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根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials，4月共20款创新药进入III期阶段，其中11款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏JAK、KRAS G12C、IL-4Rα等热门靶点，也包括Stx和PNR这类新颖靶点。本文筛选其中8款重点产品加以介绍。注：1.信息来源于Clinicaltrials和Chinadrugtrials。2.仅登记创新药，微创新和生物类似药不包括在内。3.同一款药物在同一天启动多项III期临床，适应症合并记录；同一款药物在一个月内启动多项III期临床，以最早登记者准。4.SERT：5-羟色胺转运体；NET：去甲肾上腺素转运体；CPSF3：裂解与聚腺苷酸化特异性因子3；C1-INH：C1酯酶抑制剂；VEGFR2：抗血管内皮生长因子受体2；Stx：志贺毒素；PNR：感光细胞特异性核受体。药物：QX005N和曼多奇单抗靶点：IL-4Rα适应症：特应性皮炎IL-4Rα已被证明是介导炎症反应的重要成分。炎症因子IL-4和IL-13与IL-4Rα结合后可启动下游的炎症反应，因而阻断IL-4Rα是抑制炎症反应从而治疗特应性皮炎、哮喘、嗜酸性粒细胞性食管炎等炎症性疾病的可行方向。QX005N和曼多奇单抗（AK120）分别是荃信生物和康方生物开发的抗IL-4Rα人源化单抗，前者于2020年4月进入IND阶段，后者于2021年1月进入IND阶段。目前，全球仅度普利尤单抗一款抗IL-4Rα单抗上市，其年销售额已在去年突破百亿美元大关。此外，全球共15款临床在研IL-4Rα靶向药物，其中石药集团与康诺亚合作开发的司普奇拜单抗（CM310）已申报上市，GR1802（智翔金泰）、SSGJ-611（三生国健）、Comekibart（麦济生物）、Rademikibart（康乃德/先声药业）、QX005N和曼多奇单抗6款药物是目前处于III期阶段的同类产品。药物：LM-302靶点：CLDN18.2适应症：CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌CLDN蛋白是上皮细胞紧密连接的重要组成之一，其异常表达或失调会导致上皮细胞和内皮细胞的结构损伤和功能受损，已成为包括肿瘤、炎症性肠病、皮肤病在内的多种疾病的治疗靶标或生物标记物。其中CLDN18.2主要表达在胃上皮细胞中。研究发现，CLDN18.2在胃癌、胰腺、食管、卵巢、乳腺癌、肺癌等原发性恶性肿瘤中高表达或异位激活，鉴于其特异表达的潜质，已成为抗肿瘤的新兴靶标。LM-302是礼新医药基于其独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的CLDN18.2特异性抗体、可裂解连接子以及毒素载荷甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成的一款CLDN18.2 ADC。该产品在2021年获FDA授予针对胰腺癌、G/GEJ癌和胆管癌的3项孤儿药资格。2022年5月，Turning Point（已被BMS收购）与礼新医药达成合作，获得LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益。礼新医药将有资格获得超过10亿美元的总金额，并有权在LM-302成功商业化后从合作伙伴区域销售净额中获得个位数到两位数百分比的梯度特许权使用费。2023年3月，康方生物也与礼新医药达成了合作，共同推进PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（AK112）与LM-302的联用组合针对相关实体肿瘤的一系列临床研究。根据医药魔方数据库，约58款国产CLDN18.2靶向药物处于临床阶段，药物类型涵盖单抗、双抗、三抗、CAR-T疗法和ADC等。