A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Crossover Study of Atrasentan in Subjects With IgA Nephropathy on Sodium-glucose Cotransporter-2 Inhibitors (SGLT2i)

The ASSIST study is a phase 2, double-blind, placebo-controlled crossover study to evaluate the safety and efficacy of atrasentan vs. placebo in subjects with IgA nephropathy (IgAN) while on background standard of care therapy and an SGLT2 inhibitor (SGLT2i).

开始日期2023-07-20

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

CTR20212405

/ Active, not recruiting临床3期

一项将Atrasentan用于治疗存在进行性肾功能丧失风险的IgA肾病患者的III期、随机、双盲、安慰剂对照研究（ALIGN研究）

比较Atrasentan与安慰剂在存在进行性肾功能丧失风险的IgAN受试者中的疗效和安全性；主要评估第24周时Atrasentan与安慰剂对蛋白尿水平的影响；次要评估评估Atrasentan与安慰剂从基线到第136周（随机治疗停止后4周）对估算肾小球滤过率(eGFR)变化的影响；比较Atrasentan与安慰剂之间的eGFR 2年期治疗变化率（从随机治疗第12周到第120周的eGFR斜率）；比较Atrasentan和安慰剂之间的eGFR总研究变化率（从基线到第136周的eGFR斜率）以及确定Atrasentan与安慰剂相比的安全性和耐受性特征。探索性评估与安慰剂相比，接受Atrasentan的受试者的生活质量(QOL)；Atrasentan的稳态药代动力学(PK)，为探索性暴露-反应分析提供支持；评估疾病生物标志物的变化以及其他安全性结局。

开始日期2022-01-08

申办/合作机构

Chinook Therapeutics U.S., Inc.

[+2]

JPRN-jRCT2071210028

/ Recruiting临床3期IIT

A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebocontrolled Study of Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy at Risk of Progressive Loss of Renal Function - The ALIGN Study

开始日期2021-09-27

申办/合作机构-

100 项与阿曲生坦相关的临床结果

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100 项与阿曲生坦相关的转化医学

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100 项与阿曲生坦相关的专利（医药）

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513

项与阿曲生坦相关的文献（医药）

2025-04-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Pharmacoinformatics-based prediction of Checkpoint kinase-1 inhibitors from Momordica charantia Linn. for cancer

Article

作者: Ala, Chandu ; Kunjiappan, Selvaraj ; Murugesan, Sankaranarayanan ; Pandian, Sureshbabu Ram Kumar ; Haripriya, Subramanian ; Vijayalakshmi, Muniyandi ; Pavadai, Parasuraman

Checkpoint kinase 1 (Chk-1), a serine/threonine kinase family protein, is an emerging target in cancer research owing to its crucial role in cell cycle arrest. Therefore, we aimed to predict potential Chk-1 inhibitors from Momordica charantia Linn., using high-throughput molecular docking. We used a graph theoretical network approach to determine the target protein, Chk-1. Among 86 compounds identified from M. charantia L., five molecules such as α-spinasterol (-9.7 kcal × mol^-1), stigmasterol (-9.6 kcal × mol^-1), stigmasta-7,22,25-trienol (-9.5 kcal × mol^-1), campesterol (-9.5 kcal × mol^-1), and stigmasta-7,25-dien-3beta-ol (-9.5 kcal × mol^-1) and standard drug CCT245737 (-8.3 kcal × mol^-1) displayed highest binding affinity with Chk-1. Besides, pharmacokinetic studies have demonstrated the non-toxic and drug-like properties of these compounds. Furthermore, molecular dynamics (MD) simulation studies confirmed the strong intermolecular interactions and stability of the compounds with Chk-1. The estimation of binding free-energy derived from molecular docking was fully recognized by the Molecular Mechanics-Generalized Born Surface Area (MM-GBSA) produced from the MD simulation paths. Altogether, these five compounds may serve as effective inhibitors of Chk-1, thereby could be used to develop new medications for cancer treatment.

2025-03-01·Nature Reviews Nephrology

Endothelin receptor antagonists in chronic kidney disease

Review

作者: Liew, Adrian ; Kohan, Donald E ; Dhaun, Neeraj ; Smeijer, J David ; Noronha, Irene L ; Heerspink, Hiddo J L

Endothelin-1 is a potent vasoconstrictor that has diverse physiological functions in the kidney, including in the regulation of blood flow and glomerular filtration, electrolyte homeostasis and endothelial function. Overexpression of endothelin-1 contributes to the pathophysiology of both diabetic and non-diabetic chronic kidney disease (CKD). Selective endothelin receptor antagonists (ERAs) that target the endothelin A (ET_A) receptor have demonstrated benefits in animal models of kidney disease and in clinical trials. In patients with type 2 diabetes and CKD, the selective ET_A ERA, atrasentan, reduced albuminuria and kidney function decline. Concerns about the increased risks of fluid retention and heart failure with ERA use have led to the design of further trials to optimize dosing and patient selection. More recent studies have shown that the dual ET_A receptor and angiotensin receptor blocker, sparsentan, preserved kidney function with minimal fluid retention in patients with IgA nephropathy. Moreover, combined administration of a low dose of the ET_A-selective ERA, zibotentan, with the sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, dapagliflozin, enhanced albuminuria reduction and mitigated fluid retention in patients with CKD. Notably, sparsentan and aprocitentan have received FDA approval for the treatment of IgA nephropathy and treatment-resistant hypertension, respectively. This Review describes our current understanding of the use of ERAs in patients with CKD to guide their optimal safe and effective use in clinical practice.

