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随着2022年10月18日恒润达生正式递表，国内首家冲刺科创板IPO的CAR-T细胞治疗企业浮出水面。根据招股书，恒润达生计划募资25.3948亿元，其中近一半用于细胞疗法研发。在更广阔的视野上，恒润达生之前，已有数家本土药企登陆二级市场，包括在港交所上市的永泰生物、科济药业、药明巨诺，以及在纳斯达克上市的传奇生物与亘喜生物。而与那些已有产品获批的同行相比，恒润达生手里的底牌，都处在“未完成”的开发阶段——聚焦恶性血液病和实体肿瘤治疗，包含10个产品的11个研发管线。后来者如何自证差异化价值？2022年11月11日，上交所发出问询函，从免疫细胞治疗的细分区别到行业方向，对恒润达生提出12个问题。换言之，想要顺利IPO，恒润达生势必有所回应。近期，恒润达生提交了完整回复。基于此，我们可以一窥这家药企布局。1免疫细胞疗法的价值卡位问询函中，上交所就免疫细胞疗法的概念，提出了很多细分问题，包括免疫细胞治疗和CAR-T的基本概念，与细胞治疗、基因治疗及免疫治疗等之间的联系和区别，以及异体细胞（通用型、现货型）疗法目前研发进展情况，CAR-T不同代际、种类的划分依据、优劣势比较和研发进展情况。关于几个概念之间的区别，恒润达生回复道：细胞治疗是应用人体来源的活细胞产品进行疾病治疗的方法。细胞治疗产品是经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等。免疫细胞治疗属于免疫细胞来源的细胞治疗，隶属于细胞治疗。近年来，其他肿瘤治疗方式包括化疗、靶向治疗和免疫治疗也取得了很大的突破和进展。但恒润达生认为，肿瘤市场未满足临床需求大，其他肿瘤治疗方式的突破与进展可共同扩展抗肿瘤药物的市场空间、免疫细胞治疗疗效突出，末线治疗患者临床获益高，免疫细胞治疗在其它治疗方式失败的末线患者的治疗中疗效突出，临床获益明显，具有独特的竞争优势。综上，其他肿瘤治疗方式对免疫细胞治疗的竞争力影响较小，甚至未来可能通过联用扩展适用范围。CAR-T与其他类别细胞治疗在临床应用上主要在细胞来源、细胞获取方式、应用范围、细胞体内存续性、主要治疗副作用以及适应症领域等方面存在差异，其具体差异及优劣势对比情况如下：依据胞内结构域设计的不同，CAR-T可划分为五个代际，第二代CAR结构在恶性血液病领域的成药性已得到验证，第三、四、五代CAR结构的成药性有待进一步验证。目前已上市CAR-T产品均采用第二代CAR结构。全球处于临床阶段的CAR-T产品中，约70%采用第二代CAR结构，近30%采用第三代或第四代CAR结构16，不同代际CAR-T的具体情况如下：2恒润达生的主要在研产品在恒润达生的在研管线中，HR001是布局最广、走得最快的一个。根据回复，HR001治疗r/r B-NHL已完成II期临床试验，预计将在2023年三季度提交NDA；HR001治疗r/r CD19阳性B-ALL已处于I期临床试验阶段，预计将在2023年进入II期临床试验阶段。其中，HR001治疗r/r B-NHL适应症已显示出较明显疗效，有效性优于挽救治疗。2018年1月，CDE已将HR001治疗r/r B-NHL适应症纳入优先审评审批程序。HR001治疗r/r B-NHL适应症在境外及境内已有同类产品获批上市，但恒润达生认为，不同产品的数据系通过不同临床试验所得，并非来源于头对头临床试验。截至2023年5月30日，根据第三方CRO统计，HR001治疗r/r B-NHL适应症的疗效、安全性数据与同类产品相当，3个月时的ORR为48%，高于奕凯达，略低于Breyanzi，低于倍诺达；截至2023年5月24日，3级以上CRS为6%，低于Yescarta，略高于Breyanzi、奕凯达及倍诺达；3级以上NT为2%，低于Yescarta、Breyanzi、奕凯达及倍诺达。另一款进展较快的在研管线是HR003。