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2024年3月，根据“热心肠因子”计算的25篇必读学术文献和10篇必看产业要闻。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 NEJM：结直肠癌筛查新方法——多靶点粪便DNA检测 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 这项前瞻性研究评估了新一代多靶点粪便DNA检测（包括DNA分子标志物和血红蛋白水平）用于结直肠癌筛查，发现其对结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性高于现有的粪便免疫化学试验（FIT），但特异性较低；② 纳入20276名参与者，其中98人患有结直肠癌，2144人患有晚期癌前病变，6973人患有非晚期腺瘤，10961人患有非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查结果；③ 新的检测技术对结直肠癌的敏感性为93.9%，晚期肿瘤的特异性为90.6%，对晚期癌前病变的敏感性为43.4%，非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查的特异性为92.7%；④ 使用FIT，结直肠癌的敏感性为67.3%，晚期癌前病变的敏感性为23.3%，特异性分别为94.8%和95.7%；⑤ 与FIT相比，新的检测技术在结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性更高，但对晚期肿瘤的特异性较低；⑥ 没有发生不良事件，表明该检测技术的安全性。 【原文信息】 Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening 2024-03-14 , doi: 10.1056/NEJMoa2310336 NEJM：结直肠癌筛查的新武器——基于血液的DNA无细胞检测 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 这项研究展示了一种基于血液的无细胞DNA（cfDNA）检测对结直肠癌筛查的有效性，为结直肠癌早期筛查提供了一种有效手段；② 在通过结肠镜检测出结直肠癌的参与者中，83.1%的人cfDNA检测呈阳性，16.9%呈阴性，这表明cfDNA检测对结直肠癌的检测敏感性为83.1%，而对于I、II或III期结直肠癌的敏感性为87.5%，对于晚期癌前病变的敏感性为13.2%；③ 在结肠镜检查中未发现任何晚期结直肠肿瘤（结直肠癌或晚期癌前病变）的参与者中，89.6%的人cfDNA血液检测呈阴性，而10.4%呈阳性，这表明对于任何晚期肿瘤的特异性为89.6%；④ 对于阴性结肠镜检查（无结直肠癌、晚期癌前病变或非晚期癌前病变）的特异性为89.9%。 【原文信息】 A Cell-free DNA Blood-Based Test for Colorectal Cancer Screening 2024-03-14 , doi: 10.1056/NEJMoa2304714 BMJ：超加工食品吃得越多，健康风险越大（综述） British Medical Journal——[105.7] ① 这项研究通过系统性综述发现超加工食品摄入越多，多种不良健康结果的风险越高，特别是心脏代谢、常见心理障碍和死亡风险；② 纳入45项汇总分析，发现超加工食品摄入与32个健康参数（包括死亡率、癌症、心理、呼吸、心血管、胃肠和代谢健康）存在直接关联；③ 将证据的可信度进行分类，有力的（“I类”），高度暗示性的（“II类”），暗示性的（“III类”），弱的（“IV类”），或无证据的（“V类”），其中21个研究为III-IV类，13个为V类；④ 有I类证据支持，超加工食品摄入量增加与心血管疾病相关死亡、2型糖尿病以及焦虑和常见心理障碍风险增加相关；⑤ II类证据显示，高度加工食品摄入量增加与全因死亡、心脏病相关死亡、2型糖尿病、抑郁症状、不良睡眠相关结果、哮喘和肥胖风险增加相关；⑥ 使用GRADE框架来衡量证据的质量，发现22个汇总分析被评为低质量，19个为非常低质量，4个为中等质量。 【原文信息】 Ultra-processed food exposure and adverse health outcomes: umbrella review of epidemiological meta-analyses 2024-02-28 , doi: 10.1136/bmj-2023-077310 Nature Reviews：肠道菌群的胆汁酸代谢（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 胃肠道胆汁酸微生物学，包括胆汁酸的合成与组成、肠道菌群的胆汁酸代谢、胆汁酸差向异构体对宿主免疫细胞的影响等研究，经历了七、八十年代的兴起，又一次进入了复兴，本文对此进行了综述；② 文章指出胆汁酸共代谢是宿主与微生物互作研究中涉及最多也是对人类健康最重要的课题，但仍然存在许多未知，如宿主胆汁酸A/B环反式异构体的合成；③ 非靶向代谢组学可以用于鉴定微生物结合胆汁酸，该类胆汁酸通过胆盐水解酶水解生成，并与核受体PXR和FXR等互作；④ 基于每个羟基在三个稳定位置之间的切换，胆汁酸羟基基团的氧化和环异构化极大地扩展了胆汁酸代谢物的多样性；⑤ 目前已知微生物胆汁酸7-脱羟基的生物化学和酶学，但C3-脱羟基和C12-脱羟基的研究还在进行中；⑥ 此外，次级胆汁酸环异构体正在成为肠道中Th17介导的炎症与Treg免疫抑制间平衡的强效调节剂，但是尚未进行有效测量。 【原文信息】 Another renaissance for bile acid gastrointestinal microbiology 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41575-024-00896-2 Nature Reviews：ILC3与肠道健康（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 本综述介绍了3型固有淋巴细胞（ILC3）及其在肠道健康和疾病中的作用；② ILC3在一生中持续存在，包括cILC3、LTi样ILC3、炎症ILC3等亚群，分布和功能因肠道部位、生命阶段和疾病状态等而异；③ ILC3与肠道中的其他细胞密切互作，在肠道淋巴组织发育、屏障完整性、耐受菌群和饮食抗原等方面有关键作用；④ ILC3与适应性免疫反应之间的平衡对抵御肠道病原体和促进免疫调节至关重要，而ILC3失调可引发慢性肠道炎症；⑤ ILC3在疾病中的作用与适应性免疫的存在和疾病阶段有关，在炎症性肠病和结直肠癌中ILC3数量和功能均发生改变，保护性ILC3减少，向炎症表型转变的可塑性增强；⑥ 用菌群干预等方法调节ILC3的数量或功能，可通过限制炎症、促进粘膜愈合或支持抗肿瘤反应，改善肠道健康。 