2025-03-01·DIABETOLOGIA

Sex differences in response to the endothelin receptor antagonist atrasentan in individuals with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a post hoc analysis of the SONAR trial

Article

作者: Kohan, Donald E ; Smeijer, J David ; Hou, Fan Fan ; Heerspink, Hiddo J L ; de Vries, Sieta T

AIMS/HYPOTHESIS:

In the Study Of diabetic Nephropathy with AtRasentan (SONAR), the endothelin receptor antagonist (ERA) atrasentan slowed progression of chronic kidney disease (CKD) in individuals with type 2 diabetes. Pre-clinical research suggests sex-based differences in the endothelin system might influence the efficacy and safety of atrasentan. We therefore assessed the effects of atrasentan in men and women participating in SONAR.

METHODS:

SONAR was a double-blind, placebo-controlled trial that compared atrasentan 0.75 mg/day with placebo in individuals with type 2 diabetes and CKD (eGFR 25-75 ml/min per 1.73 m², urine albumin/creatinine ratio [UACR] 300-5000 mg/g). The primary endpoint was defined as the time from randomisation to the first occurrence of a doubling in serum creatinine or kidney failure (eGFR <15 ml/min per 1.73 m², chronic dialysis, kidney transplantation or death from kidney failure). Hospitalisation for heart failure was the secondary endpoint. We performed Cox proportional hazards regression analyses to compare the treatment effect of atrasentan between male and female participants on the risk of the composite kidney outcome as well as hospitalisation for heart failure. Additionally, differences between male and female participants in atrasentan plasma exposure and eGFR change were assessed using, respectively, a t test and linear mixed effect model.

RESULTS:

Among 3668 randomised participants, 946 (25.8%) were female. Atrasentan significantly reduced the risk of the composite kidney outcome in female participants (HR 0.46 [95% CI 0.28, 0.76]) but not in male participants (HR 0.83 [95% CI 0.65, 1.05]; p value for interaction 0.032). Atrasentan compared with placebo reduced eGFR decline to a greater extent in female than in male participants (treatment effect difference between male vs female participants -0.99 ml/min per 1.73 m², p value for interaction=0.020). The RR for hospitalisation for heart failure with atrasentan vs placebo was 1.14 (95% CI 0.74, 1.76) in male participants and 1.88 (95% CI 0.98, 3.63) in female participants (p value for interaction=0.217). Female participants also had significantly higher atrasentan plasma exposure than male participants (geometric mean AUC 54.5 vs 42.6 ng/ml×h; p<0.001).

CONCLUSIONS/INTERPRETATION:

Atrasentan showed greater kidney protection in female than in male participants but also induced more heart failure events in the female participants. These data suggest that sex-specific dosing regimens may be considered to optimise ERA treatment.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov NCT01858532.

