潜力：ANGPTL3抗体药Evkeeza已获批，但siRNA机制（长效、靶点相同）可能被视为同类中的新类别，或归类为First-in-class RNA疗法。进展：III期进行中，2025年可能提交申请。 10. UX111（ABO-102）机制：AAV基因疗法，治疗白质营养不良（MLD），补充ARSA基因。潜力：MLD尚无有效疗法，若获批将是首个基因疗法，明确First-in-class。进展：I/II期数据积极，可能通过优先审查，2025年或获批。（药时代备注：DeepSeek很专业，也很贴心，还专门制作了表单来进行总结）您觉得DeepSeek在这一方面的表现如何？您赞同DeepSeek的点评吗？以上内容仅供参考。欢迎感兴趣的朋友们继续阅读，更多了解这十款药物，发现其背后的潜在商机！ 2025年被认为是创新药物获批的关键年份，多款FIC疗法已进入FDA审批冲刺阶段。这些药物覆盖罕见病、肿瘤、代谢疾病等多个领域，部分疗法甚至可能填补现有治疗空白。 1. Donidalorsen 公司：IONIS Pharmaceuticals 适应症：遗传性血管性水肿（HAE）靶点/机制：反义寡核苷酸（ASO） PDUFA日期：2025年8月21日点评：Donidalorsen是一种RNA靶向药物，用于预防遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema, HAE）的发作。HAE是一种罕见的遗传性疾病，患者会反复出现严重的肿胀发作。FDA已接受Donidalorsen的新药申请（NDA），并设定了2025年8月21日的PDUFA日期。 Donidalorsen被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几个方面：创新的作用机制：Donidalorsen是一款RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，通过靶向前激肽释放酶（PKK）的mRNA，抑制其表达，从而中断导致遗传性血管性水肿（HAE）发作的通路。这种靶向RNA的技术在HAE治疗领域是首创的，与现有疗法相比，具有更高的特异性和精准性。显著的临床效果：在3期临床试验中，Donidalorsen显著降低了患者的HAE发作频率，超过90%的患者在治疗后症状得到显著改善。此外，该药物还显著改善了患者的生活质量。良好的安全性和耐受性：在临床试验中，Donidalorsen表现出良好的安全性和耐受性，没有发生与药物相关的严重不良事件。先进的技术平台：Donidalorsen采用了Ionis的先进LIgand-C结合Antisense（LICA）技术，通过在反义寡核苷酸（ASO）上偶联GalNAc3分子，实现对肝脏的靶向递送。这种技术可以降低产生疗效所需的用药剂量，延长疗效持续时间，同时减少全身性副作用。孤儿药资格认定：Donidalorsen已获得美国FDA授予的孤儿药资格，并且在欧盟的孤儿药资格正在审评中。孤儿药资格不仅有助于加速药物的开发和审批流程，还为药物的市场独占期提供了额外保护。综上所述，Donidalorsen凭借其创新的作用机制、显著的临床效果、良好的安全性和耐受性，以及先进的技术平台，被认为具有“First-in-class”的潜力。 2. RGX-121 公司：REGENXBIO 适应症：黏多糖贮积症Ⅱ型靶点/机制：基因疗法（AAV载体递送IDS基因） PDUFA日期：点评：RGX-121通过单次注射递送功能性基因，从根源上修复缺陷。2023年公布的Ⅰ/Ⅱ期数据显示，患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素水平显著降低，长期安全性数据将是获批关键。 RGX-121被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几个关键因素：创新的基因治疗技术：RGX-121是一种基因疗法，利用AAV9载体将编码人艾杜糖酸-2-硫酸酯酶（IDS）的转基因递送至中枢神经系统（CNS）。这种技术能够突破血脑屏障，为患者提供一个永久性的IDS分泌源，从而纠正或修复周围细胞的遗传缺陷或功能异常。显著的临床效果：在关键性临床试验中，RGX-121显著降低了患者的脑脊液中D2S6水平（一种关键生物标志物），平均降低86%，接近正常水平。此外，接受治疗的患者中80%在最近一次随访时不需要接受标准的静脉输注酶替代疗法。长期疗效与耐受性：长期随访数据显示，接受RGX-121治疗的患者表现出持续获益，且耐受性良好，没有发生与药物相关的严重不良事件。突破现有治疗局限：目前针对MPS II（亨特综合征）的酶替代疗法（ERT）无法穿过血脑屏障，因此无法解决中枢神经系统受累的问题。RGX-121通过基因治疗的方式，能够有效解决这一未满足的医疗需求。监管支持与市场潜力：FDA已同意使用脑脊液中的硫酸乙酰肝素（HS）水平作为替代终点，支持RGX-121的加速批准。RGX-121已获得美国FDA授予的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定、快速通道资格和再生医学先进疗法认定。这些认定不仅有助于加速药物的开发和审批流程，还为药物的市场独占期提供了额外保护。合作与市场拓展：REGENXBIO与Nippon Shinyaku达成合作协议，共同开发和商业化RGX-121，这将有助于加速该药物的市场推广，并进一步验证其在治疗MPS II中的潜力。综上所述，RGX-121凭借其创新的基因治疗技术、显著的临床效果、良好的耐受性以及监管支持，被认为具有“First-in-class”的潜力，有望为MPS II患者提供一种变革性的治疗方法。 3. Fitusiran公司：赛诺菲适应症：血友病A/B 靶点/机制：靶向抗凝血酶siRNA PDUFA日期：2025年3月28日点评：Fitusiran通过抑制抗凝血酶合成，重新平衡凝血功能。其优势在于每月一次皮下注射，大幅提升依从性。2024年Ⅲ期数据证实，年出血率降低80%以上，有望成为首个非因子替代疗法。 Fitusiran被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几点优势和特点：创新的作用机制：Fitusiran是一种小干扰RNA（siRNA）药物，通过靶向抗凝血酶（antithrombin）的mRNA，降低抗凝血酶的水平，从而促进凝血酶生成，重新平衡止血功能。这种机制与传统的凝血因子替代疗法不同，能够为血友病A和B患者提供一种全新的预防性治疗方案。广泛的适用性：Fitusiran是首个对伴有或不伴有抑制物的A型和B型血友病患者均有效的预防性止血方法。这意味着无论患者是否产生抗凝血因子的抑制物，Fitusiran都能有效预防出血事件。显著的临床效果：在3期临床试验中，Fitusiran显示出显著的疗效。与传统治疗相比，Fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。此外，Fitusiran的给药频率为每月一次，明显减轻了患者的治疗负担。先进的技术平台：Fitusiran采用了Alnylam公司的ESC-GalNAc偶联技术，这种技术增强了siRNA的效力和持久性，使得皮下给药更加有效。监管支持与市场潜力：Fitusiran的PDUFA日期已定为2025年3月28日，并且其上市申请已获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。此外，Fitusiran还被纳入CDE的“关爱计划”试点项目，旨在加速罕见病药物的研发。安全性与耐受性：在临床试验中，Fitusiran的安全性得到了进一步验证，尽管早期曾因血栓事件暂停试验，但调整剂量后未再出现严重不良事件。综上所述，Fitusiran凭借其创新的作用机制、广泛的适用性、显著的临床效果以及先进的技术平台，被认为具有“First-in-class”的潜力，有望为血友病患者提供一种变革性的治疗选择。 4. Suzetrigine 公司：Vertex 适应症：中重度急性疼痛及周围神经性疼痛靶点/机制：非阿片类镇痛药（钠通道阻滞剂） PDUFA日期：已获批准点评：在美国阿片危机背景下，Suzetrigine的“非成瘾性”标签备受关注。其选择性抑制NaV1.8通道，对慢性疼痛效果显著。Ⅲ期试验显示，疼痛评分较安慰剂降低50%，安全性优于传统NSAIDs。 Suzetrigine（商品名Journavx）被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几点优势和特点：创新的作用机制：Suzetrigine是一种口服非阿片类药物，高度选择性地抑制电压门控钠通道NaV1.8。NaV1.8主要表达在外周痛觉神经元（伤害感受器）中，负责传递疼痛信号。与传统阿片类药物不同，Suzetrigine不作用于大脑，因此避免了成瘾风险。显著的临床效果：在两项3期临床试验中，Suzetrigine显示出快速且显著的镇痛效果，与安慰剂相比，疼痛缓解效果具有统计学意义。此外，Suzetrigine的疗效与常用阿片类药物相当，但没有成瘾潜力。良好的安全性和耐受性：Suzetrigine在临床试验中表现出良好的耐受性，最常见的不良反应包括瘙痒、肌肉痉挛、肌酸磷酸激酶水平升高和皮疹。在超过2400名受试者的临床试验中，未发现滥用或成瘾的证据。监管支持：Suzetrigine获得了美国FDA的优先审查、快速通道和突破性疗法认定。