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▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。多款嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在早期临床研究中表现亮眼，总缓解率（ORR）/客观缓解率超90%。源于人类多能干细胞的再生细胞候选疗法NRTX-1001用于治疗耐药性内侧颞叶癫痫（MTLE）患者，接受低剂量治疗的前两名患者在单次治疗两年后仍报告癫痫发作减少>97%。现货型γδ T细胞疗法INB-100用于接受减低强度预处理（RIC）后进行半相合造血干细胞移植（HSCT）的老年血液系统恶性肿瘤患者，在一项1期临床试验中使所有（100%）急性髓系白血病（AML）患者在中位随访时间为19.7个月时仍处于完全缓解（CR）状态，包括3名具有高风险细胞遗传学特征的AML患者。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ 强生（Johnson & Johnson）公司公布了3期临床试验CARTITUDE-4的最新研究结果。结果显示，在接受过1至3种治疗方案（包括蛋白酶体抑制剂），且对来那度胺耐药的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，单次输注与传奇生物联合开发的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T细胞疗法Carvykit（cilta-cel），与标准治疗方案相比，显著提高了患者的微量残留病（MRD）阴性率。在中位随访期为34个月时，可评估患者的MRD阴性率在cilta-cel治疗组中是标准治疗组的两倍以上（89%比38%；p<0.0001）。在接受治疗后30个月时，cilta-cel治疗组中持续（12个月或更长时间）达到MRD阴性完全缓解或更好的可评估患者比例是标准治疗组的五倍（52%比10%；p<0.0001）。 ◇ Protara Therapeutics公司公布了开放标签2期临床试验ADVANCED-2的最新结果。该试验评估了其基于一种失活的化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）菌株的在研细胞疗法TARA-002对携带高风险原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的疗效，包括对卡介苗（BCG）无应答或为BCG初治患者。结果显示，在所有患者中，接受治疗后6个月时的CR率为72%（13/18），任意时间点的CR率为70%（14/20）。在3位随访时间达到9个月的可评估患者中，有2位在9个月时仍保持CR。此外，在对BCG无应答的患者队列中，接受治疗6个月时的CR率为100%（4/4），任意时间点的CR率为80%（4/5）。 ◇ Beacon Therapeutics公司公布了在研基因疗法laru-zova（AGTC-501），在治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）患者的2期临床试验DAWN中获得的3个月中期数据。数据显示在低亮度视力（LLVA）这一关键视觉功能指标上，接受laru-zova治疗3个月的患者有早期改善的良好迹象。Laru-zova是一款基于腺相关病毒载体（AAV）的基因疗法，表达全长RPGR蛋白，因此有望解决XLRP导致的所有感光细胞的损伤，包括杆状细胞和锥状细胞的丧失，代表了针对XLRP患者渐进性视力丧失的潜在“best-in-class”治疗方案。 ◇ Arcellx公司公布了其BCMA靶向CAR-T细胞疗法anitocabtagene autoleucel（anito-cel）用于治疗RRMM的关键性2期研究iMMagine-1的积极数据。截至2024年10月31日的数据，中位随访时间为9.5个月，86例疗效可评估患者的ORR为97%（83/86），CR/严格CR（sCR）率为62%（53/86），非常好的部分缓解或更佳（≥VGPR）率为81%（70/86）。6个月时的无进展生存率和总生存率分别为93.3%和96.5%，12个月时的无进展生存率和总生存率分别为78.5%和96.5%。在此前的1期研究中，中位随访时间为38.1个月时，RRMM患者的中位无进展生存期为30.2个月。迄今为止，在此前的1期研究和iMMagine-1研究中给药的150多名患者中未观察到anito-cel导致的迟发性神经毒性。 ◇ Poseida Therapeutics公司公布了其BCMA靶向同种异体CAR-T疗法P-BCMA-ALLO1用于治疗RRMM患者的1期试验的中期数据。结果显示，优化淋巴细胞清除组（C组）患者的ORR为91%，既往未接受过BCMA靶向治疗患者的ORR为100%，而既往接受过至少一种BCMA和/或GPRC5D靶向治疗患者的ORR为86%。此外，该研究还取得了显著的安全性成果，无剂量限制性毒性反应（DLT），细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞神经毒性综合征（ICANS）发生率低（均≤2级），无移植物抗宿主病（GVHD）或帕金森病。 ◇ Lyell Immunopharma公司公布了其CD19/CD20双靶向自体CAR-T细胞疗法IMPT-314治疗大B细胞淋巴瘤患者的多中心1/2期研究的初步数据。截至2024年10月22日的数据，17例疗效可评估患者的客观缓解率为94%，CR率为72%，这些患者既往接受过至少2线治疗，但未接受过CAR-T细胞疗法治疗。IMPT-314的安全性可控，无高级别CRS且3级ICANS发生率低，这些不良事件可通过标准治疗方案得到解决。 ◇ Synthekine公司公布了其CD19靶向自体CAR-T细胞疗法SYNCAR-001联用工程化改造的聚乙二醇化IL-2细胞因子STK-009治疗复发或难治性CD19阳性血液系统恶性肿瘤的1期研究的初步结果。截至2024年10月8日的数据，该组合疗法展现良好的安全性，未观察到DLT或IL-2相关毒性，无>2级的CRS或>1级的ICANS。所有（100%）接受该组合疗法治疗的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者均达到了CR并在数据截止时保持CR，最长的CR持续时间超过480天。 ◇ Neurona Therapeutics公司公布了其源于人类多能干细胞的再生细胞候选疗法NRTX-1001用于治疗耐药性内侧颞叶癫痫的1/2期临床试验结果。结果显示，低剂量组患者的中位失能性癫痫发作次数比基线减少92%，80%的患者在用药后7-12个月的主要疗效评估期间报告癫痫发作减少>75%。接受低剂量细胞疗法的前两名患者在单次治疗两年后仍报告癫痫发作减少>97%。高剂量组患者的中位失能性癫痫发作次数比基线减少78%，60%的患者在用药后4-6个月的中期评估期间报告癫痫发作减少>75%。在两个剂量组中，均未发现临床上显著的认知和生活质量损害，部分受试者的测试成绩显著提高。此外，迄今为止，高剂量和低剂量的NRTX-1001均耐受性良好。 ◇ AAVantgarde Bio公司公布了1/2期开放标签临床试验LUCE-1中前两名受试者的安全性数据。该研究旨在评估以AAV8为载体的视网膜内基因疗法AAVB-081用于治疗Usher综合征1B型（USH1B）相关的视网膜色素变性患者的安全性和耐受性。AAVB-081使用两个AAV8载体，每个载体都携带目标基因的一半信息，两个基因片段在细胞核内重新组合为一个完整的基因，从而能够生成治疗水平的MYO7A蛋白。此次公布的结果显示，两名接受低剂量治疗的受试者的最佳矫正视力（BCVA）在2周内恢复到治疗前的水平。所有不良事件都是轻微的，无需进一步干预即可解决。迄今为止，尚未观察到DLT。 ◇ CRISPR Therapeutics公司公布了其下一代CD19靶向同种异体CAR-T细胞疗法CTX112用于治疗复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤的1/2期临床试验数据。结果显示，CTX112在所有剂量水平上均具有良好的耐受性，并在所有剂量水平下均产生了缓解。12名接受治疗的患者中有5名患者的缓解持续了超过6个月。1名接受剂量1治疗的患者在初始输注后的一年内仍保持CR。 ▲CTX112的临床疗效结果（图片来源：参考资料[12]） ◇ IN8bio公司公布了其在研现货型γδ T细胞疗法INB-100用于接受减低强度预处理后进行半相合造血干细胞移植的老年血液系统恶性肿瘤患者的1期试验的最新数据。历史数据显示，大约25%接受HSCT的AML患者预计在移植后的100天内会出现复发，其中高达50%的患者会在一年内复发。此次公布的结果显示，中位随访时间为19.7个月时，接受INB-100治疗的所有（100%）AML患者仍处于CR状态，包括3名具有高风险细胞遗传学特征的AML患者，他们在未接受维持治疗的情况下，仍然保持CR超过三年。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ Chroma Medicine公司和Nvelop Therapeutics公司宣布合并，将表观遗传编辑技术和下一代体内递送技术相结合，以成立一家名为nChroma Bio的公司重新定义基因药物的未来。在合并的同时，nChroma公司还完成了7500万美元的超额认购融资，为公司提供额外的资金，以推动其主导项目获得有意义的临床数据，并建立强大的下一代肝脏和肝外靶向治疗管线。该公司的主导项目CRMA-1001是一种肝脏靶向表观遗传编辑疗法，具有潜在“best-in-class”的效力和推动慢性乙型肝炎和丁型肝炎功能性治愈的潜力。