【原文信息】 Group 3 innate lymphoid cells in intestinal health and disease 2024-03-11 , doi: 10.1038/s41575-024-00906-3 Nature：菌丝特异性毒素帮念珠菌在肠内安家 Nature——[64.8] ① 白色念珠菌（Ca）可在酵母和菌丝两种形态间转换以适应环境，此前研究认为酵母形态利于定植，菌丝形态增强致病性而不利于定植，这项研究对这一范式提出了不同见解；② 在无菌或菌群耗竭（抗生素处理）的小鼠中，锁定于酵母形态的Ca（ efg1Δ/Δ ）有更强的定植适性，但在细菌丰富的肠道环境中，能在酵母和菌丝形态间转换的野生型Ca则有更强的定植适性；③ 野生型Ca的定植优势部分依赖于菌丝特异性因子，其中，念珠菌素（candidalysin，Ca产生的一种毒力因子，由 ECE1 基因编码）具有抗菌活性，能直接抑制某些细菌的生长和代谢，从而促进Ca的肠道定植；④ 适应性免疫在Ca定植的后期介入，肠道IgA优先选择性地靶向Ca菌丝形态，提示菌丝形态在肠道中受到正负两种选择压力；⑤ 研究者认为，Ca表达的念珠菌素等菌丝特异性因子，可在与细菌的竞争中充当“共生因子”，帮Ca在被细菌定植的肠道环境中站稳脚跟。 【原文信息】 The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism 2024-03-06 , doi: 10.1038/s41586-024-07142-4 Nature：肠菌色氨酸代谢物抵抗肠道病菌的新机制 Nature——[64.8] ① 这项研究揭示了一种针对肠道病原体的非经典的定植抵抗途径；② 色氨酸饮食可保护小鼠减少肠道病原体（鼠柠檬酸杆菌）感染，该作用依赖于肠道菌群，菌群色氨酸代谢物IEt、IPyA和I3A也有相同功效；③ 这些色氨酸代谢物是多巴胺受体D2（DRD2，一种神经递质受体）的配体，通过激活肠上皮细胞（IEC）表达的DRD2，减少肠道病原体的黏附和定植；④ 机制上，DRD2激活后，通过活化Gβγ-PLC-PKCθ信号通路，促进N-WASP（驱动肌动蛋白聚合的关键蛋白）的降解，从而减少病原体黏附IEC所需的肌动蛋白基座形成；⑤ 总之该研究表明，肠菌的色氨酸代谢物通过激活DRD2，调节IEC肌动蛋白细胞骨架，从而抑制肠道病原体感染，这些发现不仅揭示了DRD2在神经系统以外的非常规作用，也提示靶向DRD2的饮食或药物干预或可防治肠道病原体感染。 【原文信息】 Dopamine receptor D2 confers colonization resistance via microbial metabolites 2024-03-13 , doi: 10.1038/s41586-024-07179-5 Nature：新方法！大规模揭示人体与菌群的跨界互作连接 Nature——[64.8] ① 微生物可通过与宿主的外蛋白（指胞外蛋白和分泌蛋白）互作来促进定植和影响宿主生物学，本研究开发了一种新技术BASEHIT，首次在蛋白质组水平上大规模评估了人类外蛋白组与微生物组之间的相互作用；② 检测519个人类相关细菌菌株和3324种人类外蛋白之间的170多万种潜在互作，揭示了一个由383个菌株和600多种宿主蛋白组成的广泛互作网络，包括数千个新发现的宿主-微生物互作；③ 该网络中的特定结合模式暗示了潜在的生物学逻辑，例如同物种菌株表现出共享的外蛋白结合模式，而特定组织的分离菌株则与组织特异性外蛋白结合；④ 还发现了数十种独特的且多为菌株特异性的互作，在生态位定植、组织重塑和免疫调节中可能发挥作用，具有不同宿主互作特征的菌株在与宿主细胞的互作和对宿主免疫系统的影响上存在差异；⑤ 该研究揭示了一个之前未被探索的宿主-菌群分子层面互作景观，可能是菌群对人类健康和疾病产生因果效应的基础。 【原文信息】 A host-microbiota interactome reveals extensive transkingdom connectivity 2024-03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07162-0 Nature：促肠癌的具核梭杆菌亚种分支 Nature——[64.8] ① 具核梭杆菌（ Fn ）是一种口腔菌，但在结直肠癌（CRC）中富集并可促癌，这项研究对人类 Fn 菌株进行大规模比较基因组学分析，发现 Fn 动物亚种（ Fna ）中的1个分支 Fna C2 是促CRC的主要元凶；② 该研究生成了135个 Fn 菌株的完整基因组（包括无癌个体的口腔菌株和CRC患者的肿瘤菌株），鉴定出CRC中富集的483个遗传因子；③ 肿瘤菌株主要属于 Fna ， Fna 又可分为 Fna C1 和 Fna C2 两个分支，只有 Fna C2 在CRC肿瘤中富集；④ 确定了195个 Fna C2 相关遗传因子，可能赋予其更强的细胞侵袭性（如 fap2 ）、代谢能力（如 eut 和 pdu 操纵子）和胃肠道定植能力（如抵抗胃酸）；⑤ Fna C2 显著增加模型小鼠的肠道腺瘤数量，改变肠道代谢特征，增加氧化应激；⑥ CRC患者肿瘤组织和大队列粪便菌群分析，进一步证实了 Fna C2 与CRC的关系；⑦ 总之， Fna C2 是 Fn 的一个高毒性亚群，应成为CRC机理研究和药物研发的主要关注点。 【原文信息】 A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche 2024-03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07182-w Cell：深入解析人肠道菌群中的隐秘质粒pBI143 Cell——[64.5] ① 隐秘质粒是一类似乎不为宿主菌提供有益功能的质粒，Cell发表的这项最新研究对人肠道微生物组中的一种隐秘质粒pBI143进行了深入分析；② pBI143主要存在于人肠道菌群中，在工业化人群中尤为普遍，在肠道宏基因组读长中占比超过0.1%，是人肠道菌群中数量最多的染色体外可移动遗传元件；③ pBI143在人肠道中受负选择压力，其突变积累在特定位点，且在多数个体中为单克隆状态，可能是因为继承自母亲（垂直传递的优先效应）；④ pBI143仅2.7kb，编码2个基因，主要在拟杆菌目成员间转移，但pBI143可作为载体短暂携带其他基因，从而可能为宿主菌提供益处；⑤ 应激情况下（如炎症性肠病），pBI143数量增多；⑥ pBI143或可作为识别人类粪便污染和肠道炎症的标志物。 【原文信息】 A cryptic plasmid is among the most numerous genetic elements in the human gut 2024-02-29 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.039 王良静+陈淑洁Cell：肠菌代谢物调节T细胞干性，增强癌症免疫治疗 Cell——[64.5] ① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加 Tcf7 基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。 