已有临床数据表明，HR003对于r/r MM可能体现出较现有治疗手段显著的临床获益。2022年7月，CDE已将HR003治疗r/r MM适应症纳入“突破性治疗药物程序”。同样，尽管HR003治疗r/r MM适应症在境外及境内已有同类产品获批上市或申请NDA，恒润达生强调临床试验的设计差异，且HR003仍处于临床试验阶段，样本量相对较少。根据恒润达生与CDE的沟通共识，HR003治疗r/r MM适应症的II期临床试验以3个月时的ORR作为主要临床终点，3个月时的ORR数据将作为药物监管部门未来审批HR003治疗r/r MM适应症上市申请的主要审评指标。在同一适应症上，国内已有CT053、CT103A及LCAR-B38M传奇生物与强生合作开发，已获FDA批准上市，商品名为Carvykti提交NDA。根据规划，HR003治疗r/r MM适应症预计将在2024年三季度提交NDA。此外，HR004治疗r/r B-ALL已处于I期临床试验阶段，预计将在2024年进入II期临床试验阶段。3CAR-T疗法的收费模式根据灼识咨询数据，CAR-T治疗费用包括CAR-T产品费用和其他治疗费用，以CAR-T产品费用为主，其他治疗费用相对较低，其收费模式及流程如下：患者向DTP药房交付CAR-T产品的全部费用后进行单采，单采后进行CAR-T细胞制备。CAR-T产品制备完毕后对患者进行预处理治疗（清淋治疗等），预处理治疗耐受则可进行回输治疗。患者可参与惠民保等商业保险，需先交付全部CAR-T产品费用后再由保险公司进行赔付。其他治疗收费模式包括桥接治疗、清淋治疗和不良反应观察及处理。目前，国内已上市的同类产品奕凯达和倍诺达定价分别为120万元和129万元。针对其定价高昂的问题，支付方式创新是此类产品生产企业采取的解决措施，具体形式包括疗效险、分期付款或贷款、惠民保产品、商业保险等。其中，惠民保产品由于相较于商业保险产品保费低、不限投保年龄、不设健康告知的特点，已逐渐成为低收入、老年、重大疾病人群医疗保障的有力补充。2020年及2021年，全国惠民保覆盖率分别达到2.8%及7.2%。上海、湖南、北京、山西等30余个省市的惠民保产品将CAR-T产品列入报销目录。中国上市的两款CAR-T产品都已进入商保覆盖范围，已有50余家商业保险机构将其列入报销名录。CAR-T产品定价主要考虑的因素，包括产品生产成本、临床价值和中国市场创新药定价特点。目前，复星凯特的阿基仑赛注射液（奕凯达）定价为120万元/支，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）定价为129万元/支。恒润达生称，自主掌握全流程生产研发体系，在病毒载体生产、质量检测等方面可有效降低单剂CAR-T细胞治疗产品成本。恒润达生将基于成本优势，结合患者临床需求、实际负担能力、临床获益以及纳入医保目录的可能性等因素，采取灵活的定价方式，并结合多种创新支付方式，推动产品纳入“惠民保”、商业保险等的赔付目录，探索将产品纳入医保目录或商业保险覆盖范围的可能性，以满足更多患者的临床需求并减轻患者经济负担，提升产品的需求和有效支付能力。商业策略方面，恒润达生计划组建自有销售团队和营销团队，覆盖具有细胞治疗资质的医院或其他医疗机构，参加或举行学术会议，获得临床医生及患者的广泛认可，建立品牌知名度。4恒润达生的研发费用报告期内，恒润达生的研发费用主要投入于药物发现、临床前研究、临床试验、病毒载体生产、CAR-T细胞生产等环节，上述五个研发环节的投入金额占各期研发费用的比例分为94.31%、93.85%及95.75%，占比较高，随着研发进展不断深入，主要研发环节研发投入的费用占比整体呈上升趋势。临床试验费分别为1335.10万元、2379.95万元及5928.82万元，占研发费用的比例分别为15.78%、14.84%及24.50%。