Muvalaplin

点击蓝字关注我们本周，热点很多。首先是审评审批方面，很值得关注的有两个，一个是Nuvation Bio新一代ROS1-TKI他雷替尼在美国获批上市，另一个就是UroGen Pharma膀胱癌创新药物Zusduri在美国获批上市；其次就是研发方面，本周多个药取得重要进展，很值得关注的就是，全球首个口服PCSK9抑制剂-默沙东Enlicitide Ⅲ期研究成功；再次是交易及投融资方面，金额较大的就是，BMS子公司以13.5亿美元引进一款核药；最后就是上市方面，本周长风药业、东阳光药都向港交所递交IPO申请。本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资以及上市四大板块，统计时间为2025.6.9-6.13，包含34条信息。 审评审批NMPA上市批准1、6月12日，NMPA官网显示，晖致医药申报的瑞维那新吸入溶液（曾用名：雷芬那辛吸入溶液，revefenacin）获批上市，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）。瑞维那新是一种长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）的雾化剂，此前已经于2018年获得美国FDA批准上市（商品名：YUPELRI）。2、6月13日，NMPA官网显示，默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）获批新适应症，和仑伐替尼联合经动脉化疗栓塞（TACE），用于治疗不可切除的非转移性肝细胞癌患者。此次联合用药获批是基于国际多中心临床试验LEAP-012研究数据，其中入组中国患者占比43.3%，这也是该适应症的全球首次获批。申请3、6月10日，CDE官网显示，和誉医药自主研发的匹米替尼（pimicotinib）申报上市，拟用于需要系统性治疗的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者。匹米替尼属于一种CSF-1R高选择性小分子抑制剂，每日一次匹米替尼在第25周的主要终点客观缓解率（ORR）与安慰剂相比有统计学意义的显著改善（54.0%vs.安慰剂3.2%；p<0.0001）。4、6月12日，CDE官网显示，兆科眼科和东曜药业3.2类新药贝伐珠单抗眼内注射溶液（TAB014）申报上市，预测用于治疗湿性老年性黄斑部病变（wAMD）。TAB014是首个在国内报上市的贝伐珠单抗眼科制剂，也是首个报产的针对wAMD的贝伐珠单抗。优先审评5、6月10日，CDE官网显示，第一三共申报的注射用德曲妥珠单抗（DS-8201a）拟纳入优先审评，拟定适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。德曲妥珠单抗是一款采用独有技术设计的靶向HER2的DXd抗体偶联药物（ADC）。突破性疗法6、6月11日，CDE官网显示，舶望制药1类新药BW-20507纳入突破性治疗品种，用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染。此项认定基于该药物在早期临床试验中展现出的显著抗病毒活性和良好安全性，有望为患者提供更优治疗方案。BW-20507是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物。7、6月13日，CDE官网显示，礼来1类新药LY3473329片（muvalaplin）拟纳入突破性疗法，用于治疗伴有Lp(a)水平升高且确诊心血管疾病或发生首次心血管事件风险升高的成人患者。LY3473329（莫伐倍林，Muvalaplin）是礼来开发的一种每日一次口服的Lp(a)选择性抑制剂。临床批准8、6月12日，CDE官网显示，乐普生物1类新药MRG007获批临床，拟开发治疗局部晚期或转移性实体瘤。这是一款靶向CDH17的抗体偶联药物（ADC）。2025年1月，ArriVentBioPharma和乐普生物宣布达成全球独家许可协议，获得该产品在大中华区以外地区开发、制造和商业化的全球独家许可。乐普生物将获得总计4700万美元的一次性首付款和近期里程碑付款，和最高达11.6亿美元的开发、注册和销售等里程碑付款。申请9、6月9日，CDE官网显示，丽珠医药1类新药YJH-012申报临床。该药物基于小干扰RNA（siRNA）技术开发，针对痛风伴高尿酸血症，区别于传统药物抑制酶活性以阻断尿酸合成，实现了从基因层面源头长效抑制尿酸生成的机制突破。10、6月9日，CDE官网显示，血霁生物的“脐带血来源的巨核细胞注射液”申报临床，用于治疗肿瘤引起的血小板减少症。这是其自主研发的使用干细胞分化获得的同种异体巨核细胞产品，已经获得美国FDA授予孤儿药资格（ODD）和儿科罕见病资格（RPDD）双认定。11、6月10日，CDE官网显示，海思科自主研发的HSK47977片申报临床，拟用于淋巴瘤的治疗。