【原文信息】 Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022 Cell：超大数据资源库揭示胆汁酸多样性 Cell——[64.5] ① 胆汁酸和相关类固醇在动物生理中至关重要，参与营养元素的转运、细胞器功能、信息传导、免疫调节等等，也参与许多病理过程，但目前的研究对胆汁酸的识别、修饰及其功能的认识有限，这项研究对此提供了丰富的资源和信息；② 研究采用了近期研发的质谱查询语言MassQL，通过分析筛选12亿个公开的串联质谱(MS/MS) 中的胆汁酸选择性离子模式，创建了一个可重复使用的MS/MS图谱，进而发现了动物、人体和微生物培养物中分布的数千种胆汁酸修饰；③ 利用这一资源库，研究人员还发现了源自多胺生物合成途径的代谢物与胆汁酸的酰胺化产物，这些多胺胆汁酰胺在食肉动物中普遍存在，在人类中也存在；④ 而人类体内多胺胆汁酰胺的水平会随着其饮食类型从地中海转变为美国饮食而改变，揭示了胆汁酸修饰的巨大多样性，强调了胆汁酸在健康和疾病中作用的研究潜力。 【原文信息】 The underappreciated diversity of bile acid modifications 2024-03-06 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.019 国内团队Cell：发现调控胆固醇代谢的新肠道激素 Cell——[64.5] ① 清华大学王一国、南方医科大学南方医院张惠杰与团队研究发现了一种新肠道激素Cholesin（肠抑脂素），其具有抑制肝脏胆固醇合成、降低血液胆固醇水平的作用；② Cholesin由此前功能未知的基因编码（人类 C7orf50 ，小鼠 3110082I17Rik ）；③ 肠道的胆固醇吸收可诱导Cholesin生成，肠细胞中，NPC1L1介导的胆固醇摄取促进Cholesin分泌；④ SNP变异rs1007765（位于 Cholesin 基因3'端附近）能上调 Cholesin 表达，并与人类血浆胆固醇水平呈负相关；⑤ 机制上，Cholesin进入肝脏后，通过结合孤儿G蛋白偶联受体GPR146，抑制cAMP/PKA-ERK1/2信号通路，从而抑制肝脏中SREBP2控制的胆固醇合成，减少极低密度脂蛋白分泌，降低血浆胆固醇水平；⑥ Cholesin治疗可改善模型小鼠血脂和动脉粥样硬化，与他汀类药物联用效果更佳；⑦ 因此，肠道胆固醇吸收通过Cholesin-GPR146轴抑制肝脏胆固醇合成，为治疗相关疾病提供了新思路。 【原文信息】 A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.024 Science：降解纤维素的人类肠菌 Science——[56.9] ① 肠道菌群可以消化纤维素（植物纤维的主要成分），但目前对分解纤维素的人类肠菌所知有限，这项研究对此进行了深入探索；② 鉴定出3种瘤胃球菌属的降解纤维素的人类肠菌， R. primaciens （ Rp ）、 R. hominiciens （ Rh ）、 R. ruminiciens （ Rr ），都含有功能性的、能降解结晶纤维素的多酶纤维素体系统；③ 这些菌在类人猿和其他非人灵长类动物（NHP）、古人类、狩猎采集者和农村人群中广泛存在，但在工业化人群中很少见，且有不同的宿主偏好，其中 Rh 主要与人类和类人猿相关， Rp 主要与NHP和古人类相关， Rr 比较罕见；④ 系统发育分析显示，人类的 Rp 和 Rr 可能分别源自NHP和反刍动物，或许是处于过渡适应阶段的菌株，而 Rh 可能来自反刍动物肠道，在动物被驯化的过程中转移给人类并持续演化出多个菌株；⑤ 这些菌通过从其他肠道微生物获取基因来适应宿主肠道和饮食，人类相关菌株能降解人类饮食中的主要植物纤维，而NHP相关菌株则显示出降解昆虫外骨骼中几丁质的潜力。 【原文信息】 Cryptic diversity of cellulose-degrading gut bacteria in industrialized humans 2024-03-15 , doi: 10.1126/science.adj9223 Science：非抗生素药物的独特抗菌机制，及其与抗生素耐药的关系 Science——[56.9] ① 许多非抗生素药物具有很强的抗菌活性，可对人体微生物组产生不利影响，但其毒性机理很大程度上仍然未知；② 该研究对大肠杆菌基因敲除突变体进行高通量筛选，研究了186种药物的抗菌活性，分析了200万个基因-药物相互作用，揭示药物特异性毒性的机制；③ 非抗生素药物的抗菌机制与常规抗生素有很大不同，网络分析显示，抗生素按其已知类别的作用模式聚集成模块，而大多数非抗生素不与这些模块相连，半数非抗生素聚集成独立模块，揭示了潜在的新抗菌靶点，如细菌翻译起始因子IF2；④ 细菌的外排系统对抗生素和非抗生素都有影响，敲除相关基因可增加细菌对大多数药物的敏感性；⑤ 对3种非抗生素药物的实验室演化实验表明，细菌对非抗生素演化出的耐药性（如改变药物外排）可最终导致广泛的抗生素交叉耐药性。 【原文信息】 Antibacterial activity of nonantibiotics is orthogonal to standard antibiotics 2024-03-14 , doi: 10.1126/science.adk7368 Nature子刊：菌株水平的肠菌特征，助力癌症免疫治疗 Nature Medicine——[82.9] ① 对106名接受免疫检查点阻断（ICB）组合治疗（抗PD-1+抗CTLA-4）的罕见癌患者的肠道微生物进行深度测序分析，发现菌株水平的肠菌丰度特征比菌种水平的特征能更好地预测治疗效果；② 识别出22个与治疗反应相关的关键菌株，大部分属于厚壁菌门，7个与疗效正相关的菌株中有4个来自粪杆菌属（ Faecalibacterium ）；③ 对6项可比研究的数据进行荟萃分析（n=364），发现上述菌群特征在使用相同治疗方案的队列中具有较好的泛化性（跨癌症、跨国家），但不能推广到抗PD-1单药队列，提示肠道菌群特征对不同的ICB治疗方案具有特异性；④ 本研究强调了在开发基于肠道微生物的诊疗方法时，或应根据ICB治疗方案而非癌症类型进行定制，并强调了菌株分辨率在开发微生物组生物标志物中的重要性。 