FDA的批准标志着20多年来首个基于新机制的急性疼痛治疗药物的诞生。市场潜力：全球疼痛管理市场规模庞大，预计到2028年将达到900亿美元。Suzetrigine的批准为非阿片类疼痛治疗提供了一个新的选择，有望减少对阿片类药物的依赖。综上所述，Suzetrigine凭借其创新的作用机制、显著的临床效果、良好的安全性和耐受性，以及监管支持，被认为具有“First-in-class”的潜力，有望为中度至重度急性疼痛患者提供一种非阿片类的替代治疗方案。 5. Ivonescimab 公司：康方生物/Summit Therapeutics 适应症：c-MET过表达非小细胞肺癌（NSCLC）靶点/机制：PD-1/c-MET双抗 PDUFA日期：点评：Ivonescimab是全球首款进入Ⅲ期的PD-1/c-MET双抗，通过同时阻断免疫抑制和致癌信号通路，解决耐药难题。2024年ASCO公布的数据显示，客观缓解率（ORR）达40%，尤其在EGFR耐药患者中潜力显著。 Ivonescimab（依沃西单抗）被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几点优势和特点：创新的双特异性抗体机制：Ivonescimab是一种全球首创的四价双特异性抗体，同时靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和血管内皮生长因子（VEGF）。这种双靶点机制能够同时阻断PD-1/PD-L1介导的免疫抑制和VEGF介导的肿瘤血管生成。与联合疗法相比，Ivonescimab作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能更有效地阻断这两个通路，增强抗肿瘤活性。显著的临床疗效：在3期临床试验HARMONi-2中，Ivonescimab单药治疗显著降低了PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者疾病进展或死亡的风险，与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药治疗相比，无进展生存期（PFS）的改善具有统计学意义（HR=0.51，95% CI：0.38，0.69；p<0.0001），降低风险达49%。这一结果被认为具有改变NSCLC一线标准治疗的潜力。良好的安全性：与传统VEGF靶点相关的治疗相比，Ivonescimab显著降低了与VEGF靶点相关的毒副作用，显示出更好的安全性。广泛的临床应用前景：Ivonescimab不仅在NSCLC中显示出显著疗效，还在其他多种实体瘤（如乳腺癌、肝癌、胃癌等）的临床试验中展现出良好的治疗潜力。此外，Ivonescimab已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的补充新药申请（sNDA）优先审评资格。全球合作与市场潜力：Ivonescimab由康方生物自主研发，并与Summit Therapeutics达成合作，授予其在美国、加拿大、欧洲和日本等地区的开发和商业化独家许可权。这种全球合作模式有助于加速Ivonescimab的全球开发和市场推广。综上所述，Ivonescimab凭借其创新的双特异性抗体机制、显著的临床疗效、良好的安全性以及广泛的临床应用前景，被认为具有“First-in-class”的潜力，有望为多种癌症患者提供一种全新的治疗选择。 6. Telisotuzumab Vedotin 公司：艾伯维适应症：c-MET过表达NSCLC 靶点/机制：抗体药物偶联物（ADC） PDUFA日期：点评：该药由抗c-MET抗体与微管抑制剂MMAE偶联，精准杀伤高表达肿瘤细胞。2023年加速审批申请因样本量问题被拒，但2024年扩大试验后，中位生存期延长至14.2个月，获批概率回升。 Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几点优势和特点：创新的药物结构与靶点：Teliso-V是一种靶向c-Met蛋白的抗体药物偶联物（ADC），其核心结构包括单克隆抗体、细胞毒素（单甲基澳瑞他汀E，MMAE）以及可裂解连接子。c-Met是一种受体酪氨酸激酶，在多种实体瘤中过表达，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。目前尚无专门针对c-Met过表达NSCLC的获批疗法。显著的临床疗效：在2期LUMINOSITY试验中，Teliso-V在c-Met高表达的NSCLC患者中显示出显著的疗效。独立中心审评（ICR）分析显示，c-Met高表达患者的客观缓解率（ORR）为35%，中位缓解持续时间（DOR）为9个月，中位总生存期（OS）为14.6个月。这些数据表明Teliso-V能够为c-Met过表达的NSCLC患者提供显著的临床益处。良好的安全性：Teliso-V的安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性问题。其不良事件通常可控且耐受良好。突破性疗法认定与市场潜力：Teliso-V已获得美国FDA授予的突破性疗法认定（BTD），用于治疗c-Met过表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。此外，艾伯维已向FDA提交了生物制品许可申请（BLA），寻求加速批准Teliso-V用于治疗既往接受过治疗的c-Met过表达NSCLC患者。未满足的临床需求：c-Met过表达的NSCLC患者目前缺乏有效的靶向治疗方案。如果Teliso-V获得批准，将成为首个专门针对这一患者群体的治疗药物，填补市场空白。综上所述，Teliso-V凭借其创新的药物结构、显著的临床疗效、良好的安全性以及突破性疗法认定，被认为具有“First-in-class”的潜力，有望为c-Met过表达的NSCLC患者提供一种全新的治疗选择。 7. Mitdametinib公司：SpringWorks Therapeutics 适应症：神经纤维瘤病1型相关丛状神经纤维瘤靶点/机制：MEK抑制剂 PDUFA日期：2025年2月28日点评：Mitdametinib通过阻断MAPK通路抑制肿瘤生长。Ⅱ期试验中，60%患者肿瘤体积缩小≥20%。2024年获FDA突破性疗法认定，预计2025年初提交NDA，可能成为该适应症首个口服疗法。 Mirdametinib被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几点优势和特点：创新的药物机制：Mirdametinib是一种口服变构小分子MEK抑制剂，靶向MEK1和MEK2。它通过抑制MAPK信号通路中的关键蛋白MEK1和MEK2，显著减少肿瘤细胞的增殖。这种变构抑制机制使其区别于传统的ATP竞争性抑制剂，具有更高的选择性和特异性。显著的临床效果：在关键2b期ReNeu试验中，Mirdametinib在治疗神经纤维瘤病1型相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）患者中表现出显著的肿瘤缩小效果。成人患者的客观缓解率（ORR）达到41%，儿童患者则高达52%，且疗效持久。此外，患者的疼痛和健康相关生活质量也得到了显著改善。良好的安全性和耐受性：在临床试验中，Mirdametinib显示出良好的耐受性，大多数不良事件为1级或2级。这表明该药物在治疗过程中具有较低的副作用风险，适合长期使用。满足未被满足的临床需求：NF1-PN是一种罕见的遗传性疾病，目前尚无有效的治疗方法。Mirdametinib有望成为首个获批用于治疗NF1-PN的药物，填补这一领域的空白。监管支持：Mirdametinib已获得美国FDA授予的优先审评资格，PDUFA目标日期为2025年2月28日。此外，该药物还获得了孤儿药资格认定，这有助于加速其开发和审批流程。广泛的适用性：除了NF1-PN，Mirdametinib还在其他肿瘤类型中显示出潜在的疗效，例如在低级别胶质瘤（LGG）患者中，Mirdametinib也表现出良好的临床活性。综上所述，Mirdametinib凭借其创新的药物机制、显著的临床效果、良好的安全性和耐受性，以及满足未被满足的临床需求，被认为具有“First-in-class”的潜力，有望为NF1-PN患者提供一种全新的治疗选择。 8. UGN-102公司：UroGen Pharma 适应症：低危非肌层浸润性膀胱癌靶点/机制：丝裂霉素C水凝胶制剂 PDUFA日期：2025年6月13日点评：UGN-102通过局部灌注缓释化疗药物，减少手术需求。Ⅲ期数据显示，完全缓解率（CR）达65%，且耐受性良好。若获批，将颠覆传统手术+灌注的治疗模式。 UGN-102被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几点优势和特点：创新的药物递送技术：UGN-102利用了UroGen专有的缓释水凝胶技术（RTGel®），这种技术能够使膀胱组织更长时间地暴露于丝裂霉素，从而通过非手术方式治疗肿瘤。这种创新的递送方式显著延长了药物与膀胱癌组织的接触时间，提升了治疗效果。显著的临床疗效：在3期临床试验ENVISION中，接受UGN-102治疗的患者在首次治疗后3个月的完全缓解率（CR）达到79.6%。此外，对于首次使用UGN-102治疗后3个月内达到完全缓解的患者，12个月的持续缓解率高达82.3%。这些数据表明UGN-102不仅能够迅速抑制肿瘤生长，其持久的治疗效果也为患者带来了长期获益的希望。