报告期各期，恒润达生剔除股份支付后的研发费用分别为7978.05万元、15047.48万元及23172.14万元，分研发项目归集及项目研发阶段情况如下：5恒润达生的合作项目1与CytoImmune合作2019年12月，恒润达生与CytoImmune签署协议，就靶点为FLT3的嵌合抗原受体T细胞产品开展合作，推动许可产品的开发、制造和商业化。报告期内，恒润达生未向Cytolmmune支付任何费用。截至报告期末，双方合作研发的靶向FLT3的CAR-T在研产品处于早期临床前研究阶段，计划2025年提交IND。2与上海科技大学合作2020年12月，恒润达生与上海科技大学签署《专利授权许可协议》《技术转让合同》，恒润达生获得上科大关于“一种泛素化缺失的嵌合抗原受体及其用途”相关的专利和技术的许可，以利用该许可技术进行产品的开发和商业化。报告期内，恒润达生于2021年4月支付前期预付款20万元，2022年11月支付第二笔预付款30万元，并于支付当期全额计入研发费用。3与镔铁生物合作2021年1月，恒润达生与镔铁生物签署《项目开发合作合同》，主要针对KRAS突变的TCR-T细胞治疗药品开展合作研发。2022年6月，恒润达生考虑自身研发承接能力、研发效率以及对研发进程的掌控力，希望后续自主开展TCR-T研发，节省研发成本并加快研发成效，恒润达生经与镔铁生物协商一致签署《补充协议》在接收镔铁生物交付的前期阶段性委托研发成果后结束了双方的研发合作。截至2022年6月9日，镔铁生物已完成交付上述成果，双方的研发合作已完成。

CAR-T疗法凭借在血液瘤领域的出色疗效大放异彩，更是以“一针可治愈肿瘤”、“天价药”、“百万一针”驰名药圈。自2017年全球首款CAR-T产品获批以来，CAR-T上市产品阵容不断强大，全球CAR-T市场迅速扩增。从销售额来看，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2022年的近27亿美元。据Frost&Sullivan预测，全球CAR-T细胞疗法市场销售额2030年将达到218亿美元，2021-2030年的年复合增长率为34.8%。广阔的市场前景推动CAR-T细胞疗法全球研发管线高速增长。CAR-T产品全球上市及销售情况、热门靶点研发格局如何？01CAR-T产品全球上市及销售情况目前全球已上市的9款CAR-T产品中，FDA批准了6款，包括诺华的Kymriah，吉利德/凯特的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi，Celgene的Abecma，以及传奇生物的Carvykti。虽然价格昂贵，自上市以来CAR-T产品整体销售额依旧一路看涨。除刚上市的福可苏，以及复星凯特的奕凯达未公布具体销售额，其余7款CAR-T产品2022年合计销售额超到27亿美元，较2021年的17亿美元增长明显。表1 CAR-T上市产品销售情况资料来源：药智数据、公开资料整理吉利德在CAR-T药物领域如鱼得水，手握两款（Yescarta和Tecartus）靶向CD19 CAR-T，销售表现均给力。其中Yescarta销售业绩最高，2022年达到11.6亿美元，销售额较2021年翻倍增长，成为首款年销售额超过10亿美元的CAR-T疗法大单品；Tecartus于2020年上市，2021年销售1.76亿美元，2022年2.99亿美元，增幅近70%。诺华的Kymriah于2017年率先上市，作为全球第一款CAR-T产品，2019-2022年的销售额分别为2.78亿美元、4.74亿美元、5.87亿美元、5.36亿美元。Kymriah上市以来，诺华已全面在世界范围铺开生产工厂，包括美国、欧洲、中国、日本和澳大利亚等七个地点，27个国家批准了Kymriah至少一项适应症。2021年9月药明巨诺的倍诺达获批上市，2022全年营收为1.46亿元，同比增长373.1%。2022年全球首款BCMA CAR-T产品Abecma销售额高达3.88亿美元，同比增长136%，年销售额跃居CAR-T产品榜三。