在13款已进入临床开发阶段的国产CLDN18.2 ADC中，IBI343、CMG901和LM-302已相继进入III期阶段，成为第一梯队产品。药物：Golcadomide靶点：CRBN/IKZF3/IKZF1适应症：大B细胞淋巴瘤（LBCL）Golcadomide（CC-99282）是百时美施贵宝（BMS）子公司新基（Celgene）开发的一种具备免疫调节性的酰亚胺类化合物，也是一类分子胶降解剂。2023年12月，BMS在美国血液学（ASH）年会上公布了Golcadomide联合R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松）一线治疗未接受过治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的Ib期研究结果。中位随访4.1个月时，在治疗结束（EOT）时产生应答的25例患者中，有21例实现了完全代谢应答（CMR），其中14例接受0.4mg Golcadomide治疗的患者均实现了CMR。在56例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到了91.1%。基于以上积极数据，BMS迅速将Golcadomide推进至III期阶段，启动了该药物联合R-CHOP方案一线治疗未接受过治疗的高风险LBCL患者的III期临床试验（GOLSEEK-1研究）。新基共开发了7款酰亚胺类免疫调节剂，其中沙利度胺、来那度胺和泊马度胺是前三代产品，Golcadomide、Iberdomide和Mezigdomide是新一代接棒产品，Avadomide是上一代产品，但其开发进度缓慢。据BMS公开的信息，Iberdomide主要用于前线治疗，Mezigdomide主要用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。药物：Becotatug靶点：EGFR适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）Becotatug（JMT101）是石药集团子公司津曼特开发的一款重组人源化抗EGFR单抗，于2016年12月首次进入I期临床阶段。体外研究显示Becotatug与人EGFR的亲和力约为西妥昔单抗的7倍；Becotatug与西妥昔单抗具有相似的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应。今年1月，石药集团在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了Becotatug联合奥希替尼治疗携带EGFR 20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者的II期BECOME研究结果。该研究是一项单臂、多中心、开放标签临床试验（n=126），入组患者需接受Becotatug（6mg/kg，静脉滴注，每2周1次）+奥希替尼（160mg，口服，每日1次）治疗。结果显示，截至2023年12月21日，在意向性治疗人群（ITT，n=112）中，独立评审委员会（IRC）评估的确认的客观缓解率（cORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为79.5%；中位缓解持续时间（DoR）为6.4个月；中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，6个月PFS率为57.7%，12个月PFS率为31.0%；中位总生存期（OS）为17.2个月，其中中位DoR、PFS和OS数据仍在成熟中。经中心实验室确认组织检测EGFR 20ins阳性的患者，经IRC评估的cORR为52.9%，中位PFS为8.8个月（尚未成熟）。在EGFR 20号外显子螺旋区、近环区和远环区插入的患者中均观察到良好的抗肿瘤效果。安全性方面，Becotatug联合奥希替尼的主要不良事件（AE）为皮疹、腹泻、口腔黏膜炎、食欲减退、体重降低、指甲毒性、皮肤干燥等，仅有4.8%（6例）患者因联合方案相关的AE导致停药，提示Becotatug联合奥希替尼的安全性可接受，临床上可有效预防和治疗。