良好的安全性和耐受性：在ENVISION试验中，UGN-102的安全性概况与其他研究中观察到的结果相似，且通常耐受性良好。最常见的治疗伴发不良事件（TEAEs）包括排尿困难、血尿、尿路感染等，但这些事件通常为轻至中度。满足未被满足的临床需求：目前，低分级中危非肌层浸润性膀胱癌（LG-IR-NMIBC）的标准治疗方法为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），但这种手术存在复发风险。UGN-102有望成为首个获得FDA批准的非手术治疗药物，为患者提供一种更微创的治疗选择。监管支持：美国FDA已经接受了UGN-102的新药申请（NDA），并设定了2025年6月13日的PDUFA目标日期。这表明FDA对该药物的潜力给予了高度关注，并有望加速其审批流程。综上所述，UGN-102凭借其创新的药物递送技术、显著的临床疗效、良好的安全性和耐受性，以及满足未被满足的临床需求，被认为具有“First-in-class”的潜力，有望为LG-IR-NMIBC患者提供一种全新的非手术治疗选择。 9. Plozasiran公司：Arrowhead Pharmaceuticals 适应症：严重高甘油三酯血症（SHTG）及家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）靶点/机制：APOC3 siRNA PDUFA日期：2025年11月18日点评：Plozasiran通过沉默ANGPTL3基因，降低甘油三酯水平。Ⅱ期试验中，患者甘油三酯水平下降80%，且疗效持续半年。其长效性可能成为血脂管理领域的新标杆。 Plozasiran被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几点优势和特点：创新的RNA干扰机制：Plozasiran是一种RNA干扰（RNAi）治疗药物，通过靶向并沉默载脂蛋白C-III（APOC3）的mRNA，减少其在肝脏中的产生。APOC3是甘油三酯代谢的关键调节因子，其减少能够显著降低血液中的甘油三酯水平。显著的临床疗效：在3期PALISADE研究中，Plozasiran显著降低了家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的甘油三酯水平，中位降幅达到80%。此外，该药物还显著降低了急性胰腺炎的发生风险（风险降低83%），并显示出良好的耐受性。满足未被满足的临床需求：FCS是一种罕见且严重的遗传性疾病，目前尚无FDA批准的治疗方案。Plozasiran有望成为首个专门针对FCS的药物疗法，填补这一领域的空白。监管支持：lozasiran已获得美国FDA授予的突破性疗法认定、孤儿药资格和快速通道资格，这些认定有助于加速其开发和审批流程。此外，FDA已接受Plozasiran的新药申请（NDA），并设定了2025年11月18日的PDUFA行动日期。广泛的临床研究计划：Plozasiran不仅在FCS患者中表现出色，还在严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症患者中进行了临床研究，显示出降低多种致动脉粥样硬化脂蛋白的潜力。综上所述，Plozasiran凭借其创新的RNA干扰机制、显著的临床疗效、满足未被满足的临床需求以及监管支持，被认为具有“First-in-class”的潜力，有望为FCS及其他相关疾病患者提供一种全新的治疗选择。 10. UX111 公司：Ultragenyx Pharmaceutical 适应症：Sanfilippo综合征A型（黏多糖贮积症ⅢA型）靶点/机制：AAV基因疗法 PDUFA日期：点评：UX111通过递送SGSH基因，改善神经退行性病变。2024年公布的长期随访数据显示，患儿认知衰退速度减缓50%，但颅内注射的潜在风险仍需关注。 UX111被认为具有“First-in-class”（同类首创）潜力，主要基于以下几点优势和特点：创新的基因治疗技术：UX111是一种新型体内基因疗法，使用AAV9载体将功能性SGSH基因递送至中枢神经系统和外周器官。这种技术能够突破血脑屏障，直接解决SGSH酶缺乏这一根本问题，从而减少硫酸乙酰肝素（HS）在大脑和身体其他部位的异常积累。显著的临床疗效：在关键性Transpher A研究中，UX111显著降低了患者脑脊液中的HS水平，平均降低58.5%，且这种降低与患者长期认知功能的稳定或改善相关。与自然病程相比，UX111治疗组的认知功能显著改善。满足未被满足的临床需求：MPS IIIA（Sanfilippo综合征A型）是一种罕见的致命性溶酶体贮积症，目前尚无获批的治疗方法。UX111有望成为首个获批用于治疗MPS IIIA的基因疗法。监管支持：UX111已获得美国FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）认定、快速通道资格、罕见儿科疾病认定和孤儿药资格。此外，FDA已同意将脑脊液中的HS水平作为替代终点，支持UX111的加速批准。广泛的临床研究计划：UX111目前处于1/2/3期临床开发阶段，其临床数据已显示出良好的安全性和耐受性，最常见的治疗相关不良事件为轻度或中度肝酶升高。综上所述，UX111凭借其创新的基因治疗技术、显著的临床疗效、满足未被满足的临床需求以及监管支持，被认为具有“First-in-class”的潜力，有望为MPS IIIA患者提供一种全新的治疗选择。总结与展望 2025年有望成为罕见病和肿瘤治疗的里程碑年份。基因疗法（如RGX-121、UX111）和RNA靶向药物（如Fitusiran、Plozasiran）的集中获批，将标志着精准医学进入新阶段。同时，非阿片镇痛药和新型ADC的突破，将重塑疼痛管理与肿瘤治疗格局。然而，高昂定价、长期安全性及医保覆盖仍是商业化挑战。未来，这些药物的真实世界表现，将决定其能否从“科学奇迹”转化为“患者福音”。数据来源：www.labiotech.eu、公司公告、ClinicalTrials.gov、ASCO/ESMO会议摘要、行业分析报告、药时代报道文章封面图来源：DeepSeek 推荐阅读 DeepSeek预测：2035-2040年间，首位华人跨国药企CEO有望诞生 2025-02-03 2018-2024 | 全球知名VC公司如何看待生物制药江湖的这些年？ 2025-02-03 用火热的DeepSeek帮助设计1期临床试验方案。您对结果满意吗？ 2025-02-02 FDA会大规模裁员吗？快来看看投票结果！ 2025-02-02 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，查看更多商机!~

抗体药物偶联物上市批准引进/卖出基因疗法临床结果

2024-11-17

·药事纵横

多元化biotech巨头健赞的发家过程——成败都源自萧何

Genzyme（健赞）是一家通过生物酶起家的biotech公司，总部位于美国马塞诸塞州的波士顿，于2011年并入赛诺菲。与众多biotech所不同的是，Genzyme并不以强大的生物技术著称，是一家靠化学技术起家、多元化的公司，业务涵盖治疗药物、精细化工品、诊断产品和诊断服务。虽然没有领先的生物技术，但Genzyme发展成为市值仅次于Genentech、Amgen和吉利德的biotech巨擘，其背后的经营策略引人深思，也值得广大初创型biotech公司参考。一、Genzyme的诞生 Genzyme成立于1981年，由Tufts大学的生物酶学家Henry Blair、哈佛大学的化学家George Whitesides和风险投资家Sheridan Snyder联合创办，由Sheridan Snyder出任董事长兼CEO。Genzyme虽然是“基因”和“酶”的缩写，但起初并不是一家真正意义上的生物技术企业，而是一家研究酶水解和化学结构修饰的生化企业。Henry Blair基于他的专业研究，从美国独立卫生院（NIH）拿到一份研究合同——为NIH的研究人员供应葡萄糖脑苷脂酶（一种治疗戈谢病的酶）。一开始，Genzyme只供应从胎盘中提取的天然葡萄糖脑苷脂酶，但NIH研究人员发现，天然酶分子太大，几乎无法透过细胞，疗效也很差。后来，NIH决定对天然葡萄糖脑苷脂酶进行水解后化学结构修饰，并与Genzyme签下了研发合同。在风险投资的帮助下，Genzyme在成立后不久就收购了Whatman Biochemicals，次年又兼并了Koch-Light Lab，快速地形成了精细化学品、原料药的供应能力。除了生产和销售原料药与精细化工品，Genzyme还开发了一款胆固醇氧化酶，并基于这种酶开发了一种诊断试剂，用于胆固醇检测。尽管1983年的Genzyme，估值已达1亿美元，但公司运营却差强人意。种子投资者Oak Investment Partners为了加强监管，向公司派遣了董事兼总裁Henri Termeer。Termeer虽是经济学背景，但在Baxter公司工作了10年，且职位已上升到执行副总裁。Baxter是一家主营血浆制品的公司，被称为biotech企业家的摇篮。Termeer长期与血浆制品打交道，他深知蛋白、凝血因子、酶等血浆制品的临床需求，但也清楚提取源产品的病毒风险，所以他的一大商业抱负就是通过基因工程生产这些产品。因这种商业抱负，Termeer最终决定加入这家初创公司。 Termeer刚到达公司时，Genzyme只是一个有11个雇员、办公室租住于波士顿红灯区的小公司。