Abecma于2021年3月获批上市，初来乍到却展现出优秀的爆发力，给足了药企对BCMA靶点的信心。传奇生物的Carvykti于2022年2月获得FDA批准在美国上市，如今上市不满一年创下1.34亿美元销售额，再一次证明BCMA靶点的市场潜力。近日驯鹿生物/信达生物的伊基奥仑赛注射液获批上市，为BCMA靶点的不断扩容添砖加瓦。基于近两年BCMA靶点的研发进展，未来几年，有望迎来BCMA CAR-T产品爆发期，追平CD19 CAR-T产品也不无可能。02研发格局分析CAR-T疗法热门靶点CAR-T疗法是靶点依赖型的治疗手段，需要去选择一个高效、特异性极强的肿瘤标志物作为靶点。理想的靶点既要保证CAR-T细胞特异性杀伤肿瘤细胞，又要保证其不伤害或极少伤害到正常细胞。CAR-T疗法的研究源于1989年，至今已35个年头，经历了五代更迭，主要集中于血液瘤治疗，在实体瘤领域研发进展较缓慢。主要由于血液瘤处于均质环境，而实体瘤外部有癌症相关成纤维细胞产生的致密细胞外基质，能够捕获并组织CART细胞穿透肿瘤，阻碍CAR-T细胞浸润，减弱杀伤活力。因此靶点可以分为两大类：血液瘤靶点和实体瘤靶点。表2 CAR-T热门靶点及适应症资料来源：药智数据、公开资料整理血液瘤领域的CAR-T靶点较为集中，CD19是最成功的靶点，其次是BCMA。截止目前，全球共有9款CAR-T产品上市，其中6款为CD19 CAR-T产品、3款为BCMA CAR-T产品，表现出良好的疗效。靶向CD19 CAR-T主要集中在白血病和淋巴瘤领域，靶向BCMA CAR-T则主要集中在多发性骨髓瘤。根据公开的已获批或临床在研靶点情况分布，CAR-T疗法血液瘤靶点共20多种，除CD19和BCMA，主要还有CD123、CD20、CD22等。CD19靶点占据了一半的临床研究，根据西南证券研报数据，目前全球CD19 CAR-T项目临床I期及临床I期以上项目超200个，其中2个处于II/III期临床、22个处于II期临床、75个处于I/II期临床、147个处于临床I期，研发如火如荼。2021年全球首款BCMA CAR-T产品Abecma的上市，让BCMA靶点高调走进人们视野。近两年BCMA靶点的临床管线爆发式增长，临床研究项目数量仅次于CD19靶点。根据西南证券研报数据，目前全球BCMA CAR-T在研产品处于临床I期以上（含临床I期）项目近100个，2个已提交上市审批、10个处于III期临床、10个处于II期临床、15个处于I/II期临、59个处于临床I期，更多入局者已在路上。实体瘤领域的CAR-T靶点较为分散。CAR-T疗法在实体瘤领域的探索已有很多年，但整体疗效仍差强人意，客观缓解率（ORR）10%~20%，安全性问题也是难点，研究项目多处在I期临床或者临床前阶段。临床靶点主要有HER2、MSLN、GPC3和EGFR、Claudin18.2等，目前实体瘤CAR-T尚待突破，相关研究比血液瘤领域滞后，但已有越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T细胞疗法用于实体瘤。根据药智数据-全球药物分析系统，针对实体瘤领域的CAR-T细胞疗法在研项目已近百个，其中MSLN靶点在研项目最多，其次是GPC3和EGFR。03BCMA CAR-T三巨头的“竞速赛”2022年以来，国内先后有3款BCMA CAR-T产品提交上市申请，角逐国内首款BCMA CAR-T产品宝座。在此次国内首款BCMA CAR-T产品竞速赛中，6月30日，伊基奥仑赛注射液率先撞线。伊基奥仑赛注射液6月30日，驯鹿生物与信达生物联合开发的伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏）获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。伊基奥仑赛注射液是第二代全人源BCMA靶向CAR-T疗法，这是首款在国内获批上市的BCMA靶向CAR-T疗法，也是全球第三款以BCMA为靶点的CAR-T产品。