【原文信息】 A gut microbial signature for combination immune checkpoint blockade across cancer types 2024-03-01 , doi: 10.1038/s41591-024-02823-z 及时治疗幽门螺杆菌感染或可预防结肠癌 Journal of Clinical Oncology——[45.3] ① 纳入812736名接受幽门螺杆菌检测的美国退伍军人，进行大型回顾性队列研究，评估幽门螺杆菌感染和治疗对结直肠癌（CRC）发病率和死亡率的影响；② 其中205178人（25.2%）呈阳性；③ 与幽门螺杆菌阴性相比，幽门螺杆菌阳性与更高的CRC发病率和死亡率相关，且分别高出18%和12%；④ 随访15年，与接受治疗的与幽门螺杆菌感染者相比，未经治疗者与更高的CRC发病率和死亡率相关，且分别高出23%和40%；⑤ 非血清学检测个体的分析中，结果更加显著；⑥ 本研究表明及时治疗幽门螺杆菌感染在预防CRC方面的重要性。 【原文信息】 Impact of Helicobacter pylori Infection and Treatment on Colorectal Cancer in a Large, Nationwide Cohort 2024-03-01 , doi: 10.1200/JCO.23.00703 朱书+潘文等Cell子刊：肠菌胆汁酸代谢可影响抗肿瘤免疫，促肠癌 Immunity——[32.4] ① 中国科学技术大学朱书、潘文与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢物脱氧胆酸（DCA）通过抑制CD8+ T细胞功能促进结直肠癌（CRC）的机制，为防治CRC提供新的思路和靶点；② 该研究对肠道菌群代谢物文库进行筛选，发现次级胆汁酸DCA可抑制CD8+ T细胞效应功能，削弱其介导的抗肿瘤免疫，促进小鼠CRC生长；③ 机制上，DCA可结合质膜钙ATP酶（PMCA，钙离子外排泵）并增强其活性，以减少胞内钙离子积累，进而抑制钙离子-活化T细胞核因子2（NFAT2）信号通路，减少NFAT2入核和转录活性，从而削弱CD8+ T细胞功能；④ CRC患者中，DCA浓度及其细菌合成基因 baiF 表达水平，与CD8+ T细胞效应功能负相关；⑤ 携带DCA合成基因、能生成DCA的肠菌可抑制CD8+ T细胞效应功能，促进小鼠肿瘤生长，这种作用可通过靶向肠菌DCA代谢（胆汁酸螯合、敲除细菌DCA合成途径、噬菌体干预）来消除。 【原文信息】 Bile acids modified by the intestinal microbiota promote colorectal cancer growth by suppressing CD8+ T cell effector functions 2024-03-06 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.02.014 Cell子刊：系统性揭示人体菌群的长期动态和与宿主的相互作用 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 斯坦福大学周欣和申小涛作为共同一作发表研究，系统性地分析了86名成人6年期间的4个身体部位的菌群动态及其与宿主（血液多组学和临床特征）的互作关联，涉及5432个生物样本和近1.2亿个分析物；② 菌群与季节和饮食等环境因素的关联、生态学属性、稳定性和个体化程度，因身体部位而异，且很大程度受宿主影响，肠道和口腔的菌群比皮肤和鼻腔的更稳定，有更多核心微生物；③ 肠道菌群在所有部位中最为个体化，且个体化程度高的菌属比普遍携带的菌属有更高的稳定性；④ 不同身体部位的菌群动态是相关联的，反映了全身性的宿主-微生物-环境互作；⑤ 分析菌群与免疫因子和代谢物等宿主分子的互作表明，营养供给和免疫反应可能是调控菌群组成的关键机制；⑥ 胰岛素抵抗者的菌群稳定性降低，宿主-微生物互作减少，肠道菌群多样性降低、产丁酸菌减少，皮肤菌群对病原体的抵抗性受损。 【原文信息】 Longitudinal profiling of the microbiome at four body sites reveals core stability and individualized dynamics during health and disease 2024-03-08 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.012 AGA指南：在特定胃肠疾病中使用基于粪便菌群的疗法 Gastroenterology——[29.4] ① 美国胃肠病学会（AGA）发布最新临床实践指南，该指南采用GRADE框架制定，为在成人中使用基于粪便微生物群的疗法（如传统粪菌移植和相关活体生物药）提供指导建议；② 对于免疫功能正常的复发性艰难梭菌感染成人患者，在完成标准抗生素治疗后，AGA建议选择性使用基于粪便微生物群的疗法以预防复发；③ 对于轻度或中度免疫功能受损的复发性艰难梭菌感染成人患者，AGA建议选择性使用传统粪菌移植；④ 对于免疫功能严重受损的成人，AGA建议不要使用任何基于粪便微生物群的疗法去预防复发性艰难梭菌感染；⑤ 对于对标准抗生素治疗无效的严重或暴发性艰难梭菌感染住院成人，AGA建议选择性使用常规粪菌移植；⑥ AGA建议不要将传统的粪菌移植用作治疗炎症性肠病或肠易激综合征，除非在临床试验中。 【原文信息】 AGA Clinical Practice Guideline on Fecal Microbiota-Based Therapies for Select Gastrointestinal Diseases 2024-03-01 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.008 Nature子刊：肠菌胆汁酸代谢改变，促进T细胞驱动的炎症 Nature Microbiology——[28.3] ① 本研究揭示了在移植物抗宿主病（GVHD）过程中，微生物胆汁酸代谢的改变可加剧T细胞驱动的炎症；② T细胞驱动的炎症可降低菌群编码的胆盐水解酶（BSH）基因的丰度，并减少非结合态和微生物衍生的胆汁酸水平；③ 几种微生物来源的胆汁酸可减弱法尼醇X受体（FXR）的激活，即炎症期间这些代谢物的缺失可能增加FXR活性并加剧疾病进程；④ 在GVHD小鼠模型中，通过药物激活FXR导致小鼠死亡率增加，而供体T细胞中敲除FXR则降低死亡率；⑤ 经异基因造血干细胞移植后患有GVHD的患者具有类似的BSH缺失以及未结合态和微生物衍生的胆汁酸减少；⑥ FXR拮抗剂熊去氧胆酸可减少人类T细胞的增殖，并与患者GVHD相关死亡风险降低相关。 