为了公司的长远发展，Termeer致力于引导公司的战略方向由诊断用酶向治疗用酶转变，美国《孤儿药法案》的实施，大大增加了这种战略的可行性。早期的Genzyme，虽然每年可以通过销售诊断用酶获得几百万美元的收入，但并不足以支撑公司的持续运营。为此，Termeer不得不四处找钱，就如他后来回忆的那样，他竭尽所能、并尝试用各种新方法融资。因为Termeer高超的融资技巧和高效的融资，Genzyme在行业的寒冬时节却有持续不断的资金涌入，让这家原本不被看好的“biotech”公司得以存活并发展。 1985年，Termeer被任命为CEO。作为公司的掌舵人，他的愿景是将这家初创公司打造为一家多元化的，能够同时供应多种药品、诊断产品、医疗器械和特种化学品的集团。为了发掘战略性的商业机会，Termeer建立了一个由麻省理工学院和哈佛大学科学家组成的咨询委员会，为了找到有效的融资方式，他咨询了多位著名的风险投资家。1988年，Termeer接任了Genzyme的董事长，在他的苦心经营下，这家名不见经传的小公司最终发展成为全球知名的biotech巨头。二、成为真正的生物技术公司在成立之初，Genzyme并没有生物技术，而是一家酶化学修饰、酶生产和销售的公司。尽管当时的热门是利用基因工程技术开发高市场潜力的酶或激素，但Termeer并不想跟Genentech、Amgen等公司抢“风头”，而是选择了利基战略——重点发展市场吸引力不高、却容易销售的产品，即治疗罕见病的酶。1986年，Genzyme首次公开募股（IPO），募集到资金2820万美元。为了将Genzyme 包装为一家令人信服的“biotech”公司，Termeer在招股书中重点强调“NIH正在利用其蛋白质水解物修饰技术生产的酶开展戈谢病和法布里病的临床试验”。然而相比那些拥有领先生物技术的biotech公司，Genzyme的股票显得有些相形见绌——Genetics Institute和Cytogen Corp与Genzyme在同一个月上市，但市值很快就说明了一切。为了与真正的“生物技术”挂钩，行业分析师建议Genzyme与Integrated Genetics (IG)合并，但这一提议遭到了IG公司的拒绝。 Ceredase（Alglucerase）是Genzyme首个与NIH联合研发的新药项目，1984年，一位NIH研究人员的孩子使用了Ceredase后显示出不错的疗效，但后来在7名受试者参与的临床试验中却以失败告终，原因是给药剂量太低。由于戈谢病在当时还没有有效的治疗方案，尽管Ceredase不被众人看好，但Genzyme和NIH都愿意继续研究。1985年3月，FDA授予了Ceredase孤儿药资格，NIH的临床研究也在持续推进。1987年1月，新的临床试验数据让Termeer看到了希望，为了支持Ceredase的临床试验开发，Termeer通过有限合伙的方式专项融资1000万美元，并为此成立了一家专门从事罕见病药物研发的子公司。 1987年下半年，美国biotech股市大跌，Genzyme为了应对寒冬而进行了业务调整，剥离了Koch-Light Lab，创始人Henry Blair也离开了公司。然而此时，IG公司陷入了财务危机，除了资本市场的周期性转冷，其产品开发也出现了问题。1988年，IG公司董事长Robert Carpenter下定了出售的决心。经过Termeer的软磨硬泡，成功说服了IG公司的董事会，仅用价值3150万美元的股票就收购了这家公司。1989年，两家公司完成合并，Genzyme因此获得了生物技术，成为了名副其实的biotech公司。三、Genzyme的多元化 Termeer的雄心是打造一家多元化的公司，1989年，Genzyme建立了诊断业务，形成了药品（主要是克林霉素）、诊断产品（诊断酶等）、精细化工品（透明质酸等）和诊断服务四大业务，总营收3410万美元。1987-1995年是美国生物技术领域的投资低谷，大量烧钱的biotech公司变得无以为继，而多元化的Genzyme却屡屡成功融资，或许是因为该公司拥有稳定的收入来源，也或许归功于Termeer精妙的融资策略。1989年，Genzyme获得两笔重要的融资，一笔来自公开募股（融到3910万美元），一笔来自有限合伙开发透明质酸新适应症（预防术后粘连）的专项资金（融到3680万美元）。1990年，Genzyme将六款在研的医疗产品打包至Neozyme I Corp并单独IPO，实现了大规模融资，1991年，Genzyme又将诊断服务业务打包至IG lab然后单独IPO，成功募集到1410万美元，1992年，Termeer再次故技重施，通过组建Neozyme II进行了公开募股。由于长时间的资本寒冬，越来越多的biotech公司陷入了财务危机，甚至到达破产的边缘，这为Termeer带来了大量的“捡漏”机会——通过收购优质资产迅速扩充管线和储备技术。由于Termeer精妙地融资策略，Genzyme的资金非常充裕。另外，FDA在1991年4月批准了Ceredase，这是治疗戈谢病的首个药物，虽然这种病的患者非常少，但该产品在上市后的第一个完整财年就卖出了一亿多美元。在新产品的支持下，Genzyme的销售额飞速增长，股价也水涨船高。资金充裕、股价上升，Termeer不仅可以大兴土木（新建总部和工厂）、大规模投资研发、快速布局国际业务、还能放开手地收购廉价资产。1992-1994年间，Termeer为强化精细化工品业务而收购了Enzymatix、Sygena等公司，为了强化诊断业务而收购了Genecore、Vivigen、Virotech等公司，为配合在研透明质酸的管线建设而收购了BioSurface Technology。除此以外，Termeer还通过收购Medix Biotech、TSI Inc、Omni Res等公司而布局了全新的赛道。到90年代中期，Genzyme通过收购，新进入了单克隆抗体、细胞治疗、基因检测和基因治疗等多个领域。虽然Ceredase的价格创下了美国的天价药纪录——人均年治疗费高达15万美元，但利润并不理想。一是Ceredase的生产成本太高，平均一个患者的年治疗剂量需要从两万个胎盘中提取，消耗原材料达27吨。二是胎盘不能无限制供应，产品的市场增长空间非常有限，尽管Genzyme努力扩大产能，但每年只能提供一两千人的治疗用药。在定价饱受质疑的情况下，通过涨价来增加利润的策略并不现实，唯一的办法就是通过基因工程技术把生产成本降下来。庆幸的是，与干扰素和红细胞生成素相比，重组Ceredase的技术难度要小很多，早在1984年，NIH的科学家就成功克隆了葡糖脑苷脂酶的基因序列。重组Ceredase（Cerezyme）很快就开发完成，并于1994年6月获得FDA批准。 90年代中后期，单抗技术基本发展成熟，美国biotech的股市也逐步回暖，但多元化的Cerezyme并不被资本市场看好。除了没有过硬的技术、研发管线储备不足、主营业务未处于热门赛道，该公司还面临着两大质疑——一是因Ceredase定价过高而遭到了媒体和民团的批评，二是Termeer花了大量融资买下一堆无法盈利的公司，虽然通过收购公司进入了多个领域，但营收却高度依赖患者总数不足两万人的戈谢病。尽管饱受质疑，但Genzyme并没有放弃多元化，90年代后期，Termeer又收购了Peptimmune、Cell Genesys、PharmaGenics、Deknatel Snowden Pencer等多家公司。1997年，促甲状腺素α(Thyrogen)开发步入尾声，为了搭建以Thyrogen为基础的抗肿瘤管线，Termeer收购了PharmaGenics，并组建了Molecular Oncology（分子肿瘤）部门。为了强化以透明质酸为基础建立的组织修复业务，Termeer在2000年收购了BioMatrix，并整合为Biosurgery（生物外科）部门。而原有的药品、诊断性产品、诊断服务统一归到Genzyme General部门。在2000年的营收中，Genzyme General、Biosurgery和Molecular Oncology分别占83%、16%和1%。除了多元化，Genzyme在90年代后期的另一重要战略就是加强研发，广泛合作。由于广泛的外延式研发，虽然研发投入强度远低于Genentech等技术型biotech公司，但回报却十分丰厚。1998年，Genzyme与GelTex公司联合研发的司维拉姆（Renagel）获得了FDA的批准，Termeer迎来了第二个现金牛。除了与GelTex合作，Genzyme还与BioMarin联合开发Aldurazyme，与西奈山医学院联合开发Fabrazyme，与Biogen联合开发β干扰素…… 四、Genzyme的飞速发展 Genzyme在90年代布局了大量的新技术，但回报却不理想，虽然涉足了癌症、帕金森病、心血管疾病等多个热门领域，但始终无法建立起竞争优势，相反，营收越来越依赖罕见病。司维拉姆是除酶以外，最能拿得出手的产品，为了独享司维拉姆的权益，Termeer在2000年出价10亿美元收购了GelTex。然而遗憾的是，司维拉姆的销售表现迟迟无法兑现Termeer向投资者许下的承诺，加之Fabrazyme的上市申请遇到了麻烦，股票在2002年出现了暴跌。跨世纪的几年是制药行业资本重组的高潮，而股价暴跌的Genzyme很容易成为他人的盘中餐。Termeer为了防止被收购，开启了买买买的模式。为了强化透析产品管线，Termeer用6亿美元为代价接管了Bone Care，获得了度骨化醇（Hectorol）的销售权。