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] CARVYKTI®▼ (ciltacabtagene autoleucel; cilta-cel) demonstrated significantly higher rates of minimal residual disease negativity compared to standard therapies in the CARTITUDE-4 study. Retrieved December 11, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/10/2994233/0/en/CARVYKTI-ciltacabtagene-autoleucel-cilta-cel-demonstrated-significantly-higher-rates-of-minimal-residual-disease-negativity-compared-to-standard-therapies-in-the-CARTITUDE-4-study.html [2] Beacon Therapeutics Announces Positive 3-Month Data from Phase 2 DAWN Trial of laru-zova (AGTC-501) in Patients with X-Linked Retinitis Pigmentosa (XLRP). Retrieved December 6, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/beacon-therapeutics-announces-positive-3-month-data-from-phase-2-dawn-trial-of-laru-zova-agtc-501-in-patients-with-x-linked-retinitis-pigmentosa-xlrp-302324627.html [3] Protara Announces Positive Results from the Ongoing Phase 2 ADVANCED-2 Trial of TARA-002 in Patients with NMIBC. 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近日，美国Protara Therapeutics公司公布了其膀胱癌治疗试验的积极早期结果后，股价从3.54美元飙升至6.76美元，暴涨超过 100%。 Protara Therapeutics公司正在开发的主要项目是 在研细胞疗法TARA-002，这是一种化脓性链球菌冻干制剂，主要用于治疗膀胱癌。 这种形式的细胞疗法已经成为使用卡介苗（BCG）治疗膀胱癌某些阶段的标准治疗方法。然而，由于全球需求不断增长，卡介苗多年来一直供不应求，这引发了人们对开发替代品的兴趣。 该试验正在评估膀胱内 TARA-002（该公司的研究性细胞疗法）对卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）的高危非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）原位癌或 CIS（± Ta/T1）患者的治疗效果。BCG)-无响应或 BCG-Naïve。 BCG 暴露的完全缓解 (CR) 率在 6 个月时为 72% (13/18)，在任何时间为 70% (14/20)，其中 100% (9/9) 的患者在 3 至 6 个月内保持 CR几个月。 试验仍在进行中，但首席执行官杰西·谢弗曼表示，这些结果令人鼓舞，随着试验范围的扩大，这些结果应该是积极的，迄今为止具有高响应率和良好的耐受性。 TARA-002细胞疗法临床数据 这项开放标签的研究，被称为ADVANCED-2，招募了高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，这些患者未接受或对卡介苗（BCG）无反应，卡介苗是一种免疫疗法，用作该适应症的标准治疗。 试验正在测试Protara的主要资产TARA-002，这是一种旨在激活肿瘤内的免疫细胞并产生促炎反应的细胞疗法。 数据显示，在BCG暴露的患者中，有13名（72%）在六个月内经历了CR，这些发现在达拉斯举行的泌尿肿瘤学会年会上分享。 当按BCG暴露对患者群体进行细分时，关键的BCG无反应患者群体在六个月内的CR率达到了100%（4/4），在任何时间点的CR率为80%（4/5）。该群体旨在成为注册性的，并与FDA针对特定患者群体的草案指南一致，据Protara称。 在BCG初治患者的验证概念组中，六个月的CR率为64%（9/14），任何时间点的CR率为67%（10/15）。 公司表示，没有患者因不良事件而中断治疗，也没有2级以上的与治疗相关的不良事件。总体而言，大多数不良事件为1级且短暂，根据这家总部位于纽约的生物技术公司，最常见的症状与典型的细菌免疫增强反应一致。 泌尿美国研究副总裁、研究调查员Brian Mazzarella医学博士在公告中表示：“这些令人印象深刻的TARA-002结果在难以治疗的患者群体中显示出有意义的活性。TARA-002在BCG暴露中的活性，加上其易用性和对医生的低程序负担，使其成为NMIBC患者的一个令人兴奋的潜在治疗选择。” 预计生物技术公司将在2025年中期报告试验的12个月数据，据Protara首席执行官Jesse Shefferman称。 NMIBC领域已上市药物 膀胱癌（NMIBC）是第五大常见癌症，通常影响70岁以上人群，更常见于男性，也是男性的第四大常见癌症。如能早期诊断，患者通常会对治疗作出良好反应，但复发率也较高。 