在中国NSCLC患者中，EGFR 20ins发病率约占2~3%。相对于EGFR敏感突变，EGFR 20ins NSCLC患者的生存预后更差，且病情恶性程度更高，5年生存率仅为8%。多项在中国开展的真实世界研究表明，EGFR 20ins患者在接受EGFR-TKI治疗后缓解率不足10%。目前，全球仅埃万妥单抗和舒沃替尼两款药物获批用于治疗携带EGFR 20ins的NSCLC。其中埃万妥单抗为一线治疗方案，尚未在中国获批上市；舒沃替尼为二线治疗方案，正在探索其作为一线治疗方案的应用潜力。临床上仍然存在迫切的未满足的治疗需求。除Becotatug以外，QL1203（齐鲁制药）和Sym004（施维雅）这两款EGFR单抗也已进入III期阶段，首发适应症均为结直肠癌。药物：AK109靶点：VEGFR2适应症：胃癌或胃食管交界处腺癌AK109（普络西单抗）是康方生物开发的一款人源化抗VEGFR2单抗，能够有效抑制VEGF/VEGFR-2结合所诱导的血管内皮细胞增殖，从而干扰肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤的发生及发展。目前，康方生物就AK109的开发思路是与卡度尼利单抗组成联合疗法。在实体瘤患者中进行的I期研究（n=40）结果显示，AK109单药治疗的效果不佳，ORR仅有10%。2021年6月，康方生物启动了AK109+卡度尼利单抗±化疗二线治疗晚期胃癌或胃食管交界处腺癌的Ib/II期AK109-201研究，其研究结果将在今年的ASCO大会上公布。据医药魔方数据库统计，全球仅雷莫西尤单抗（礼来）一款抗VEGFR2单抗上市，另有7款抗VEGFR2单抗处于临床阶段，其中AK109、BC001（步长制药）和金妥昔单抗（金赛药业）处于III期阶段。药物：ESG401靶点：TROP2适应症：HR阳性乳腺癌ESG-401是诗健生物首个进入临床阶段的在研ADC产品，采用创新型稳定可降解联接子，从而显著降低了脱靶毒性。临床研究数据提示，ESG-401耐受剂量远高于同靶点其他ADC，脱靶毒性和在靶毒性发生率低，程度轻，有明显的安全性优势。I期研究的疗效数据（来源：ASCO 2023）在ESG401之前，科伦博泰的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264/MK-2870）已顺利完成III期研究并在去年年底提交了上市申请。恒瑞医药于近期启动了其TROP2 ADC的I/III期临床试验，未来也将快速加入市场竞争。药物：SG301靶点：CD38适应症：多发性骨髓瘤SG301是尚健生物开发的一款人源化抗CD38单抗，其静脉注射剂型于2020年7月首次进入IND阶段，并于5个月后启动首个I期临床试验。非临床研究显示SG301药理作用明确，安全性可控，支持开展系统性红斑狼疮的临床试验研究。临床研究初步结果显示，SG301对比同类上市药物可在更低剂量下获得更深度的疾病缓解，且安全性更优。除了静脉注射剂型，尚健生物还开发了SG301的皮下注射剂型，该剂型已于2023年11月进入I期阶段，但其针对的疾病为系统性红斑狼疮（SLE）。研究表明，CD38除了是多发性骨髓瘤等血液肿瘤治疗的重要靶标外，其表达还与自身免疫性疾病、实体瘤、艾滋病以及衰老等多种疾病有关。异常活化的B细胞及其分化细胞（浆细胞/浆母细胞等）被认为是自身免疫性疾病的重要致病机制之一。CD38是B细胞尤其是浆细胞表面重要的生物标志物，利用靶向CD38抗体清除过度活化的B细胞/浆细胞，可用于治疗自身免疫病，尤其是自身抗体参与致病的相关疾病，如SLE等。初步临床研究结果提示，抗CD38抗体在轻链淀粉样变性、膜性肾病、以及重症系统性红斑狼疮等适应症中临床反应积极。目前，全球已有两款抗CD38单抗获批上市，分别艾沙妥昔单抗赛诺菲）和达雷妥尤单抗（强生），其中后者的静脉注射剂型和皮下注射剂型均已获批上市。除此之外，全球共84款临床在研CD38靶向药物，其中仅SG301和菲泽妥单抗处于III期阶段。此外，SG301是首款进入III期阶段的国产CD38靶向药物。