【原文信息】 Altered microbial bile acid metabolism exacerbates T cell-driven inflammation during graft-versus-host disease 2024-03-01 , doi: 10.1038/s41564-024-01617-w 以食为药：营养健康与医疗保健（综述） Journal of the American College of Cardiology——[24] ① “以食为药”（FIM）策略通过将基于食物的干预措施整合到医疗保健中，对于特定健康状况和社会需求的患者展现出积极效果，包括改善食物安全、饮食质量、血糖控制、高血压、体重管理、疾病自我管理以及身心健康感知等，并显示出成本效益；② FIM旨在解决营养不良和食物不安全问题，重点是增加健康食品的获取、供应、可负担性和消费，以健康公平为基础，关注弱势群体的护理和福祉，并解决其营养和健康方面的一些结构性障碍；③ 个体患者的FIM治疗方案在强度和支持水平上各不相同，通常为患有多种复杂合并症和日常生活活动受限的患者提供更有力的靶向治疗，例如医疗定制膳食（MTM）可减少就诊、住院、专业护理机构入院和总医疗支出；④ FIM对健康大有益处，但最初的大部分计划重点和证据都集中在心脏代谢健康上，且大都是准实验或干预前后对比，需要更大规模、更长期的随机试验为FIM策略提供更充分证据；⑤ 新的国家和地方项目及政策正快速推动FIM在医疗保健中的应用，成功整合FIM将需要多方合作伙伴评估、优化并扩大这些有希望的治疗方法，以推进健康和健康平等。 【原文信息】 "Food Is Medicine" Strategies for Nutrition Security and Cardiometabolic Health Equity: JACC State-of-the-Art Review 2024-02-19 , doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.023 Nature子刊：人是铁，饭是钢，7天不吃会怎样？ Nature Metabolism——[20.8] ① 对12名参与者进行为期7天的禁食（绝对热量限制和自由饮水），在禁食前2天、禁食期间每天以及停止禁食后的3天收集空腹血样，并对117个样本进行高通量蛋白质组学分析；② 参与者平均减重5.7公斤，自禁食第三天起，通过对约3000种血浆蛋白监测，识别到九种不同的蛋白质反应模式；③ 禁食会引起的多器官响应在参与者间高度一致，超1000种蛋白质显著响应，特别是脑特异性细胞外基质蛋白质tenascin-R的极端变化，显示禁食不仅仅是能量适应，还包括深刻的非代谢性适应；④ 通过评估禁食期间变化的212种蛋白质对约500种结果的健康影响，识别出潜在的有益（如SWAP70与类风湿性关节炎，HYOU1与心脏病）及不利效应。 【原文信息】 Systemic proteome adaptions to 7-day complete caloric restriction in humans 2024-03-01 , doi: 10.1038/s42255-024-01008-9 Cell子刊：饮食、微生物及其代谢物相互作用调节IBD Cell Host and Microbe——[30.3] ① 缺乏膳食纤维的肠道微生物群能在IL10-/-小鼠中诱发致命性结肠炎，这一过程首先由天然杀伤细胞的扩增和某些细菌的免疫球蛋白A涂层的改变触发；② 黏液降解细菌的活性增加，导致黏液变薄的区域首先发炎，随后由Th1免疫反应推动致命性结肠炎的发展；③ 缺乏膳食纤维的全肠内营养（EEN）饮食虽然也会导致黏液减少，但通过增加抗炎细菌代谢物异丁酸，发挥了抗炎作用；④ 本研究揭示了在遗传易感宿主中，饮食、微生物组及代谢物通过不同机制共同调控炎症性肠病（IBD）的过程。 【原文信息】 Opposing diet, microbiome, and metabolite mechanisms regulate inflammatory bowel disease in a genetically susceptible host 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.chom.2024.03.001 陈豪燕/张有为/黄永瀚/洪洁Cell子刊：癌症免疫治疗对老年人更有效？与肠道菌群有关 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕、洪洁团队联合徐州医科大学张有为、香港大学黄永瀚团队揭示了老年癌症患者中特定肠道菌群类型可提高免疫检查点阻断治疗（ICB）的反应性，为个性化癌症免疫治疗提供了新的途径；② 对25项小中型ICB试验进行荟萃分析，发现老年人对ICB治疗的反应性更强；③ 单细胞测序发现老年患者肿瘤微环境中耗竭和细胞毒性T细胞标记物显著上调；④ 鉴定发现一种与老年患者免疫治疗结果改善相关的衰老富集肠型，且小鼠粪菌移植实验进一步证实其增强治疗敏感性和重塑肿瘤微环境的潜力；⑤ 本研究突出了在为癌症患者制定免疫治疗策略时考虑与年龄相关的免疫变化和肠道菌群组成的重要性。 【原文信息】 A specific enterotype derived from gut microbiome of older individuals enables favorable responses to immune checkpoint blockade therapy 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.chom.2024.03.002 伊利递交活菌冰淇淋食品安全企业标准 ① 3月13日，呼和浩特市卫生健康委员会对内蒙古伊利报送的活菌冰淇淋食品安全企业标准进行登记受理，对企业递交的食品安全企业标准文本进行公示；② 根据文件显示，冰淇淋中的乳酸菌数应超过1×103CFU/g（mL)，检验方法依据GB 4789.35；③ 此活菌冰淇淋企业标准将于4月1日起实施。 【原文信息】 关于对内蒙古伊利实业集团股份有限公司食品安全企业标准备案公示 2024-03-13 , 呼和浩特市卫生健康委员会 活菌药SK08 3期临床首例入组，受试者启动招募 ① 3月16日，知易生物的SK08活菌散完成了3期临床的首例受试者入组，该试验针对腹泻型肠易激综合征（IBS-D）；② 本次试验由中山大学附属第一医院陈旻湖教授/肖英莲教授牵头，在全国50余家研究中心开展；③ SK08活菌散是中国首个进入临床、首个进入3期的采用新一代益生菌开发的活体生物药，其成分为脆弱拟杆菌；④ 知易生物是中国活体生物药的领跑者，已完成多轮融资，投资机构包括深创投、国投创业等国内外知名机构。 【原文信息】 SK08 Ⅲ期临床首例入组，受试者启动招募 2024-03-16 , 知易生物 3期临床失败，工程菌明星公司Synlogic裁员90%，停止运行 ① 2月12日，Synlogic公司宣布，终止SYNB1934治疗苯丙酮尿症（PKU）的3期临床试验Synpheny-3；② 该决定是基于独立数据监测委员会（DMC）评估之前的内部审查结果，评估结果表明该试验不太可能达到其主要终点，并非基于对安全性或耐受性的担忧；③ 基于此，Synlogic将停止运营，并减少90%以上的员工，只保留某些员工来协助战略审查和协助终止研究；④ 受此消息影响，Synlogic股价腰斩，目前市值仅剩1600万美元；⑤ Synlogic公司董事会计划对战略选择进行评估，以提高股东价值，其中包括但不限于收购、合并、反向合并、其他业务合并、出售资产、解散或其他战略交易。 