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项与阿曲生坦相关的新闻（医药）

2025-04-07

·CPHI制药在线

IgA肾病治疗迎重大进展：阿曲生坦获批，Sibeprenlimab递交BLA

关注并星标CPHI制药在线近日，免疫球蛋白A（IgA）肾病领域好消息不断：3月31日，大冢制药宣布已向FDA提交Sibeprenlimab治疗免疫球蛋白A（IgA）肾病的生物制品许可申请（BLA）；4月3日，诺华阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）被FDA加速批准，用于降低有疾病进展风险的原发性免IgA肾病成人患者的蛋白尿。关于SibeprenlimabSibeprenlimab（VIS649）是一款抗增殖诱导配体（APRIL）单抗，通过结合和中和APRIL，减少IgA和致病性半乳糖缺乏型 IgA1 (Gd-IgA1)的数量。通过减少 Gd-IgA1的产生，Sibeprenlimab 可能有助于减缓肾脏损伤和向终末期肾病(ESKD) 进展。2024年2月，该药被FDA授予治疗IgA肾病的突破性疗法认定。《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的Sibeprenlimab治疗IgA肾病的2期临床试验结果显示：与安慰剂治疗相比，IgA肾病患者接受为期12个月的sibeprenlimab治疗后，蛋白尿状况显著减少，eGFR下降延缓。此次Sibeprenlimab递交的BLA是基于2期临床试验ENVISION和3期临床试验VISIONARY的积极结果。VISIONARY是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在约530名（同类中规模最大的）IgA肾病成年患者中开展，旨在评估每四周皮下注射400 mg的Sibeprenlimab的疗效和安全性。2024年10月，大冢制药宣布VISIONARY试验取得积极中期结果。由独立数据监测委员会进行的预定中期分析显示，VISIONARY研究达到了主要终点--与安慰剂相比，Sibeprenlimab在治疗9个月后显著且具有临床意义地降低了24小时尿蛋白/肌酐比值。而且，Sibeprenlimab的安全性与此前报告的数据一致。值得一提的是，Sibeprenlimab最初由Visterra公司开发，2018年大冢制药通过收购Visterra将其纳入囊中。Sibeprenlimab的申请上市距离其造福IgA肾病患者又近一步。关于阿曲生坦阿曲生坦是一种选择性内皮素A受体拮抗剂（ERA），通过阻断内皮素-1（ET-1）与内皮素A受体的结合，减少肾脏损伤，延缓疾病进展。而ET-1是一种强效内源性血管收缩物质，与内皮素A受体结合后，会诱发广泛的病理生理学效应，包括足细胞损伤、蛋白尿产生、系膜细胞损伤、增殖和纤维化等。2023年6月，诺华通过收购Chinook公司，将包括阿曲生坦和APRI单抗zigakibart两款IgA肾病药物纳入囊中。此次阿曲生坦获批是基于3期临床试验ALIGN的积极结果：36周时，与安慰剂+支持治疗相比，阿曲生坦组患者蛋白尿减少36.1%。值得一提的是，阿曲生坦是首个获批用于减少原发性IgA肾病蛋白尿的选择性ETA拮抗剂。 IgA肾病治疗进展IgA肾病是最为常见的原发性肾小球疾病，是导致进行性肾脏疾病和肾衰竭的主要原因之一。该病是一种进展性自身免疫性慢性肾病，特点是含IgA的免疫复合物在肾小球系膜区沉积。患者临床表现多样，如患者可能出现复发性血尿、蛋白尿以及呼吸道或胃肠道感染。目前，IgA肾病的病理机制还未完全明确。但目前被广泛接受的"多重打击假说"认为IgA肾病是多种机制共同导致的。总的来说，该假说有4个环节：在遗传易感性、外界刺激以及细胞因子如BAFF和APRIL的作用下B细胞产生过量半乳糖缺乏的IgA（Gd-IgA）；Gd-IgA1 作为自身抗原诱发自身抗体的产生（抗糖抗体）；Gd-IgA和抗糖基抗体形成循环免疫复合物；免疫复合物沉积在肾小球系膜区域引起损伤。IgA肾病患者人群庞大。据弗若斯特沙利文报告，全球IgA肾病患者人数已由2016年的887.64万人增加至2020年的926.69万人，预计2025年将增加到973.06万人，2030年达到1016.52万人。鉴于庞大的IgA肾病患者体量，越来越多的药企开始布局该领域，并取得不错进展。据不完全统计，近年来全球监管机构已批准多款IgA肾病新药，如Nefecon（每日一次）、Sparsentan（每日一次）、伊普可泮（每日两次）。其中Nefecon是一种布地奈德的缓释制剂，通过覆以肠溶包衣，使其可以完整无损地到达回肠，靶向作用于回肠末端的黏膜 B 细胞（包括派尔集合淋巴结），从而减少诱发 IgA 肾病的半乳糖缺陷的 IgA1 抗体（ Gd-IgA1 ）产生。2021年12月，该药被FDA加速批准用于降低有疾病快速进展风险(通常为尿蛋白与肌酐之比(UPCR) ≥1.5g/g)的成人原发性IgA肾病患者的蛋白尿。2023年12月，该药获FDA完全批准，成为全球首个且唯一获得FDA完全批准用于治疗有进展风险的IgA肾病的药物，减少肾功能减退，且无基线蛋白尿水平限制。Sparsentan是一款双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂，靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。2023年2月，该药被FDA批准用于具有疾病快速进展风险，且尿蛋白与肌酐比值（UPCR）≥1.5 g·g－1的原发性IgAN成人患者。伊普可泮是一款口服、强效、选择性、小分子补体途径因子B抑制剂，能高效抑制补体替代通路中因子B，2024年8月被FDA批准用于降低成人IgA肾病患者的蛋白尿水平。END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期突破性疗法并购临床结果临床3期