HSK47977是一款基于海思科专有PROTAC平台，使用新一代CRBN连接酶配体开发的高特异性、强效且口服的BCL6降解剂。FDA上市批准       12、6月9日，FDA官网宣布，默沙东的ENFLONSIA(clesrovimab-cfor)获批上市，用于预防在第一个呼吸道合胞病毒（RSV）季节期间出生或进入该季节的新生儿（出生婴儿）和婴儿的RSV下呼吸道疾病。ENFLONSIA是首个且唯一一款无论体重如何均采用相同剂量适用于婴儿的RSV预防方案。13、6月10日，FDA官网显示，百济神州的泽布替尼片获批上市。至此，泽布替尼已有胶囊（规格：80mg）和片剂（规格：160mg）两种剂型在美国获批上市。泽布替尼是一款BTK抑制剂，2019年11月，泽布替尼胶囊首次在美国获批上市，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。14、6月11日，FDA官网显示，艾伯维的口服泛基因型直接抗病毒药物（DAA）Mavyret（格卡瑞韦+哌仑他韦）获批新适应症，用于治疗患有急性或慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染但无肝硬化或代偿期肝硬化的3岁及以上儿童和成人患者。这是第一个被批准用于在8周内治疗急性HCV感染患者的DAA疗法，治愈率高达96%。15、6月11日，FDA官网显示，Nuvation Bio的他雷替尼胶囊（Taletrectinib，商品名：Ibtrozi）获批上市，用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。获批规格为200mg，用法为600mg（每日1次）。他雷替尼（研发代号：DS-6051）是第一三共开发的一款新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。16、6月12日，FDA官网显示，UroGen Pharma的Zusduri（UGN-102，丝裂霉素水凝胶）获批上市，用于治疗复发性低级别、中危非肌层浸润性膀胱癌（LG-IR-NMIBC）。这是首个获批用于治疗复发性LG-IR-NMIBC的药物。17、6月12日，FDA官网显示，默沙东的帕博利珠单抗（K药）获批新适应症，用于新辅助治疗（单药，2个周期）和辅助治疗（先联合放疗±顺铂，3个周期，后单药，12个周期）肿瘤表达PD-L1CPS≥1的可切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。FDA表示，这是HNSCC领域6年来的首个新药批准，也是首个获批用于围手术期治疗局部晚期HNSCC的药物。申请18、6月9日，FDA官网显示，Arvinas和辉瑞联合开发的Vepdegestrant递交新药申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌治疗的雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。Vepdegestrant是一款潜在“first-in-class”的口服PROTAC降解剂。突破性疗法19、6月12日，FDA官网显示，澳宗生物自主研发的依达拉奉片被授予突破性疗法认定，用于治疗急性缺血性脑卒中（AIS）。TTYP01是澳宗生物自主研发的全球首个依达拉奉口服片剂，2024年12月向FDA递交了依达拉奉片治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）新药上市申请（NDA），FDA预计将于2025年10月23日（PDUFA）前对该项申请作出决定。研发临床状态20、6月9日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，三生国健登记一项Ⅲ期临床（CTR20252166），以评估SSGJ-611在中国中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）受试者中的有效性和安全性。这是全球第2款、国产首款启动COPD Ⅲ期临床的IL-4Rα单抗。21、6月10日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，诺华登记了一项评价[177Lu]Lu-DOTA-TATE（镥[177Lu]-氧奥曲肽，Lutathera）在1级和2级晚期胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）患者中的有效性和安全性的Ⅲ期研究（NETTER-3）。22、6月10日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞登记了一项SHR-1316联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的I期临床研究。