推荐阅读2024年3月 | 12款创新药进入III期，5款来自中国药企2024年2月 | 15款创新药进入III期，5款来自中国药企2024年1月 | 7款创新药进入III期，4款来自中国药企2023年12月 | 13款创新药进入III期，6款来自中国药企2023年11月 | 18款创新药进入III期，8款来自中国药企2023年10月 | 28款创新药进入III期，9款来自中国药企Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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（以下文章来源于肿瘤资讯 ，作者肿瘤资讯）   2024年4月，第115届美国癌症研究协会（AACR）年会在美国圣地亚哥盛大召开，会中，多项中国研究者开展的基础或临床研究公布了最新成果，向全球学术界展示了中国研发实力，引发了全球研究者的热烈讨论。2024年4月26日，2024 POST-AACR 暨胃癌免疫治疗专家研讨会于山东济南圆满召开。此次会议聚焦于2024年AACR大会中的最新临床进展，消化肿瘤领域专家聚集一堂，探讨消化肿瘤的规范化临床诊疗与临床实践策略优化，希望进一步开启胃癌免疫治疗新的探索方向。   【开场致辞】   大会伊始，在青岛大学附属医院邱文生教授的主持下，大会荣誉主席山东省肿瘤医院于金明院士，大会主席北京大学肿瘤医院季加孚教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授与中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授分别作开幕致辞。于金明院士表示，此次学术饕餮盛宴聚集了国内胃肠肿瘤领域大咖专家，精彩内容值得期待。《“健康中国2030”规划纲要》中提出，要将癌症总体5年生存率提高15%，这一目标任重道远。近年来胃癌的免疫治疗进步迅速，但仍有许多挑战需要面对，例如对于免疫治疗耐药问题的克服。2024年AACR大会中COMPASSION-15研究报告的结果令人振奋，希望通过此次会议加强全国学者的交流合作，推动胃癌治疗水平的提高。   季加孚教授表示，中国肿瘤疾病谱非常广泛，如何为患者提供更好的、可支付治疗方案是临床医生思考的问题。提高肿瘤患者生存，除做好筛查、预防工作外，如何为晚期患者延长生存同样是重点。如今，新型治疗手段如免疫治疗取得了突破性进展，此次AACR大会中COMPASSION-15研究报告的结果引起全球关注，期待未来取得更多类似的研究成果。   李进教授表示，胃癌虽然不是我国发病数最多的恶性肿瘤，但患者死亡率较高，患者预后有待改善。目前，全球范围内对临床研究的关注正在提高，其中免疫治疗在胃癌中的临床探索是一大热点，免疫治疗也为晚期胃癌患者显著延长了生存期。COMPASSION-15研究取得的成功值得祝贺，令胃癌专家扬眉吐气。期待未来更多中国临床研究亮相国际舞台。希思科临床肿瘤学研究基金会也将继续对中国研究者予以支持。   沈琳教授表示，卡度尼利单抗的研发一路走来，获得了各界的帮助，此次COMPASSION-15研究在全球范围内获得肯定，也离不开参与专家们的鼎力支持。COMPASSION-15研究“领航者”般的临床意义将不只在于写入指南，更将改变临床实践，对其他PD-1/PD-L1单抗的临床探索提出挑战，将进一步推进胃癌的精准免疫治疗。后续卡度尼利单抗也必将获得更多应用空间。   【学术研讨】   在浙江大学附属邵逸夫医院潘宏铭教授的主持下，北京大学肿瘤医院张小田教授解读了COMPASSION-15研究数据。COMPASSION-15研究是一项随机、双盲、III期研究，旨在探索卡度尼利单抗联合化疗对比化疗一线治疗不可切除的局晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，无论患者的PD-L1表达，卡度尼利单抗联合化疗较单纯化疗均显著改善了OS与PFS，且未观察到新的安全性信号。该研究为晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，特别是PD-L1低表达患者，提供了新的潜在标准治疗方案。     