2025-04-07

·诺华集团

诺华产品阿曲生坦获得美国FDA加速批准

阿曲生坦（Vanrafia®）作为一种基础疗法可以无缝加入IgA肾病现有的支持性治疗1，成为目前首款且唯一用于治疗原发性IgA肾病的选择性内皮素A受体拮抗剂III期临床研究显示，相较于安慰剂，阿曲生坦显著降低蛋白尿达36.1%（P<0.0001），在第6周即开始降低蛋白尿并持续至第36周，并具有良好的安全性和耐受性1,2IgA肾病持续进展，而现有管理存在不足，高达50%持续蛋白尿的IgA肾病患者在诊断后10-20年内进展至肾衰竭3-9这已经是诺华肾脏疾病产品线在不到一年时间里，获得的第三项美国FDA批准，也彰显了诺华在肾脏疾病治疗领域的领导地位诺华于4月3日宣布，诺华产品阿曲生坦获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准。这是一款强效选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，用于降低存在快速进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgA肾病）成人患者的蛋白尿。通常定义是尿蛋白肌酐比值（UPCR）≥1.5g/g1。IgA肾病是一种进行性的原发性肾小球疾病，通常由免疫系统攻击肾脏引致，常表现为肾小球炎症和蛋白尿10。它是最常见的自身免疫性肾小球疾病之一，且每位患者的病程都具有独特性11,12。高达50%持续蛋白尿的IgA肾病患者在诊断后10-20年内进展至肾衰竭，需要维持性透析和/或肾移植3-10，IgA肾病患者对不同治疗方案的反应也因人而异12,13。有效且不同作用机制的治疗手段可以帮助医生选择更适合患者的治疗方案12。阿曲生坦是一种每日服用一次的非激素类口服药物，可加入现有的支持性治疗中，包括肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，且可选择是否同时使用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂1,2。美国医师学会院士、斯坦福大学医学中心肾病学教授兼肾小球疾病中心主任、阿曲生坦ALIGN研究研究者及指导委员会成员Richard Lafayette 博士此次获批标志着IgA肾病治疗领域的重要里程碑，为患者提供了一种新的治疗选择，可以无缝加入现有的治疗方案。阿曲生坦是一种选择性的ETA受体拮抗剂，可有效降低蛋白尿这一IgA肾病中的主要危险因素。对于那些往往可能进展至肾衰竭的患者来说，及早采取果断行动对于改善治疗结果至关重要。获批支持数据阿曲生坦的加速获批基于ALIGN三期临床研究的预设中期分析，该研究比较了36周时阿曲生坦相较于安慰剂的蛋白尿降低情况1。与安慰剂相比，接受阿曲生坦联合RAS抑制剂治疗的患者实现了具有临床意义的显著蛋白尿降低，达36.1%（P<0.0001），疗效在第6周时即开始显现，并持续至第36周1,2,14。阿曲生坦对尿蛋白肌酐比值（UPCR）的影响在各亚组中表现出一致性，包括年龄、性别、种族以及基线疾病特征（如eGFR和蛋白尿水平）1。此外，在接受RAS抑制剂和SGLT2抑制剂联合治疗的预设亚组中，阿曲生坦显示了一致的疗效，阿曲生坦组较安慰剂组的UPCR降低了37.4%。ALIGN研究表明，阿曲生坦具有良好的安全性和耐受性，与之前报道的数据一致1。使用阿曲生坦治疗的患者中≥2%报告了不良事件，相较安慰剂组更常见的不良事件包括外周水肿、贫血和肝转氨酶升高1。由于某些内皮素受体拮抗剂可能导致氨基转移酶升高、肝毒性甚至肝功能衰竭，临床医生应在开始使用阿曲生坦治疗前以及在治疗过程中，根据临床需要进行肝酶检测。此外，阿曲生坦可能导致严重的出生缺陷1。阿曲生坦的使用不需要实施风险评估与缓解策略（REMS）管理*。*风险评估与缓解策略（REMS）是美国食品药品监督管理局（FDA）要求某些具有严重安全隐患的药物实施的一种药物安全计划，确保药物的益处大于其风险15。— 声明 — 1.本资料的目的在于传递医药前沿信息和研究进展，非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。2.本资料中涉及的产品尚未在中国大陆获批。— 参考文献 — （滑动查看更多）1. VANRAFIA prescribing information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; April 2025.2. Heerspink HJL, Jardine M, Kohan DE, et al. Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2025;392(6):544-554. doi:10.1056/NEJMoa24094153. Xie J, Kiryluk K, Wang W, et al. Predicting progression of IgA nephropathy: new clinical progression risk score. PLoS One. 2012;7(6):e38904. doi:10.1371/journal.pone.00389044. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(4):677-686. doi:10.2215/CJN.074207165. Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Long-Term Outcomes in IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-738. doi:10.2215/CJN.00000000000001356. Hastings MC, Bursac Z, Julian BA, et al. Life Expectancy for Patients From the Southeastern United States With IgA Nephropathy. Kidney Int Rep. 2017;3(1):99-104. Published 2017 Aug 24. doi:10.1016/j.ekir.2017.08.0087. Sim JJ et al. Poster TH-PO615 presented at: ASN Kidney Week 2023; November 2-5, 2023; Philadelphia, PA.8. Bobart SA, Alexander MP, Shawwa K, et al. The association of microhematuria with mesangial hypercellularity, endocapillary hypercellularity, crescent score and renal outcomes in immunoglobulin A nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2021;36(5):840-847. doi:10.1093/ndt/gfz2679. Saha MK et al. Poster TH-PO1016 presented at: ASN Kidney Week 2019; November 5-10, 2019; Washington, DC.10. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. IgA nephropathy. Available from: https://www-niddk-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/health-information/kidney-disease/iga-nephropathy. Accessed March 2025.11. Kwon CS, Daniele P, Forsythe A, Ngai C. A systematic literature review of the epidemiology, health-related quality of life impact, and economic burden of immunoglobulin A nephropathy. J Health Econ Outcomes Res. 2021;8(2):36-45. doi:10.36469/001c.2612912. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.02113. Boyd JK, Cheung CK, Molyneux K, Feehally J, Barratt J. An Update on the Pathogenesis and Treatment of IgA Nephropathy. Kidney Int. 2012;81(9):833-843.14. ClinicalTrials.gov. NCT04573478. A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of Atrasentan in Patients With IgA Nephropathy at Risk of Progressive Loss of Renal Function. Available from https://clinicaltrials.gov/study/NCT04573478. Accessed March 2025.15. U.S. Food&Drug Administration. Risk Evaluation and Mitigation Strategies | REMS. Available from https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/risk-evaluation-and-mitigation-strategies-rems. Accessed April 2025.