【原文信息】 3期临床失败，卢冠达创立的合成生物明星公司Synlogic裁员90%，停止运行 2024-02-12 , 生物世界 长双歧杆菌婴儿亚种M-63等3种新食品原料公开征求意见 ① 3月1日，国家食品安全风险评估中心对海岸松树皮提取物、长双歧杆菌婴儿亚种M-63、N-乙酰氨基葡萄糖3种新食品原料进行公开征求意见；② 意见反馈截止日期为2024年4月1日；③ 其中，长双歧杆菌婴儿亚种M-63已被列入中国《可用于食品的菌种名单》和欧洲QPS名单，美国将其视为“一般认为安全的物质（GRAS）”管理，可用于婴幼儿食品；④ 长双歧杆菌婴儿亚种M-63已通过安全性评估，批准列入《可用于婴幼儿食品的菌种名单》；⑤ 该菌株的生产和使用需符合食品安全法规和《食品安全国家标准 食品加工用菌种制剂》的要求，同时克罗诺杆菌属不得检出（/100g）。 【原文信息】 新食品原料或再添新成员：海岸松树皮提取物、长双歧杆菌婴儿亚种 M-63、N-乙酰氨基葡萄糖公开征求意见 2024-03-07 , 庶正康讯 功能成分上新，国家卫健委发布23种“三新食品”公告 ① 3月13日，国家卫健委食品安全标准与监测评估司发布了石斛原球茎等23种“三新食品”的公告，包括新食品原料、食品添加剂新品种和食品相关产品新品种；② 专家对上述品种的安全性评估材料进行了审查并予以通过；③ 本次批准6种新食品原料分别是石斛原球茎、(3R,3'S)-二羟基-β-胡萝卜素、克鲁维毕赤酵母、枯草芽孢杆菌DE111、L-α-甘磷酸胆碱和假肠膜明串珠菌；④ 2种营养强化剂新品种分别是2’-岩藻糖基乳糖和d-核糖。 【原文信息】 关于石斛原球茎等23种“三新食品”的公告 2024-03-13 , 食品安全标准与监测评估司 新版GB2760发布，食品安全国标目录更新至1610项 ① 3月12日，国家卫健委发布了《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB 2760-2024）等47项食品安全国家标准和6项修改单，同时发布了更新后的《食品安全国家标准目录》；② GB2760-2024更新了已批准使用的食品添加剂品种和使用规定；增加了修订了部分食品添加剂品种和/或使用规定；修订了食品用香料、香精的使用原则等；③ 新发布的《乳粉及调制乳粉》（GB 19644-2024 ）根据乳品行业发展和消费者需求，进一步规范调制乳粉产品要求，纳入骆驼乳等多种特色乳畜的乳粉要求，维护促进消费者食品安全和营养健康；④ 《食品安全国家标准目录》更新至1610项，包括，5项通用标准、72项食品产品标准、10项特殊膳食食品标准、18项食品相关产品标准、36项生产经营规范标准、256项理化检验方法标准、45项微生物检验方法标准、29项毒理学检验方法与规程标准、120项农药残留检测方法标准、95项兽药残留检测方法标准和190项被替代（拟替代）和已废止（待废止）标准等。 【原文信息】 新版GB2760发布！食品安全国标目录更新至1610项！ 2024-03-14 , 庶正康讯 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市，治疗短肠综合征 ① 2月23日，武田中国宣布，消化领域产品瑞唯抒（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者；② 替度格鲁肽是中国首个治疗SBS的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物；③ SBS患者因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或生长需求；④ 几乎所有SBS都需要肠外营养支持（PN）治疗以维持和改善营养需求；⑤ 替度格鲁肽通过增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应，有助于降低PN用量，甚至摆脱对PN的依赖；⑥ 本次获批基于针对成人和儿童SBS患者的全球及日本3期临床研究结果。 【原文信息】 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市 2024-02-23 , 医药观澜 罗氏「奥马珠单抗」新适应证获批，治疗多种食物过敏 ① 2月16日，罗氏宣布奥马珠单抗（Xolair）的补充生物制剂许可申请（sBLA）获FDA批准；② 可用于成人和1岁以上儿童因意外暴露于一种或多种食物而可能发生IgE介导的过敏反应，推荐剂量为75mg至600mg，每2或4周一次；③ 该药物是FDA批准的首款也是唯一一款用于减少一种或多种食物过敏反应的药物；④ 此次获批是基于3期OUtMATCH的阳性研究结果，结果显示，奥马珠单抗治疗可显著提高患者对花生和其他常见食物的过敏阈值；⑤ 奥马珠单抗是一款采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的人IgE人源化单克隆抗体。 【原文信息】 首款！奥马珠单抗新适应症获批，治疗多种食物过敏 2024-02-17 , 医药魔方Info 武田口服小分子疗法Eohilia治疗EoE获美国FDA批准 ① 2月13日，武田（Takeda）公司宣布，美国FDA批准Eohilia（布地奈德口服混悬液）上市，治疗11岁以上嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）患者；② 这是FDA批准治疗EoE的首款口服疗法，有望解决患者的显著未竟需求；③ FDA的批准是基于两项为期12周的随机双盲、含安慰剂对照的临床试验，在这两项试验中，参与者接受每日两次Eohilia或安慰剂的治疗；④ 试验结果显示，Eohilia组患者达到组织学缓解（histologic remission）的比例在研究1中达到53.1%，显著高于安慰剂组（1%），在研究2中，Eohilia组这一数值为38%，安慰剂组为2.4%；⑤ Eohilia是布地奈德的一种新型口服粘性制剂，它能够局部粘附在粘膜上，从而在食道部位产生活性，是针对EoE特别设计的配方。 【原文信息】 速递 | 首款！武田口服小分子疗法获美国FDA批准 2024-02-13 , 药明康德 一线治疗胃癌，基石药业抗PD-L1单抗新适应证获批上市 ① 3月15日，基石药业宣布其抗PD-L1单抗舒格利单抗新适应证获得中国国家药监局批准；② 新适应证为联合合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于治疗表达PD-L1（综合阳性评分[CPS] ≥5）的不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗；③ 舒格利单抗是基石药业开发的抗PD-L1单克隆抗体，此次批准为其在中国获得的第五项适应证；④ 此次批准基于多中心、随机、安慰剂对照的3期注册性临床研究GEMSTONE-303的结果，该研究显示舒格利单抗联合化疗明显改善了患者的无进展生存期和总生存期；⑤ 基石药业已与辉瑞达成战略合作，其中包括基石药业与辉瑞投资就舒格利单抗在中国大陆地区的开发和商业化等。 【原文信息】 一线治疗胃癌！基石药业抗PD-L1单抗新适应症获批上市​ 2024-03-15 , 医药观澜 感谢本期日报的审核者：章台柳，好雨，mildbreeze，NL，圆圈儿，九卿臣，RZN，注册营养师陈彬林，617，Richard，Alex Zhang，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣

▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。临床试验的失败可能源于多个方面，一项研究表明90%的药物开发临床失败可能有四个原因：缺乏临床疗效（40%-50%）、难以控制的毒性（30%）、类药特性差（10%-15%)，以及缺乏商业需求和战略规划不佳(10%)，包括临床疗效不佳、安全性问题等[1]。据不完全统计，2024年1-2月约有18个失败临床研究，其中12项研究因未达主要研究终点告终。01亚虹医药：APL-1202治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌的关键性临床试验2月5日，亚虹医药发布公告宣布其产品APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发。APL-1202（商品名唯施可®）是一款口服的可逆性MetAP2抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。此研究是一项随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验，主要研究终点是无事件生存期（EFS，“事件”定义为经病理确认的复发、进展或膀胱癌引起的死亡）。结果显示，尽管在部分患者人群中显示出一定的优效趋势，但是主要疗效指标无事件生存期（EFS）未达到预设的统计假设。除本研究外，公司同时正在开展APL-1202其他2项临床试验。APL-1202单药治疗未经治疗的中危NMIBC的Ⅲ期临床试验（Ascertain）处于临床入组阶段。APL-1202口服联合替雷利珠单抗作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗的II期临床试验（Anticipate）已经完成所有受试者入组，预计2024年三季度读出Ⅱ期顶线数据。Anticipate研究已完成Ⅱ期临床试验期中分析，结果达到了方案预设要求。02Gilead：magrolimab治疗急性髓性白血病的Ⅲ期ENHANCE-3研究2月7日，Gilead宣布终止CD47单抗magrolimab治疗急性髓性白血病（AML）的3期ENHANCE-3研究，FDA将所有magrolimab治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病的研究，包括相关的扩大准入项目置于全面临床搁置状态。这些决定是根据独立数据监测委员会的建议做出的，该委员会审查了ENHANCE-3总生存期（OS）中期分析计划的一线数据。在该分析中，magrolimab与阿扎胞苷和venetoclax联用显示出无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。另外两项针对高风险MDS（ENHANCE）和TP53突变AML（ENHANCE-2）的临床研究数据的初步分析也表明，在magrolimab治疗组中，患者死亡风险增加，并且药物无治疗效果，基于这些结果吉利德表示将不再进一步开发magrolimab用于治疗血液病。03Synlogic：SYNB1934治疗苯丙酮尿症的Ⅲ期 Synpheny-3研究2月8日，Synlogic公司（纳斯达克股票代码：SYBX）宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。该决定并非基于对安全性或耐受性的担忧。Synlogic现在将与相关的Synpheny-3临床试验机构合作，执行终止试验的决定。04阿斯利康：Tozorakimab联合达格列净治疗糖尿病肾病的IIb期临床研究2月8日，阿斯利康在2023年全年业绩报告上公布因疗效不佳，决定终止抗IL-33单抗Tozorakimab联合达格列净治疗糖尿病肾病的IIb期临床研究（NCT04170543）。这项研究旨在评估MEDI3506在标准治疗基础上对糖尿病肾病患者的疗效和安全性。首要目标是评估MEDI3506对糖尿病肾病成年受试者白蛋白尿的影响，次要目标包括评估安全性、PK、治疗期间ADA的发生率。05AN2 Therapeutics：epetraborole治疗难治性肺病的II/III期EBO-301研究2月12日，AN2 Therapeutics宣布自愿暂停无缝II/III期临床试验（EBO-301）中III期研究部分的患者入组，该试验旨在评估口服小分子细菌leucyl-tRNA合成酶抑制剂epetraborole治疗由鸟分枝杆菌复合体（MAC）引起的难治性肺病的疗效与安全性。这项双盲、安慰剂对照的临床试验共分为两个队列，对比epetraborole+优化背景方案（OBR）与安慰剂+OBR的疗效。II期研究部分已于2023年9月完成了80例患者的入组，III期研究部分迄今为止招募了近100例患者，已入组患者将被允许继续参与研究。在对正在进行的第二阶段研究进行盲法汇总分析后，发现疗效可能低于预期，因此决定自愿暂停试验。这一决定并非出于安全考虑，2期试验的目的是为3期试验提供依据。公司预计将于2024年夏季公布2期试验的初步数据。06大冢制药：AVP-786治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床研究2月12日，大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验（NCT03393520）未达主要疗效终点。AVP-786是氘代的氢溴酸右美沙芬和CYP2D6抑制剂硫酸奎尼丁的复方制剂。据观察，氘化可显著降低对细胞色素P450（CYP2D6）酶代谢的敏感性，从而提高生物利用度。在主要疗效终点（Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）总分从基线到第12周的平均变化）上，AVP-786和安慰剂之间没有达到统计学意义上的显著差异。07Roivant Sciences：RVT-2001用于治疗骨髓增生异常综合征的I/II期试验2月13日，Roivant Sciences在财报中披露终止开发SF3B1调节剂RVT-2001用于治疗骨髓增生异常综合征的临床I/II期试验，原因是期中分析结果后有效性不及预期。2022年，Roivant与卫材（Eisai）达成了一项许可协议，获得在研药物RVT-2001的全球独家权利，RVT-2001是一款潜在的first-in-class口服小分子剪接因子SF3B1调节剂，RVT-2001已经在19例低风险、输血依赖性MDS患者中，让超过30%的患者不依赖血红细胞输注。