可以看到，COMPASSION-15研究中卡度尼利单抗联合化疗组入组了较高比例的预后较差的患者，包括≥65岁、ECOG PS 1、原发肿瘤位置为胃食管结合部、肝转移、CPS＜1、CPS＜5的患者，但仍然获得了亮眼的一线治疗生存获益。COMPASSION-15研究中针对PS=1的患者，OS HR=0.60，降低了40%的疾病死亡风险，令人振奋；针对原发灶位置为胃食管结合部的患者OS HR=0.59，针对肝转移患者的OS HR=0.50，实属不易。此外，卡度尼利单抗联合化疗组在PD-L1高表达或低表达患者中均显著获益，可大幅降低疾病进展或死亡风险，具有高肿瘤缓解效力，而且不良反应谱保持一致，未发生特殊不良反应。   在北京大学国际医院梁军教授的主持下，辽宁省肿瘤医院张敬东教授、山东省肿瘤医院刘波教授与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授参与了现场访谈环节，以临床研究者视角，分享了对于COMPASSION-15研究的看法。 张艳桥教授表示，COMPASSION-15研究将改变临床实践，不仅成功为PD-L1 CPS≥5的中国晚期胃癌患者提供了新的治疗选择，对于PD-L1 CPS＜5或检测不可及的患者更是“雪中送炭”，提供了可选的、规范的、具有循证医学证据的免疫治疗方案。未来该方案在转化治疗中的探索也值得期待。对于ECOG评分更差、肝转移患者也带来了更多获益，同时具有良好的安全性。 刘波教授表示，目前已经有6种免疫检查点抑制剂获批晚期胃癌治疗，但其应用主要限于PD-L1 高表达患者。COMPASSION-15研究则为PD-L1低表达患者带来了转机，该研究入组患者的预后更差，但同样取得了显著生存获益。国内自主研发药物正在逐渐由跟跑转为领跑。此前，AK-105作为唯一一个IgG1单抗，通过Fc段与Fab段的改构，使Fc段完全静默，去除ADCC、ADCP和CDC效应，因此副作用较小，在此基础上连接了CTLA-4形成了卡度尼利单抗，并取得了COMPASSION-15研究的成功。目前我中心已有患者接受该方案生存超过24个月。目前卡度尼利单抗已成功进入多部CSCO指南，在2024版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》中，针对晚期胃癌，新增了卡度利尼单抗联合XELOX（无论PD-L1表达状态）作为一线治疗（HER2阴性）III级推荐。     张敬东教授表示，卡度尼利单抗降低了免疫治疗的门槛，使更多患者可从免疫治疗中获益，在取得更好疗效的同时，也保持了良好的安全性。未来可以继续探索在围术期治疗中的应用，并探索耐药、联合治疗等应用，相信未来卡度尼利单抗可以在更多场景中获得应用。   在安徽医科大学第一附属医院顾康生教授的主持下，中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授分享了题为“胃癌免疫治疗知往观来”的主题报告。我国是胃癌高发地区，死亡率高、疾病负担重，免疫治疗的出现改变了胃癌治疗格局。对于局部进展期胃癌的围术期治疗，多项研究已经开始了探索，然而两项III期研究ATTRACTION-5和KEYNOTE-585的生存获益阴性结果，使得免疫治疗未能成为标准围术期推荐方案。MATTERHORN研究、DRAGON IV研究也显示了围术期免疫治疗对病理完全缓解率（pCR）的显著改善，后续无事件生存期（EFS）结果正在随访中。GERCOR NEONIPIGA研究则探索了双免新辅助治疗后序贯单免辅助治疗dMMR型患者的有效性，其他相关研究结果值得期待。总之，目前对于dMMR型患者，免疫新辅助和辅助是未来发展趋势，对于pMMR型患者的围术期免疫治疗仍不能作为常规临床推荐。 对于晚期胃癌的免疫治疗，现状是随着PD-L1表达增高，患者临床获益趋势增大，多项III期研究结果都显示PD-L1低表达患者一线免疫联合治疗难以获益。但在COMPASSION-15研究中，无论是PD-L1 CPS≥5还是PD-L1 CPS＜5人群，都可以获得OS获益，新版指南中也为其追加了新的注释。