这是SHR-1316(SC)首次启动临床。SHR-1316是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，于2023年2月在国内获批上市。23、6月10日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，泽璟制药登记了一项评价ZG006在晚期转移性神经内分泌前列腺癌（NEPC）的初步疗效和安全性的Ⅱ期临床研究（登记号：CTR20252273）。ZG006是一种针对两个不同DLL3表位及CD3的三特异性T细胞衔接器。24、6月12日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，人福医药旗下武汉人福创新药物研发中心有限公司登记了一项HW201877胶囊的Ⅰ期临床试验。这是该药首次启动临床。HW201877是人福医药自主研究开发的1类新药，作为国内首款进入临床阶段的15-PGDH抑制剂，可通过特异性抑制靶酶活性，显著提升肠道组织中PGE2的水平。25、6月12日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药登记一项Ⅱ期临床，以评估SHR-4849注射液联合其它抗肿瘤药物在恶性实体瘤患者中的安全性和耐受性，以及初步有效性。SHR-4849是恒瑞自主研发的靶向Delta样配体3（DLL3）的抗体偶联药物（ADC）。26、6月13日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，民为生物终止了一项GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白MWN101注射液在合并中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的肥胖受试者中的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床研究。申办方研究计划调整终止本试验，非安全性原因。临床数据27、6月9日，云顶新耀公布了新型共价可逆BTK抑制剂EVER001胶囊治疗中国原发性膜性肾病（pMN）患者的一项Ⅰb/Ⅱa期初步结果，数据显示EVER001在原发性膜性肾病的患者中有效且耐受性良好，支持其具有治疗以蛋白尿为特征的自身免疫性肾小球疾病的潜力。28、6月9日，默沙东公布了口服PCSK9抑制剂Enlicitide（MK-0616）治疗高胆固醇血症的两项Ⅲ期研究（CORALreefHeFH和CORALreefAddOn）结果，达到了主要终点。这是全球首个Ⅲ期研究成功的口服PCSK9抑制剂。29、6月12日，百时美施贵宝公布了一项旨在评估口服、选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂氘可来昔替尼在治疗既往未接受过生物制剂类改善病情抗风湿药物（bDMARD）的活动性银屑病关节炎成人患者的Ⅲ期POETYKPsA-1（IM011-054）积极结果，试验达到了主要终点，即治疗16周时，氘可来昔替尼治疗组患者的ACR20（疾病体征和症状至少改善20%）应答比例显著高于安慰剂组（分别为：54.2%vs.34.1%）。交易及投融资30、6月10日，Philogen全资子公司Philochem宣布，与百时美施贵宝全资子公司RayzeBio达成协议，将OncoACP3（一款临床在研前列腺癌治疗和诊断药物）的独家全球开发、生产和商业化权益授予后者。双方预计该交易将于2025年第三季度完成。根据协议，Philochem将获得3.5亿美元的首付款，以及最高10亿美元的研发、监管和商业化里程碑付款。31、6月11日，DeepApple Therapeutics宣布，已与诺和诺德达成一项许可协议，双方将联合开发靶向一种新型、非肠促胰岛素类的G蛋白偶联受体（GPCR）的口服小分子药物，用于心脏代谢类疾病（包括肥胖症）治疗。DeepApple将获得首付款、研发费用及一系列里程碑付款，总金额最高可达8.12亿美元。32、6月11日，博安生物宣布，已与上药控股签署战略合作协议，授予后者度拉糖肽注射液（BA5101）在中国大陆地区的独家全渠道终端推广及全国总经销权。BA5101是度易达的生物类似药，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，当前在中国处于上市申请的审评阶段并在美国获准开展临床试验。这是全球首个且当前唯一已递交上市申请的度拉糖肽生物类似药。上市33、6月11日，港交所官网显示，长风药业已递交了IPO申请，联席保荐人为中信证券、招银国际。长风药业成立于2007年，主要专注于吸入技术及吸入药物的研发、生产及商业化，专注于治疗呼吸系统疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和过敏性鼻炎。CF017（吸入用布地奈德混悬液）是长风药业首个获批的产品，用于治疗支气管哮喘。34、6月11日，港交所官网显示，广东东阳光药递交了IPO申请，中金公司担任独家保荐人。东阳光药成立于2003年，是一家综合制药公司，专注感染、慢病和肿瘤等治疗领域。目前，东阳光药在不同国家及地区（包括中国、美国及欧洲）拥有150款获批药物，在中国及境外市场分别销售48种、23种药品。END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