加速审批临床结果临床3期临床2期

2025-04-06

·AIDD Pro

【第一百七十二期】AI+药物研发领域一周资讯

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年4月3日【深度学习】ACS Chem. Neurosci. | 利用深度学习和虚拟筛选发现和表征新的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂2025年4月3日【分子模拟】J. Phys. Chem. Lett. | 推进分子模拟：合并物理模型，实验和人工智能来解决多尺度复杂性2025年4月3日【靶点】J. Med. Chem. | 抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略：靶点鉴定、先导物发现、抗肿瘤效力和机制研究2025年4月2日【生成模型】J. Chem. Inf. Model. | 基于亲和预测模型和强化学习的活性分子设计深度生成模型2025年4月2日【分子动力学模拟】J. Chem. Theory Comput. | 分子动力学模拟中蛋白质-脂质相互作用停留时间的贝叶斯非参数分析2025年4月1日【药物发现】ACS Omega | 靶向VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2的新型多血管生成药物的发现：基于受体的药效团建模、虚拟筛选和分子建模研究具体信息，请滑动下方文字1.【深度学习】受体相互作用蛋白激酶1 （Receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1）是细胞坏死坏死的关键介质，是多种人类神经退行性疾病和炎症性疾病的有希望的治疗靶点。然而，由于抑制活性欠佳或缺乏选择性，目前报道的RIPK1抑制剂不足以用于临床研究。因此，有必要发现新的RIPK1激酶抑制剂。在这项研究中，我们将深度学习模型，特别是指纹图注意网络（FP-GAT）与基于分子对接的虚拟筛选相结合，从包含1300万种化合物的文库中识别出潜在的RIPK1抑制剂。在获得的43个化合物中，两个化合物（指定为24和41）在10 μM浓度下对RIPK1的酶抑制活性超过50%。化合物24和41的半最大抑制浓度（IC50）分别为2.01和2.95 μM。此外，这些化合物对tsz诱导的HT-29细胞坏死坏死模型具有保护作用，化合物24和化合物41的半最大有效浓度（EC50）分别为6.77 μM和68.70 μM。最后，通过分子动力学模拟和结合自由能计算来阐明化合物24和41与RIPK1结合的分子机制。结果表明Met92、Met95、Ala155和Asp156是新型RIPK1抑制剂的关键残基。综上所述，本工作发现了两个靶向RIPK1的hit化合物，它们可以进一步进行结构修饰，成为有前途的先导化合物。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acschemneuro.5c00180DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acschemneuro.5c001802.【分子模拟】蛋白质和蛋白质复合物形成适应性网络，通过动态机制和相互作用调节基本生化途径并定义细胞表型。结构生物学和分子模拟的进展揭示了蛋白质系统如何响应其环境的变化，如配体结合、应激条件或突变和翻译后修饰等扰动，从而影响信号转导和细胞表型。在这里，我们讨论了计算方法，从分子动力学（MD）模拟到人工智能驱动的方法，如何有助于研究从孤立分子到大型组装的蛋白质动力学。这些技术阐明了构象景观、配体结合机制和蛋白质-蛋白质相互作用，并开始支持构建高度复杂系统的多尺度现实表示，范围一直到整个细胞模型。随着低温电子显微镜、低温电子断层扫描和AlphaFold加速蛋白质网络的结构表征，我们建议将人工智能和机器学习与多尺度MD方法相结合，将增强对日益复杂的系统的基本理解，为细胞区室甚至整个细胞的行为预测建模带来令人兴奋的可能性。这些进步确实改变了生物物理学和化学生物学，为在原子分辨率上研究生物分子机制提供了新的机会。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jpclett.5c00652DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jpclett.5c006523.【靶点】在此，我们发现HDAC11参与AML的发病机制，是AML的潜在治疗靶点。考虑到HDAC11抑制剂的稀缺性，我们开发了结构新颖的HDAC11抑制剂，发现A9是最有效的一种，它在AML细胞中表型表达了HDAC11敲低诱导凋亡、细胞周期阻滞和促进分化的作用。此外，A9不仅通过上调TF和TFRC促进铁的摄取，还通过上调HMOX1促进铁的释放，两者共同导致AML细胞铁稳态被破坏，导致铁凋亡。