截止目前，全球仅批准三款可用于NMIBC患者的二线疗法，分别是默沙东的K药、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin和ImmunityBio的N-803。 2020年1月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，俗称“K药”），治疗特定高风险非肌肉浸润性膀胱癌患者。 近几年，以帕博利珠单抗为代表的PD-1免疫检查点抑制剂为晚期肿瘤治疗带来了革命性的变化，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。 它已经获批治疗20多项适应症。KEYNOTE-057研究显示，帕博利珠单抗单药治疗取得了41%的完全缓解率，该数据对于没有资格接受或拒绝接受膀胱切除的难治性高危NMIBC患者来说非常令人鼓舞。 2024年1月16日，Ferring Pharmaceuticals公司宣布Adstiladrin现已在美国全面上市，用于治疗伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌(CIS)的高危、卡介苗(BCG)无反应非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)成年患者。该药于2022年12月获得美国FDA批准，是FDA批准的首个也是唯一一个用于对标准治疗不再有反应的NMIBC成人患者的膀胱内基因疗法。 2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，FDA已批准Anktiva（N-803）联合卡介苗（BCG），用于治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳头状瘤患者。该药物预计将于 2024 年 5 月中旬在美国上市。 Anktiva是一款白细胞介素15（IL-15）超级拮抗剂，有望成为超越免疫检查点抑制剂的下一代免疫疗法。行业媒体Evaluate预计，到2028年，这款免疫疗法的销售额可能达到近9亿美元。ImmunityBio公司执行主席黄馨祥和公司首席执行官Richard Adcock认为，Anktiva的优势在于能够诱导“持久性的完全缓解”。 新锐公司竞争逐渐加剧 与此同时，几款已上市的组合药物还面临新锐药企的挑战。 在2024年第一季度拔得欧美融资头筹的CG Oncology公司（融资额3.8亿美元）便是其中之一。该公司的溶瘤病毒疗法cretostimogene在大约四分之三接受治疗的患者中实现了完全缓解。 2024年5月3日，CG Oncology公司报告称，在一项有105名可评估的NMIBC患者参加的后期试验中，cretostimogene（CG0070）的完全缓解率达到了75.2%。 根据5月初在美国泌尿学会年会上报告的数据，在报告完全缓解的患者中，没有患者必须切除膀胱，29名患者保持完全缓解至少长达1年的时间，另有22名患者等待评估。没有患者报告3级或更高级别的不良事件。 CG Oncology公司计划在2025年下半年向美国FDA提交新药申请。除本身疗效可观外，该公司还计划将CG0070与K药联用，提升持续性疗效，预计在今年晚些时候公布数据。 2019年，乐普生物获得CG0070中国大陆、香港和澳门的开发和商业化权益，目前正在国内开展单药治疗NMIBC临床试验。在CG0070已获得FDA授予FTD及BTD以及临床不断取得突破性进展后，乐普生物在国内的桥接试验也将快速推进。 Ferring公司的基因疗法Adstiladrin也是这一赛道的有力竞争对手。一项Ⅲ期试验显示，该基因疗法在3个月内促使51%的患者达到了完全缓解。在完全缓解者中，46%的患者在12个月时仍保持了无高级别复发。 国内进展最快的则是亚虹医药的全球首个进入关键性/三期临床试验的NMIBC口服靶向治疗药物APL-1202。在该药物二线NMIBC适应症折戟后，目前正在开展APL-1202另外两项临床试验，分别为APL-1202单药治疗未经治疗的中、危NMIBC的三期临床试验（一线NMIBC适应症）以及APL-1202口服联合PD-1替雷利珠单抗作为MIBC新辅助治疗的二期临床试验。 2024年1月28日，亚虹医药宣布，该公司在2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）上以快速口头报告摘要（摘要编号：632）的形式，首次发布了APL-1202口服联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）2期临床试验期中分析数据。 结语 NMIBC赛道已有“药王”默沙东的K药、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin，以及ImmunityBio的N-803三款药物上市在前，新疗法能否取得不断突破，在竞争中分的一杯羹，我们拭目以待。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ICGT 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！