为了强化抗肿瘤管线，Termeer相继吞并了SangStat、Ilex Oncology、AnorMED、Bioenvision等公司，合计交易额高达25.3亿美元，获得了兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（Thymoglobulin）、阿伦单抗（Campath）、普乐沙福（Mozobil）和氯法拉滨等产品的销售权。为了打造生物外科部门，Genzyme在整合Biomatrix之后又以1.5亿美元的价格收购了Novazyme。为了强化诊断业务，Termeer还拿下了Wyntek Diagnostics和IMPATH的肿瘤诊断业务，两笔交易合计约3亿美元。此外，Genzyme还收购了一家科技公司Myosix，以强化细胞治疗技术。随着兼并企业的不断增多，Genzyme各业务的销售体量逐步扩大。2003年4月，Fabrazyme和Aldurazyme相继获得了FDA批准，虽然经历了一定挫折，但终苦尽甘来。2006年4月，Myozyme也成功获批上市，Genzyme建成了当时最强大的罕见病治疗产品管线。与此同时，Cerezyme也在不断刷新销售纪录，最高年销售额超过了12亿美元。鉴于出色的业绩表现和清晰的战略，这家模式异类的“biotech”公司逐渐得到了资本市场的认可，股价止跌反升，2007年的市值仅次于Genentech、Amgen和吉利德，成为全球第四大biotech巨头。五、Genzyme的瓶颈 2000-2007年是Genzyme的飞速发展期，短短7年间，总营业收入翻了4倍有余。2007年以后，Genzyme再未发动大规模的兼并，仅向拜耳先灵购买了多发性硬化药物alemtuzumab的商业权益。2010年，Termeer将基因诊断业务以9.25亿美元的价格打包出售，而剩余的业务整合为Personalized Genetic Health（个人基因健康）、Renal and Endocrinology（肾病和内分泌）、Biosurgery（生物外科）、Hematology and Oncology（血液病与肿瘤）和Multiple Sclerosis（多发性硬化）五大业务部门。个人基因健康业务主要经营罕见遗传病的酶，产品包括Cerezyme、Fabrazyme、Myozyme和Aldurazyme，以及环太平洋地区代销Shire公司的Elaprase。这些产品在全球范围内仅有几千到几万名潜在患者，治疗市场完全依赖高昂的价格支撑。一旦出现竞争性产品而导致降价或使用者减少，销售额就会快速萎缩。事实正如此，五大酶品种在2010年的合计销售额仅为16.5亿美元，相比2008年下降了6亿多美元。肾病和内分泌业务是第二大营收来源，但司维拉姆、度骨化醇、促甲状腺素α的适用患者群也非常小，2010年的销售额为10.7亿美元，业务发展似乎也遇到了瓶颈——仅实现了6%的增幅。血液与肿瘤和生物外科是Genzyme花了大价钱打造的业务部门，2010年的销售额分别为6.8亿美元和5.8亿美元，虽然增长强劲，但发展空间非常有限。多发性硬化部门几乎名存实亡，2010年没有产生销售额。尽管业务部门众多，Genzyme的营收和利润却高度依赖罕见病，而该业务又出现了研发管线匮乏的危机——处于晚期开发阶段的项目仅有Eliglustat和mipomersen，且mipomersen还是一个技术不成熟的产品。然而令投资者更为恼火的是，Genzyme的产品生产也出了问题——2009年，波士顿工厂因病毒污染而被迫停工。这导致大量患者被迫停药或减量用药，进而引发了用药患者的严重不满，而在此期间，FDA批准了Shire公司的Vpriv（velaglucerase alpha）。尽管Genzyme在向FDA缴纳了1.75亿美元的罚款后恢复生产，但患者大量流失导致收入和股价双重大跌，商誉也受到了严重影响。因为该事件，Termeer遭到了大量的投资者起诉，董事会内部也产生了激烈的争斗，有的人认为Termeer无法带领公司走出危机，也有的人认为Genzyme应该卖掉与罕见病无关的业务。一方面，Genzyme没有强大的技术储备，且主营业务的发展已入瓶颈；另一方面，董事会的矛盾让Termeer失去了对公司的控制权，择机出售或许是最好的选择。2010年，赛诺菲安万特向Genzyme发来了收购邀约，2011年初，双方的交易谈成，最终以201亿美元的价格成交。六、小结与讨论 Genzyme是为数不多的、多元化的biotech公司。因为多元化，它熬过了行业寒冬，但也因为多元化，它陷入了瓶颈。80年代末和90年代初，美国biotech公司集体被看衰——基因工程技术可发掘的商业机会越来越少，而单抗、反义寡核苷酸等技术远不能商业化，加之大量的biotech出现，行业开始内卷——股市大跌，企业融资极其困难，Genzyme却因有稳定的收入而屡屡成功融资。90年代后期，Genzyme为了防止被兼并而加大了多元化力度，但长期的多元化使得该公司并没有建立起技术优势，各个业务也没能形成统治地位，这是后来步入瓶颈的关键原因。 Genzyme是典型不依赖领先生物技术起家的biotech公司（相似的公司还有吉利德和Celgene），因为高效的融资和广泛的合作，不但熬过了资本的寒冬，而且成功找到了“出路”。就如Termeer回忆录中说的那样，没有融资经验和商业背景的科学家创办企业是非常挑战的，如果不懂得资本运作、没有清晰的融资目标、不了解融资交易结构、没有合适的融资形式、或缺乏卓越的谈判技巧，融资过程会非常困难或陷入被动。因此，对于一家将长期持续亏损的初创型biotech公司而言，技术固然重要，但融资才是决定它是否能够成功的第一要素。 Termeer掌管Genzyme长达26年，是掌舵同一家biotech公司时间最长的职业经理人之一，但Termeer也饱受争议。Termeer对Genzyme的早期成功起到了至关重要的作用，但后期的领导策略并不利于企业的进一步发展。作为一个经济学家，他的经营能力的确很强，但在技术创新和药品质量风险方面的认知存在不足，最终导致了Genzyme的发展瓶颈，这也是投资人认为他不能领导企业走出困境的主要原因。参考文献：略本文节选自新版《跨国药企成功启示录》（相比老版本更新了数据，增加15家biotech公司），任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88 药事纵横征稿启事

并购孤儿药

2024-09-04

·GlobeNewswire-Health Care

Denali Therapeutics Announces Successful Meeting with the FDA and Plans to File for Accelerated Approval of Tividenofusp Alfa (DNL310) for the Treatment of MPS II (Hunter Syndrome)

Recent successful meeting with the FDA provides path to file for accelerated approval and subsequent conversion to full approval Plan to submit biologics license application (BLA) early in 2025 under the accelerated approval pathway New Phase 1/2 data will be presented this week at SSIEM 2024 demonstrating robust and durable biomarker responses and positive effects on clinical outcomes Sept. 03, 2024 -- Denali Therapeutics Inc. (Nasdaq: DNLI) today announced the outcome of a recent successful meeting with the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) division of the U.S. Food and Drug Administration (FDA) providing a path to filing a biologics license application (BLA) for accelerated approval and subsequent conversion to full approval for tividenofusp alfa (DNL310) for the treatment of MPS II (Hunter syndrome). Agreement was reached that cerebrospinal fluid heparan sulfate (CSF HS) is reasonably likely to predict clinical benefit and can be used as a surrogate endpoint to support accelerated approval for tividenofusp alfa in MPS II. Based on discussions with CDER, Denali will include preclinical and clinical data on