新版指南中同样更新关于免疫的多项联合方案推荐，对AFP型罕见亚型胃癌，一项前瞻多中心II期AFPGC研究提示了靶免方案的方案，该方案也获得了针对此类患者的II级推荐。在二线治疗中，目前暂无证据支持PD-L1表达作为免疫治疗的指导，II期RAP试验显示雷莫西尤单抗和紫杉醇联合阿维鲁单抗治疗在经治患者的二线治疗中显示出良好的疗效和耐受性，卡度尼利单抗联合普罗西单抗±化疗的临床研究也将于2024年ASCO报告，有望为免疫耐药患者提供更高效的解决方案。 在新疆医科大学附属肿瘤医院唐勇教授的主持下，河南科技大学第一附属医院陈晔教授、郑州大学第一附属医院符洋教授与山东省肿瘤医院李长征教授围绕晚期胃癌一线免疫治疗药物选择与患者个体化方案制定进行了讨论。免疫检查点抑制剂的选择需要依靠指南、专家共识，结合患者个体化特征进行推荐。COMPASSION-15研究显示了卡度尼利单抗联合化疗不仅在PD-L1 CPS≥5患者中带来了OS获益新高，对于PD-L1 CPS＜5患者也可带来生存获益，可适应更多患者的治疗，在临床研究中的安全性也非常突出。   在中南大学湘雅医院曾珊教授的主持下，中山大学肿瘤防治中心王风华教授报告了题为“从免疫微环境看双抗在胃癌治疗的获益”的学术讲演。PD-L1表达已经成为免疫检查点抑制剂治疗反应的重要生物标志物，在胃癌中，KEYNOTE-059研究明确了PD-L1 CPS作为生物标志物，KEYNOTE-061研究中则显示，PD-L1 CPS表达越高的患者，OS越长。META分析结果显示，PD-L1 CPS在胃癌治疗中的预测疗效价值仅次于MSI-H。不过，此前CheckMate-649研究、ORIENT-16研究等都显示PD-L1 CPS＜5患者未能从免疫联合化疗中得到显著获益，国内外指南中也对于免疫治疗的实施根据PD-L1表达的高低采取了不同的推荐等级。 PD-L1在肿瘤中的表达受到多因素调控，抑制性免疫微环境是免疫耐药的重要机制，逆转抑制性免疫微环境是肿瘤免疫治疗的主要策略之一。其中，Treg细胞是抑制性免疫微环境的重要组成，与免疫治疗耐药密切相关，PD-(L)1单抗显著促进了Treg的免疫抑制活性而导致治疗抗性，将Treg细胞耗竭有望逆转耐药。阻断CTLA-4可以阻断Treg的抑制信号，直接清除Treg细胞，此前也有研究尝试探索PD-1+CTLA-4的联合方案，这一联合思路有望解决低表达人群免疫治疗的局限性。卡度尼利单抗可同时阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路，多途径恢复肿瘤微环境的“免疫正常化”。在COMPASSION-15研究中，卡度尼利单抗也显示了无论PD-L1表达状况，均可较化疗大幅延长患者总生存获益，降低死亡风险，有望重塑晚期胃癌一线免疫治疗格局。   在华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授的主持下，青岛大学附属烟台毓璜顶医院陈剑教授、河北医科大学第四医院张瑞星教授与中国药科大学附属上海高博肿瘤医院周俊教授探讨了卡度尼利单抗相较PD-(L)1单抗在作用机制和临床疗效方面的优势，以及对比PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂方案的优势。PD-L1低表达患者在胃癌患者中占比较大，卡度尼利单抗可为这部分患者带来生存获益，突破了免疫治疗的既往限制。相比较双免联合方案，卡度尼利单抗的安全性更好，不良反应发生率更低，可以通过用药策略调整进一步改善，更能保障患者的生活质量。   【大会总结】   大会临近尾声，大会主席季加孚教授进行了总结致辞。多年来，国内胃癌专家持续优化治疗策略，为患者带来预后改善，此次COMPASSION-15研究的成功离不开国内胃癌专家的相互支持。如今胃癌的治疗已经进入分子分型指导的精准时代，卡度尼利单抗联合化疗为无论PD-L1表达的晚期胃癌患者都可带来显著获益，将进一步改变临床实践，未来也将有更多问题值得继续思考与探索，希望继续携手为中国胃癌患者带来更好的治疗结局。