机制研究表明，a9诱导的HMOX1上调是由于p62-Keap1-Nrf2通路的激活。值得注意的是，A9与化疗药物联合使用可协同降低体外AML细胞活力。A9单独或联合阿糖胞苷的体内抗aml疗效也得到了验证。总之，我们的研究揭示了药物抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02550DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c025504.【生成模型】激酶是许多细胞过程中的关键调节因子，其失调与包括癌症在内的多种疾病有关。因此，蛋白激酶已成为目前主要的药物靶点，大约四分之一到三分之一的全球药物开发工作集中在激酶上。此外，基于深度学习的分子生成方法在探索大化学空间和提高药物发现效率方面也显示出明显的优势。然而，目前许多分子生成模型在考虑特定靶点和生成具有所需性质（如靶点相关活性）的分子方面面临挑战。在这里，我们开发了一个专门的和增强的基于深度学习的分子生成框架，名为KinGen，这是专门为小分子激酶抑制剂的高效生成而设计的。通过整合强化学习、迁移学习和专门的奖励模块，KinGen利用结合亲和预测模型作为奖励功能的一部分，这使得它能够准确地指导具有高目标活性的生物相关分子的生成过程。这种方法不仅保证了生成的分子具有理想的结合性能，而且提高了分子优化的效率。结果表明，KinGen可以生成结构有效、独特和多样的分子。生成的分子与目标的结合亲和力与已知抑制剂相当，达到- 9.5 kcal/mol的平均对接分数，这突出了该模型设计具有增强活性的化合物的能力。这些结果表明，KinGen有潜力作为加速激酶靶向药物发现工作的有效工具。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.5c00074DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.5c000745.【分子动力学模拟】分子动力学（MD）模拟是研究蛋白质在其环境中的相互作用的通用工具，特别是膜蛋白与周围脂质的相互作用。然而，由于相当大的噪声和长时间结合事件的低频率，即使在数百微秒的模拟数据中，脂质-蛋白质结合动力学的定量分析仍然具有挑战性。在这里，我们应用贝叶斯非参数来计算MD轨迹的剩余分辨停留时间分布。这种分析表征了不同时间尺度上的结合过程（通过其动力学脱轨率量化），并为每个轨迹框架分配了属于特定过程的概率。通过这种方式，我们以无监督的方式对轨迹框架进行分类，并根据过程的时间尺度获得不同的结合姿势或分子密度。我们通过用MARTINI模型进行粗粒度MD模拟来表征胆固醇与六种不同的g蛋白偶联受体（A2AAR、β2AR、CB1R、CB2R、CCK1R和CCK2R）的相互作用，从而证明了我们的方法。非参数贝叶斯分析使我们能够将粗糙的结合时间序列数据与潜在的分子图像联系起来，从而不仅从MD模拟中推断出精确的结合动力学和误差分布，而且还描述了导致大范围动力学速率的分子事件。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jctc.4c01522DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jctc.4c015226.【药物发现】血管生成现象对于癌细胞中新血管的形成至关重要。癌细胞的发展阻碍了其他健康细胞。本研究的主要目的是探索和破译针对VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药物靶点的多模态天然化合物，以阻止血管生成和进展。建立了基于受体的VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药效团模型，并通过富集参数进行验证。此外，经过验证的假设允许筛选类似药物的天然产品数据库，如SuperNatural 3.0， COCONUT和LOTUS。使用绝对终点法评估常见的具有药效特征的天然化合物的结合亲和力。最后，研究了密度泛函理论来理解蛋白质复合物的化学反应性和稳定性。在所有筛选的天然化合物中，发现17种天然化合物与验证的药效团模型准确匹配，具有较高的适应度得分和对齐分数。以sorafenib （VEGFR2）、NVP-BHG712 （EphB4）、pemiganitib （FGFR-1）和DP1919 （ti0 -2）为对照药物，基于它们的终点结合能、结合相互作用、分子动力学、最佳药代动力学和毒性谱，得出了三个有前景的天然化合物CNP0003920、CNP0243075和CNP0211397。密度泛函理论（DFT）结果表明，鉴定的化合物与蛋白质复合物结合是稳定的。我们的发现可以为开发多模态类似物VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2蛋白提供一个有希望的起点。