biomarkers (CSF HS and neurofilament light (NfL)) and safety in the BLA for tividenofusp alfa as a treatment of MPS II and intends to submit the BLA under the accelerated approval pathway in early 2025. “We thank CDER for a positive and collaborative discussion and their guidance on CSF HS as a surrogate biomarker, which we see as a significant step towards accelerating development of medicines for individuals and families living with MPS II,” said Carole Ho, MD, Chief Medical Officer of Denali. “This milestone reflects a collective effort across the patient community, academia and industry to communicate the science and advocate for faster paths to effective treatments addressing these devastating rare diseases. We are excited by the potential to deliver a new MPS treatment sooner using the accelerated approval pathway. We also look forward to plans for conversion to full approval following completion of the global Phase 2/3 COMPASS study, and we are grateful for the continued participation and commitment of patients, clinicians, and study teams involved in the tividenofusp alfa clinical studies.” “The Phase 1/2 data show that treatment with tividenofusp alfa produces robust and durable effects, with normalization of key disease biomarkers and improvement or stabilization in associated CNS and somatic clinical endpoints,” said Barbara Burton, MD, Professor of Pediatrics, Genetics, Genomics and Metabolism at Feinberg School of Medicine in Chicago, who will present the Phase 1/2 data at the SSIEM conference. “The totality of data support Denali's plans to file for accelerated approval of tividenofusp alfa with the potential to address a critical unmet need for CNS-penetrant therapies in MPS II.” Denali also announced new interim data from the Phase 1/2 study being presented at the Symposium of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM 2024) taking place September 3-6, 2024, in Porto, Portugal. The presentations include data from additional study participants (N=37) and longer duration of treatment with tividenofusp alfa (up to Week 129) as well as new analyses on biomarkers and clinical outcomes. Highlights are summarized as follows: CSF HS: 90% mean reduction in CSF HS from baseline at Week 24 with all participants having normal or near normal levels at Week 24. CSF HS reduction was sustained through Week 104. Urine GAGs: Proportion of participants with normal total urine glycosaminoglycans (GAGs) (colorimetric method) increased from 5% of participants at baseline to 77% at Week 24, and the effect was sustained through Week 129. Importantly, the majority of patients were on standard of care prior to switching to tividenofusp alfa, without a protocol defined washout period, suggesting additional urine GAG reduction with tividenofusp alfa treatment. Serum NfL: Significant and sustained reduction of serum NfL from baseline with all participants who had reached Week 129 having normal or near normal levels, suggesting a reduction of neuronal injury in participants with MPS II. More rapid NfL reductions were associated with younger age. Clinical Outcomes: Improvement or stabilization in adaptive behavior and cognitive scores, hearing, liver volume, and growth outcomes were observed. Safety: Tividenofusp alfa was generally well tolerated, with a safety profile that continues to support development as a treatment for MPS II. MPS II, also called Hunter syndrome, is a rare genetic disease that affects over 2,000 individuals, primarily males, world-wide, and leads to behavioral, cognitive, and physical symptoms ultimately resulting in shortened lifespan. MPS II is caused by mutations in the iduronate-2-sulfatase (IDS) gene, which leads to a deficiency of the IDS enzyme responsible for the breakdown of the glycosaminoglycans (GAGs) heparan and dermatan sulfate in lysosomes. Symptoms often begin emerging around age two and include physical complications, including organ dysfunction, joint stiffness, hearing loss and impaired growth leading to short stature, and neurocognitive symptoms with impaired