08Denali/赛诺菲：DNL788治疗肌萎缩侧索硬化症的II期HIMALAYA研究2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。受此消息影响，Denali的股价下跌了近8%。2018年10月，赛诺菲和Denali公司就RIPK1抑制剂的全球开发和商业化展开广泛合作。赛诺菲将领导SAR443820/DNL788治疗ALS和MS的1期临床和2期临床开发，并与Denali公司一起进行该药治疗ALS、MS和阿尔茨海默病的3期临床试验。SAR443820/DNL788是由赛诺菲和Denali共同开发的一款有效的、选择性的、具有脑渗透性的RIPK1抑制剂。赛诺菲将继续在多发性硬化症患者中开展SAR443820/DNL788的K2 2期研究；1月8日，Denali在新闻稿中透露，赛诺菲已完成SAR443820/DNL788治疗多发性硬化症（MS）的2期试验，共招募174名参与者。09Theravance Biopharma：Yupelri治疗COPD的IV期PIFR-2研究2024年1月5日，Theravance Biopharma宣布Yupelri（revfenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的IV期PIFR-2研究未达主要终点。Yupelri 是美国批准用于慢阻肺维持治疗的唯一每日一次的雾化长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。这项PIFR-2研究旨在评估，Yupelri较噻托溴铵（Spiriva，粉雾剂）在严重至极为严重COPD患者的肺功能改善情况。研究结果显示，第85天时第一秒用力呼气谷值较基线变化的主要终点指标方面，与对照组相比，Yupelri并未有统计学显著差异。Yupelri的安全性与耐受性与既往研究一致。本次研究的失败也导致Theravance股价下跌10%。10Allakos：lirentelimab治疗特应性皮炎的II期ATLAS研究和治疗慢性自发性荨麻疹的IIb期MAVERICK研究1月16日，Allakos宣布lirentelimab在治疗特应性皮炎患者的2期临床试验（ATLAS）和治疗慢性自发性荨麻疹患者的2b期临床试验（MAVERICK）中均未达主要终点。Lirentelimab治疗特应性皮炎患者的2b期临床试验（ATLAS）研究结果显示，在主要终点治疗后达到EASI-75上，接受Lirentelimab治疗的患者达到EASI-75的患者比例为23%，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为18%，不具有统计学意义。在MAVERICK试验中，主要终点UAS7减少比例上，Lirentelimab治疗患者的UAS7减少了27%，而安慰剂治疗患者中这一比例为26%，也不具有统计学意义。11Gilead：Trodelvy治疗经治转移性或晚期非小细胞肺癌的III期EVOKE-01研究2024年1月22日，Gilead公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。Trodelvy是一款Trop-2 ADC单抗药物。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，它的高表达与很多肿瘤的发生以及预后较差相关，是一个非常热门的ADC研究靶点，热度仅次于HER2。目前全球只有吉利德的Trop-2 ADC药物Trodelvy获批上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。Trodelvy的试败导致吉利德股价在达到11个月高点后，周一暴跌约10%。12BMS：Opdivo治疗肌萎缩侧索硬化症的III期CheckMate-914研究1月29日，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抑制剂Opdivo在III期CheckMate-914研究的B部分中失败，对于术后存在高复发风险的局部肾细胞癌患者未带来显著的无病生存益处。CheckMate-914是一项随机、双盲、两部分的试验。在B部分中，该研究将Opdivo单药疗法与安慰剂对比。此试验评估其作为肾细胞癌（RCC）患者的辅助治疗。这些患者已经完全或部分切除肾脏，并且处于中度或高度复发风险。在中位随访27个月后，Opdivo未能在病情无进展生存期（DFS）方面取得显著改善，根据盲目独立中央审查（BICR）的评估，与安慰剂相比，Opdivo的效果呈现出0.87的风险比，p值为0.3952。在Opdivo组的12个月DFS概率为83.3%，而安慰剂组为78.2%。在18个月时，这些估计仅略有变化，分别为78.4%和75.4%。在分析时，两个治疗组的DFS中位数均未达到。13来凯医药：afuresertib联合紫杉醇治疗耐药卵巢癌的II期临床研究1月29号，来凯医药公布afuresertib联合紫杉醇治疗耐药卵巢癌（PROC）（PROFECTA-II）的顶线数据。PROFECTA-II研究（NCT04374630）是一项随机、开发标签、有效对照的2期临床试验，评估afuresertib合紫杉醇治疗与单独紫杉醇对照铂耐药卵巢癌（PROC）女性患者的疗效和安全性。研究在美国和中国随机入组了150名患者到试验组和对照组。主要终点为研究者评估的无进展生存期，次要终包括总生存期、客观缓解率和持续缓解时间。试验结果表明，afuresertib联合紫杉醇治疗可以降低疾病展或死亡的风险（无进展生存期，PFS )，HR为0.744（95%CI:0.502-1.102），但试验结果不具有统计学意义。总结据公开资料显示，2024年伊始已有18款药物在临床中折戟，终止临床二期和临床三期试验的原因中疗效仍然是最关键的原因，在肿瘤和CNS疾病中这一比例更大，这也反映出这些疾病的复杂性和异质性，仍需更多耐力去克服。虽然II期试验中因安全性原因导致失败的比例有所增加，但在III期中，这一原因的占比正在减少，这说明研发越来越在安全性下功夫，可以在研发早期就筛除安全性差的产品。在研发新药的路上只有战胜挫折，拥有接受困难的勇气，才有机会让罹受疾病困扰的人民重获新生。参考文献：[1]Sun D, Gao W, Hu H, Zhou S. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?. Acta Pharm Sin B. 2022;12(7):3049-3062.[2]各公司官网版权声明：本文转自生物药大时代，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 活动推荐  3月 • NDC x 2024新药创新者峰会  关键词：  ADC，改良型新药，小分子新药，GLP-1药物（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。