信达生物和驯鹿生物一直对伊基奥仑赛寄予厚望。伊基奥仑赛注射液（CT103A）于2021年2月获CDE“突破性治疗药物”认定，也被美国FDA授予孤儿药称号。驯鹿生物于2022年6月向国家药监局提交了伊基仑赛用于治疗多发性骨髓瘤的上市申请，并被纳入优先审评审批程序，成为国内首款申请上市的靶向BCMA的自体CAR-T细胞产品。进军美国市场也在信达生物和驯鹿生物对于伊基奥仑赛的规划之中，目前该药已获得FDA批准注册临床，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤成人患者。沃基奥仑赛注射液沃基奥仑赛注射液（CT053）由科济药业研发，是第二款国内申报上市的BCMA CAR-T产品。2022年10月沃基奥仑赛注射液上市许可申请获国家药监局受理，并被纳入优先审评审批程序。沃基奥仑赛注射液于2019年获得美国FDA的再生医学先进疗法及孤儿药称号，2019年及2020年获得欧洲药品管理局的优先药物及孤儿药产品称号，2020年获得国家药监局的突破性治疗药物品种。科技药业与华东医药就沃基奥仑赛注射液后期商业化签订协议，华东医药获得CT053在中国大陆地区的商业化权益。西达基奥仑赛注射液西达基奥仑赛注射液（Carvykti）是传奇生物研发的BCMA CAR-T产品，于2022年2月获得FDA批准在美国上市，成为继百济神州的泽布替尼之后，第二款成功自主出海的国产创新药，也是目前全球范围内唯一一款基于纳米抗体的CAR结构产品。基于在美国市场的不俗业绩，传奇生物快速入局国内市场，2022年12月Carvykti国内上市申请获药监局受理。04“高价”是CAR-T商业化的“绊脚石”吗？CAR-T细胞疗法目前对恶性肿瘤特别是血液肿瘤有显著的疗效，被认为是人类最有可能战胜癌症的终极武器。但该疗法目前最被人们担心的，是其高昂的价格。国外上市的CAR-T产品价格在250~300万元之间，而国内上市的奕凯达售价120万元，倍诺达售价129万元。CAR-T产品如此之贵，源起于其生产成本居高不下。根据生产过程中的工作步骤和主要活动，可将CAR-T生产成本划分为固定成本和可变成本。主要费用部分包括负责人和技术人员工资、设备、无尘室和生产材料的支出。其中，生产材料包括慢病毒、介质、细胞因子、缓冲液和塑料制品等。一个只有一台机器用于封闭和自动化生产的无尘室，每年固定成本总计约为584131美元；每个产品的可变成本约为46397美元。由于产品的个性化特质，一个封闭性的制造系统一次只能处理一种产品，其最大生产能力为每年18种产品，每种产品的总成本约为78489美元。中美是全球主要CAR-T药物市场，当前美国已出台相关CAR-T疗法医疗保险支付政策。2019年8月，美国将CAR-T纳入Medicare公共医保支付，有效控制CAR-T产品治疗费用，减轻患者负担。2021年7月第1款CAR-T产品奕凯达出现在国家医保“初审名单”中，但随后并未进入医保谈判环节；随后第2款CAR-T产品倍诺达出现在2022年国谈“初审名单”中，也未进入医保目录。部分地区将CAR-T疗法纳入“惠民保”这类城市定制医疗保险中，最高可报销50万元甚至100万元。伊基奥仑赛注射液上市之后定价几何，暂时还不得而知，值得期待。CAR-T赛道持续升温，期待这一疗法惠及更多患者。参考资料：1、《27亿美元，盘点天价CAR-T细胞疗法的2022业绩》药智Daily，2023年4月9日2、《CAR-T细胞疗法——肿瘤治疗》西南证券，2023年6月12日3、《2023年CAR-T行业动态跟踪点评》中银证券，2023年4月1日声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | summer转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