development. The disease is characterized by a buildup of GAGs in lysosomes — the part of the cell that breaks down materials including GAGs. The current standard of care enzyme replacement therapy partially treats the physical symptoms but does not cross the blood-brain barrier (BBB), and as a result, cognitive and behavioral symptoms experienced by the majority of patients with MPS II are not addressed. Therapies that address behavioral, cognitive, and physical manifestations of the disease are one of the greatest unmet needs for the MPS community. Tividenofusp alfa (DNL310) is a fusion protein composed of IDS fused to Denali’s proprietary Enzyme Transport Vehicle (ETV), which is engineered to cross the BBB via receptor-mediated transcytosis into the brain and to enable broad delivery of IDS into cells and tissues throughout the body with the goal of addressing the behavioral, cognitive, and physical manifestations of MPS II. In March 2021, the U.S. Food and Drug Administration granted Fast Track designation to DNL310 for the treatment of patients with MPS II. In May 2022, the European Medicines Agency granted DNL310 Priority Medicines designation. DNL310 is an investigational product candidate and has not been approved by any Health Authority. Based on supportive clinical and preclinical data to date, Denali is enrolling the Phase 2/3 COMPASS study in North America, South America, Europe, and Australia. The Phase 2/3 COMPASS study is expected to enroll 54 participants with MPS II with and without neuronopathic disease. The participants are randomized 2:1 to receive either tividenofusp alfa (DNL310) or idursulfase, respectively. Cohort A includes children ages 2 to 6 with neuronopathic disease; Cohort B includes children ages 6 to 26 without neuronopathic disease. More information about the COMPASS study can be found here. The blood-brain barrier (BBB) is essential in maintaining the brain’s microenvironment and protecting it from harmful substances and pathogens circulating in the bloodstream. Historically, the BBB has posed significant challenges to drug development for central nervous system diseases by preventing most drugs from reaching the brain in therapeutically relevant concentrations. Denali’s Transport Vehicle (TV) platform is a proprietary technology designed to effectively deliver large therapeutic molecules such as antibodies, enzymes, proteins, and oligonucleotides across the BBB after intravenous administration. The TV technology is based on engineered Fc domains that bind to specific natural transport receptors, such as transferrin receptor and CD98 heavy chain amino acid transporter, which are expressed at the BBB and deliver the TV and its therapeutic cargo to the brain through receptor-mediated transcytosis. In animal models, antibodies and enzymes engineered with the TV technology demonstrate more than 10- to 30-fold greater brain exposure than similar antibodies and enzymes without this technology. Oligonucleotides engineered with the TV technology demonstrate more than a 1,000-fold greater brain exposure in primates than systemically delivered oligonucleotides without this technology. Improved exposure and broad distribution in the brain may increase therapeutic efficacy by enabling widespread achievement of therapeutically relevant concentrations of product candidates. The TV platform has been clinically validated and three TV-enabled programs are currently in clinical development. Denali Therapeutics is a biopharmaceutical company developing a broad portfolio of product candidates engineered to cross the blood-brain barrier for neurodegenerative diseases and lysosomal storage diseases. Denali pursues new treatments by rigorously assessing genetically validated targets, engineering delivery across the blood-brain barrier, and guiding development through biomarkers that demonstrate target and pathway engagement. Denali is based in South San Francisco. For additional information, please visit www.denalitherapeutics.com. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.