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.4c08366DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.4c08366上下滚动查看更多药企动态2025年4月3日【安进】全球首款IgG4-RD新药：安进CD19抗体获批新适应症2025年4月3日【诺华】诺华IgA肾病新药「阿曲生坦」获批上市2025年4月2日【阿斯利康】阿斯利康CD20×TCR×CD8三抗新药国内再获批临床2025年4月2日【罗氏】高剂量奥瑞利珠单抗III期研究未达主要终点2025年4月1日【辉瑞】辉瑞RSV疫苗在欧盟适应症扩大至18岁及以上人群各动态具体信息，请滑动下方文字1.【安进】2025年4月3日，安进宣布CD19抗体Inebilizumab新适应症获得FDA批准上市，成为全球首款也是唯一一款IgG4相关疾病（IgG4RD）新药。链接网址请戳我2.【诺华】4月3日，诺华宣布其高选择性内皮素A受体（ETA）拮抗剂阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）的上市申请已获FDA加速批准，用于降低有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。这意味着，阿曲生坦成为了首个获批用于减少原发性IgA肾病蛋白尿的选择性ETA拮抗剂。链接网址请戳我3.【阿斯利康】4月2日，CDE官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD5492在中国获批两项新的临床试验默示许可，拟用于治疗系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病。AZD5492是阿斯利康开发的一款CD20×TCR×CD8三特异性抗体，拟用于治疗B细胞相关疾病。AZD5492是一种不对称的三特异性单克隆IgG1抗体，它含有两个抗CD20的Fab结构域、一个与TCR结合的VHH结构域，以及一个与CD8共受体结合的VHH结构域。链接网址请戳我4.【罗氏】4月2日，罗氏宣布高剂量奥瑞利珠单抗治疗复发性多发性硬化症（RMS）的III期MUSETTE研究未达到主要终点。奥瑞利珠单抗是罗氏与渤健合作开发的一款靶向CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体。这类B细胞是一种特殊类型的免疫细胞，被认为是造成髓鞘和神经元轴突损伤的关键因素。链接网址请戳我5.【辉瑞】4月1日，辉瑞宣布欧洲委员会（EC）已批准其二价呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Abrysvo的新适应症申请，扩展至预防18至59岁人群由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年4月17-18日商图举办IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会2025年4月25-30日美国癌症协会举办2025美国癌症协会年会（AACR）2025年6月12-13日智药邦举办2025人工智能与生物医药生态大会2025年6月27-28日美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会主办方：商图会议时间：2025年4月17-18日会议地点：北京会议主旨：深度解析免疫细胞治疗、干细胞与外泌体治疗、基因编辑及基因治疗、mRNA疫苗及药物、人用与兽用疫苗、免疫治疗抗体及联合治疗等领域的技术挑战与热点，促进国内产学研医的深入交流与合作。链接网址请戳我2025美国癌症协会年会（AACR）主办方：美国癌症协会会议时间：2025年4月25-30日会议地点：芝加哥会议主旨：美国癌症协会年会是世界上历史最悠久、最大的科学会议，它关注于高质量癌症研究高及创新的各个方面。其科学的广度和卓越的声誉吸引了该领域首屈一指的研究人员，该协会的设计和服务促进了癌症领域科学家在知识和观点上的交流，他们致力于癌症研究、为下一届癌症研究人员提供培训的机会、提高公众对癌症的了解。链接网址请戳我2025人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2025年6月12-13日会议地点：上海会议主旨：大会将广泛邀请国内外顶尖学术界和企业界知名专家学者，共同探讨AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考。大会旨在为各方提供一个高水平的信息沟通平台，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