今日，默沙东出了一个booming news：在研口服PCSK9抑制剂enlicitide decanoate（MK-0616）在三项3期临床试验中的前两项取得积极结果，也就是说，enlicitide decanoate有望成为获美国FDA批准的首款口服PCSK9抑制剂。降脂这些年来是个老生常谈的话题，这无可厚非。PCSK9也是降脂领域的明星靶点，这也没啥可说的，不过从单抗注射剂型到口服的剂型，这就是一个非常大的进步了。除此之外，默沙东在这个领域远不止布局这么一个小分子，它的布局并不少，也和中国的管线密切相关，也许多药联用，在未来并不是不可能。01PCSK9靶点和单抗这次，让我们从降血脂和PCSK9这个靶点开始讲故事，从头开始叙述。PCSK9全称为Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，是由人类1号染色体上的PCSK9基因编码的一种酶。为什么该种酶会被注意到，因为人们发现了这种酶调控LDL-c的能力，具体做法是与LDL受体（LDLR）结合，从而在细胞内吞时将其运输到溶酶体，并促进细胞内降解以防止其再循环。也就是说，PCSK9这种酶类会促进LDLR的降解，这就会导致血液内游离的LDL-c增多。疾病方面，PCSK9 除了参与脂蛋白合成和促动脉粥样硬化作用外，还参与葡萄糖代谢和肥胖症。这里我们highlight动脉粥样硬化这块硬骨头，动脉粥样硬化始于内皮功能性变化，伴随动脉壁内层的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 积聚、氧化和糖基化，并持续伴随粘附分子的表达和趋化因子的释放。而根据实验表明，PCSK9 在动脉粥样硬化斑块形成的每个步骤中都发挥着重要作用。它增加巨噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的摄取，并抑制胆固醇从巨噬细胞外流，从而促进泡沫细胞的形成。此外，它诱导炎症细胞因子、粘附分子和趋化因子的表达，从而增加动脉粥样硬化血管壁上的单核细胞募集、炎症细胞粘附和炎症。诱导疾病的机制大概如此，那么说到这里，想必药物的机制理解起来就简单多了：如图所示，药物可抑制PCSK9，从而降低循环中LDL颗粒浓度，只要LDL的水平得到了降低，动脉粥样硬化等疾病风险的发生率就会得到大大降低了。然后我们来说现在已经上市的单抗。首先要提的是再生元/赛诺菲合作研发的Alirocumab，它于2015年上市，被用作降低LDL-c的二线治疗药物。这款药物的给药频率为2周一次，皮下注射，总体来说给药还算便捷。2024年，其销售额达到了12.5亿美元（药渡数据库数据），算是勉强达到了重磅炸弹的范畴。然后就是安进的evolocumab，当时这件事情很有意思，为什么安进的evolocumab会比赛诺菲的Alirocumab晚上市呢？2014 年7 月，再生元和赛诺菲宣布，他们以6750 万美元的价格购买了优先审查凭证，凭借该凭证将Alirocumab的监管审查时间缩短了四个月，于是抢在了安进的evolocumab之前上市。2024年evolocumab销售额突破了22亿美元，增幅达到了35.9%。这些单抗都是十年前上市的产品了。现在PCSK9已经脱离了单抗的内卷，走向了更广袤的市场，例如小核酸，例如小分子，而本次默沙东的小分子就是典型。02默沙东的压箱底宝物接下来可以一窥究竟，默沙东的压箱底宝物到底什么样了。它的结构如下图所示，是一种大环肽。这里我们推荐一篇早期文献：《Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor》。与小分子药物相比，治疗性抗体的生产成本通常更高，且不能口服，需要定期（每日/每周/每月）皮下或静脉注射，限制了患者的选择。因此，寻找既能高亲和力结合大分子蛋白质表面，又易于口服的治疗药物，在医学上有着广泛的需求。这是发明大环肽类药物的动因。临床初期的试验数据显示，空腹服用10和20mg剂量的MK-0616后，14天的给药期间，血浆游离PCSK9水平较基线降低了90%以上，餐后30分钟服用10 mg剂量时，游离 PCSK9 的降低幅度较小。在研究-003中，每日一次服用MK-0616，持续14天，使血浆LDL-C较基线水平最大平均降低约66%。