快速通道临床结果

100 项与艾杜硫酯酶相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04499	艾杜硫酯酶	A16AB09	DB01271

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
黏多醣贮积症II型	美国	Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.	2006-07-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
认知功能障碍	临床3期	美国	Shire Plc	2015-04-14
认知功能障碍	临床3期	澳大利亚	Shire Plc	2015-04-14
认知功能障碍	临床3期	墨西哥	Shire Plc	2015-04-14
认知功能障碍	临床3期	西班牙	Shire Plc	2015-04-14
认知功能障碍	临床3期	英国	Shire Plc	2015-04-14

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05058391 (CTgov)	临床4期	黏多醣贮积症II型	5	Elaprase	積簾築鹽壓觸積鬱鹽繭(積鏇膚製膚鹽遞鏇築齋) = 艱憲艱鏇願衊築製鹽鬱觸壓顧積觸膚簾鹹構選 (築願膚糧鏇膚網夢鑰淵, 鹹蓋齋鏇獵衊鏇願襯鑰 ~ 蓋鏇積簾築餘願襯顧夢) 更多	-	2025-01-23
NCT02055118 (Pubmed)	临床2/3期	黏多醣贮积症II型	49	Idursulfase-IT 10 mg	鑰遞壓衊鑰膚齋製淵積(築蓋觸網鏇膚範願積襯): treatment difference = 3.0 (95% CI, -7.3 ~ 13.3), P-Value = 0.5669	不佳	2022-08-02
				No idursulfase-IT treatment
NCT02412787 (HGT-HIT-094, Pubmed)	临床2/3期	黏多醣贮积症II型	56	Idursulfase-IT 10 mg	餘鏇糧醖遞範窪築製蓋(衊簾鬱構壓壓壓觸鑰鏇) = Idursulfase-IT was generally well tolerated over the cumulative treatment period of up to 36 months. Overall, 25.0% of patients had at least one adverse event (AE) related to idursulfase-IT; most treatment-emergent AEs were mild in severity. Of serious AEs (reported by 76.8% patients), none were considered related to idursulfase-IT treatment. There were no deaths or discontinuations owing to AEs 夢簾網繭窪觸鹹鑰積構 (艱鬱積鹽構鹽夢鹽選壓 ) 更多	-	2022-08-02
				IV idursulfase (0.5 mg/kg)
NCT02055118 (AIM-IT, CTgov)	临床2/3期	认知功能障碍 \| 黏多醣贮积症II型	58	Elaprase (No IT Treatment)	襯繭製夢糧夢鬱製襯餘(夢範鹹膚壓願窪夢鏇築) = 襯築糧窪積衊顧築淵願製鹽衊蓋積鹽襯選齋夢 (鏇餘網膚齋網衊築蓋鏇, 網膚願顧鹽鬱簾淵網構 ~ 夢顧選憲醖鑰範獵艱襯) 更多	-	2018-12-13
				Idursulfase (IT Treatment)	襯繭製夢糧夢鬱製襯餘(夢範鹹膚壓願窪夢鏇築) = 鏇蓋鑰膚範築衊獵蓋構製鹽衊蓋積鹽襯選齋夢 (鏇餘網膚齋網衊築蓋鏇, 繭築繭鏇範艱築鑰鹹衊 ~ 淵餘鏇醖艱構網鏇範願) 更多
NCT02055118 (PipelineReview) 人工标引	临床2/3期	认知功能障碍 \| 黏多醣贮积症II型	48	SHP609	襯構鬱窪網選夢廠構淵(窪構鏇遞選顧繭膚淵衊) = not meet 夢鑰壓夢夢襯築簾簾艱 (製顧範選夢獵構夢願顧 ) 更多	不佳	2017-12-19
NCT00920647 (Pubmed \| Genet Med) 人工标引	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	16	idursulfase-IT (no treatment or 10-mg, 30-mg)	願範襯鏇遞艱壓選鏇遞(繭夢壓鹽範淵窪淵廠鑰) = No serious adverse events related to idursulfase-IT were observed. 鏇淵製膚壓構夢簾簾積 (製繭夢築醖鑰憲積獵遞 )	积极	2016-01-01
				idursulfase-IT (1-mg)
NCT00920647 (CTgov)	临床1/2期	认知功能障碍 \| 黏多醣贮积症II型	16	Control	構衊餘餘構艱壓窪鹹窪(範製鹽願餘壓顧齋鏇餘) = 襯簾襯鹽襯艱憲遞簾鏇齋獵壓餘鏇顧構鹹鏇壓 (鏇襯網艱繭構糧窪餘鹹, 網壓簾廠鹽製襯淵遞繭 ~ 糧鏇觸觸憲艱築範壓艱) 更多	-	2014-05-16
NCT00630747 (CTgov)	临床2/3期	黏多醣贮积症II型	94	Idursulfase	餘選夢遞齋醖壓築簾廠(範壓網衊襯蓋鏇襯憲襯) = 構醖壓膚鏇醖鏇廠襯積顧積窪觸觸壓壓餘築廠 (齋壓鬱遞簾構廠夢構廠, 製壓糧廠鑰鏇簾網鬱鹹 ~ 選糧壓選夢淵簾醖構鬱) 更多	-	2014-03-17
NCT00607386 (CTgov)	临床4期	黏多醣贮积症II型	28	Idursulfase	襯餘鑰鏇繭鑰鏇衊製鬱(壓襯獵淵繭襯壓鹹製衊) = 憲壓鹽鏇鑰築衊網觸蓋衊鏇鑰遞築顧糧襯顧積 (鹽簾範膚鏇糧製遞鏇壓, 鑰製選獵積夢夢網衊壓 ~ 糧壓糧襯蓋襯繭淵遞築) 更多	-	2013-11-07