临床1期临床终止临床2期

100 项与阿曲生坦相关的药物交易

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-	阿曲生坦	-	DB06199

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
免疫球蛋白a肾病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2025-04-02

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病肾脏病	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2013-06-12
2型糖尿病肾脏病	临床3期	日本	AbbVie, Inc.	2013-06-12
2型糖尿病肾脏病	临床3期	阿根廷	AbbVie, Inc.	2013-06-12
2型糖尿病肾脏病	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2013-06-12
2型糖尿病肾脏病	临床3期	比利时	AbbVie, Inc.	2013-06-12
2型糖尿病肾脏病	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2013-06-12
2型糖尿病肾脏病	临床3期	加拿大	AbbVie, Inc.	2013-06-12
2型糖尿病肾脏病	临床3期	智利	AbbVie, Inc.	2013-06-12
2型糖尿病肾脏病	临床3期	捷克	AbbVie, Inc.	2013-06-12
2型糖尿病肾脏病	临床3期	丹麦	AbbVie, Inc.	2013-06-12

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01858532 (SONAR, Pubmed \| Diabetologia)	临床3期	2型糖尿病 \| 慢性肾病	3,668	Atrasentan 0.75 mg/day	淵蓋憲遞廠鑰窪鏇製窪(鹽壓窪繭艱壓艱餘壓獵) = Atrasentan showed greater kidney protection in female than in male participants but also induced more heart failure events in the female participants 夢鹹鏇獵蓋製築鹽壓糧 (壓遞膚積繭網觸顧糧鬱 )	积极	2024-12-11
NCT04573478 (ALIGN, Pubmed \| FDA_CDER) 人工标引	临床3期	免疫球蛋白a肾病	270	atrasentan	鑰範夢繭積窪蓋簾壓糧(願願蓋鏇醖糧構觸夢網) = 鑰網膚鏇憲鬱構醖顧醖繭遞蓋鹹鹹選繭鏇製憲 (鹽醖鏇餘齋鏇鹽獵構夢, -44 ~ -32)	积极	2024-10-25
				Placebo	鑰範夢繭積窪蓋簾壓糧(願願蓋鏇醖糧構觸夢網) = 艱築齋繭糧淵願廠網淵繭遞蓋鹹鹹選繭鏇製憲 (鹽醖鏇餘齋鏇鹽獵構夢, -12 ~ 7)
NCT01858532 (SONAR, Pubmed \| Kidney Int)	临床3期	2型糖尿病 \| 慢性肾病 estimated glomerular filtration rate \| urinary albumin-to-creatinine ratio	1,834	Atrasentan	醖襯鬱膚夢鏇淵廠壓壓(製觸醖憲艱醖鹹餘築夢) = 夢鹽範淵艱廠顧淵齋製築夢鏇鏇獵簾齋選範願 (築觸憲願繭製齋遞構廠, 0.72 ~ 0.93)	积极	2023-12-01
				Placebo	醖襯鬱膚夢鏇淵廠壓壓(製觸醖憲艱醖鹹餘築夢) = 醖壓鑰蓋艱餘網壓構鏇築夢鏇鏇獵簾齋選範願 (築觸憲願繭製齋遞構廠 )
NCT04573478 (ALIGN , Corporate Publications) 人工标引	临床3期	免疫球蛋白a肾病	-	Atrasentan	餘簾願積憲範積鬱鑰積(鬱遞繭夢鹹網製糧觸蓋) = The study met its primary efficacy endpoint at the 36-week interim analysis, with atrasentan demonstrating superiority versus placebo with a clinically meaningful and highly statistically significant reduction in proteinuria (protein in urine) in patients with IgAN receiving supportive care (maximally tolerated and stable dose of a renin-angiotensin system [RAS] inhibitor). 鏇醖範糧夢鏇鹹壓選蓋 (蓋艱範艱餘窪願簾簾鑰 ) 达到	积极	2023-10-30
				Placebo
NCT01356849 (RADAR, ASN2022)	临床2期	2型糖尿病肾脏病 PCSK9	-	Atrasentan 0.75mg/d	鹹醖範簾獵衊鹹簾網膚(廠壓淵壓獵顧襯繭積獵) = 繭鏇夢齋蓋鹽簾蓋衊糧顧網鏇鹽蓋鹽構蓋鏇醖 (鹹鹹觸構膚廠鹹選觸鏇, -52.7 ~ 1.0)	积极	2022-11-05
NCT04573920 (AFFINITY, ASN2022)	临床2期	免疫球蛋白a肾病	-	Atrasentan 0.75 mg	繭鑰網夢鹽鏇遞遞構醖(選觸繭鏇齋積網襯觸壓) = 夢網淵鬱糧遞範鹽鹽鏇蓋鹹願願遞獵蓋窪獵淵 (壓顧鏇糧繭蓋製衊遞衊, 39.8 ~ 58.3)	积极	2022-11-03
NCT04573920 (AFFINITY, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	免疫球蛋白a肾病	20	Atrasentan	繭壓壓鬱願製選窪淵鏇(繭顧淵鬱積鬱壓壓鑰衊) = 醖醖築鬱廠壓淵繭範膚壓艱餘窪選觸膚築淵顧 (繭範繭鑰積製願鏇壓製 ) 更多	积极	2022-11-01
NCT01858532 (SONAR, Pubmed \| JACC Heart Fail)	临床3期	2型糖尿病 \| 糖尿病肾病	5,107	Atrasentan 0.75 mg/day	壓簾遞鏇鬱鹽餘餘鏇構(選製範蓋糧糧艱淵製蓋): HR = 1.39 (95% CI, 0.97 ~ 1.99), P-Value = 0.072	积极	2022-07-01
				Placebo
NCT04573920 (AFFINITY, ERA2022)	临床2期	免疫球蛋白a肾病	17	Atrasentan 0.75 mg	鹹遞遞糧網繭構憲夢鑰(蓋獵壓窪製遞積繭夢膚) = 艱鬱範壓範艱餘鑰簾醖鹹夢願艱夢獵遞網窪獵 (壓糧鏇窪構獵餘醖艱鹹, 29.0 ~ 55.2)	积极	2022-05-03
NCT01858532 (SONAR, Pubmed \| Clin J Am Soc Nephrol)	临床3期	心脏衰竭	3,668	Atrasentan	選鑰餘鑰鹹積夢鹽醖遞(構膚膚廠窪鑰網醖鑰齋): hazard ratio = 1.39 (95% CI, 0.97 ~ 1.99) 更多	-	2021-12-01
				Placebo