这是临床I期的数据，下面让我们看之后的数据。临床2b期的数据发在了JACC上。这项试验计划纳入375名动脉粥样硬化性心血管疾病风险各异的成年参与者。参与者按1:1:1:1:1的比例随机分配至MK-0616组（6、12、18或30毫克，每日一次）或相应的安慰剂组。为期16周，8周治疗期和8周随访期。如图所示，所有MK-0616剂量组与安慰剂组相比，主要疗效终点均存在统计学上显著差异，第8周时LDL-C相对于基线的百分比变化的LS均值差异分别MK-0616在6 mg、12 mg、 18 mg和30 mg与安慰剂组分别为–41.2%、–55.7%、–59.1%和–60.9%（所有比较的P < 0.001）。第2周时疗效达到最低点，并且在8周的治疗期间效果持续存在.而且这个P值已经足够惊艳了。我们这里可以拿这个数据和安进的evolocumab临床数据进行对比。这里我们直接和三期临床试验进行对比，在依洛尤单抗组中，考虑到安慰剂组的变化，evolocumab组LDL-c相对于基线的最小二乘均值降低量在第52周为57.0%，在第12周为57.5%。MK-0616和它的三期临床数据差别是不大的。在疗效相差不大的基础之上，大大增强了患者的依从性。然后或许可以和一些小核酸疗法进行比较，当然，siRNA疗法的疗效肯定是更好的，这无可厚非，可以打一次药就使得LDL-c较基线降低约90%，但它也有桎梏，例如打一针之后的维持时间。毕竟这针的价格极其昂贵，需要看到持久的效果。然后就是本次三期临床试验的主要结果了。CORALreef HeFH和CORALreef AddOn两项试验成功达到了其主要终点和所有关键次要终点。CORALreef HeFH ( NCT05952869 ) 是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估MK-0616与安慰剂相比在患有HeFH（家族性高胆固醇血症）的成年人中的安全性和有效性，这些成年人有重大ASCVD（动脉粥样硬化）事件病史或风险，并且正在接受中强度或高强度他汀类药物治疗（联合或不联合其他降脂疗法）。主要终点是第 24 周 LDL-C 相对于基线的平均变化百分比。CORALreef AddOn ( NCT06450366 ) 是一项3期随机、双盲、多中心研究，旨在评估恩利塞德与依折麦布、贝培多酸以及依折麦布和贝培多酸联合治疗有重大 ASCVD事件病史或有重大 ASCVD 事件风险且正在接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的疗效和安全性。主要终点是第8周LDL-C相对于基线的平均变化百分比。默沙东扔下的这颗重磅炸弹，沉浸多年后终于爆炸了。这大概率是第一个上市的PCSK9口服抑制剂，并且它的存在应该是一定程度上颠覆了成药五原则的，作为大环肽，它真的很独一无二。03其它可能性当然，作为投资者，我们这里肯定要考虑的多方面组合的可能性了。默沙东想干嘛，它最近在这方面有没有动作？还真的有。2025年3月25日，恒瑞医药将HRS-5346在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给默沙东。恒瑞医药将收取2亿美元的首付款，并有资格获得不超过17.7亿美元的与特定的开发、监管和商业化相关的里程碑付款，以及如果相关产品获批上市，基于HRS-5346的净销售额的销售提成。总付款19.7亿美元的BD，买来了一个当代的降脂领域炙手可热的管线，不排除未来默沙东把它和MK-0616联用的可能性。并且，目前竞争对手礼来的趋势非常之快，其lp(a)小分子——muvalaplin已经发布了积极的II期临床数据。并且礼来手中还有别的牌——lp(a)的siRNA管线，这构成了礼来丰富的降脂产品管线，并且都是最新潮的靶点，默沙东如果要和礼来在降脂领域竞争，那就不得不上强度了，而二种最新型药物的联用，正是上强度的高分选择。也许能够带来不一样的惊喜。最后我们在总体再看一下全局视角，我们会发现在降脂领域的拼图上，虽然后线疗法各种新型药物都在神仙打架，但是哪怕是十年前上市的PCSK9单抗，也没有把降脂治疗向一线推，现在一线仍然是一些非常传统的药物，这里面当然有性价比的问题，一个是单抗价格毕竟昂贵，这个可以靠未来生物类似药打下来，一个是单抗副作用比较还是比传统小分子降脂药（阿托伐他汀等）安全性药更差，更别提siRNA疗法了，这都无可厚非。这也是前面些年降脂领域交易沉寂的原因，未来这个领域如果还想继续把市场做大，去迭代一线药物是在所难免的事情，或许这个MK-0616有这个希望，我们可以拭目以待。结语：默沙东可不止有大家熟知的肿瘤板块，它在降脂板块同样有深耕的决心，如今它在降脂领域的多条管线组合让它在降脂领域显得多元化，且管线具有纵深，如果发展顺利，它未来或许有和礼来掰手腕的能力，在降脂领域上。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。