Gocatamig

12 月 7 日，CDE 官网显示，默沙东首次在国内递交了注射用 MK-6070 的临床申请，这是一款靶向 CD3/DLL3/Albumin 的三抗。 截图来源：CED 官网 MK-6070（HPN328）是默沙东今年初以总价 6.8 亿美元通过收购 Harpoon Therapeutics 获得。该药是一款靶向 DLL3 的 T 细胞接合器药物，旨在重定向 T 细胞以杀死表达 DLL3 的癌细胞，其中靶向 DLL3 的抗体为纳米抗体，抗 CD3 的抗体为 scFv 形式，抗白蛋白用于延长半衰期，整个分子约 50kDa。 截图来源：企业官网 目前，MK-6070 正在国外开展一项 I/II 期开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展研究，研究单药以及与阿替利珠单抗（靶向 PD-L1）或 Ifinatamab Deruxtecan (B7-H3 的 ADC) 联合治疗表达 DLL3 的晚期肿瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学。 在 2024 ASCO 上公布了 MK-6070 对患有前列腺神经内分泌肿瘤 (NEPC) 和其他神经内分泌肿瘤 (NEC) 的患者的 I/II 期研究的最新结果 截至 2024 年 1 月 5 日，14 个队列中的 86 名患者接受了 0.015-24 mg 的 HPN328 剂量（SCLC，n = 54，63%；其他 NEC，n = 32；37%）。先前接受的中位治疗方案数为 3（1-7）；83% 的患者之前接受过 PD-1/PD-L1 治疗。剂量优化队列中的 46 名患者中有 24 名（52%）正在接受治疗（1 mg 初始剂量，12 或 24 mg 目标剂量 QW 或 Q2W）。 在剂量优化组的疗效可评估患者中，SCLC 中确认的 ORR 为 50% (12/24)，其中 1 例完全缓解 (CR)。 在其他 NEC（NEPC 除外）患者中，确认的 ORR 为 44% (4/9)，其中 1 例为 CR。 11 名 NEPC 患者中有 4 例在 1 mg初始剂量组中出现未确认的 PR，5 名 NEPC 患者继续接受治疗 > 20 周。 截图来源：企业官网 HPN328 表现出线性 PK，暴露量随剂量增加而增加，中位 T 1/2 为 71 小时。给药后 24 小时内观察到细胞因子短暂增加和 T 细胞活化。 安全性方面，在目标剂量下未出现 3-4 级 CRS。9% 的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，均为 1-2 级。最大耐受起始剂量为 1 mg；目标剂量持续增加至 24 mg QW，但未达到最大耐受目标剂量。 截图来源：企业官网 该研究结论表明，MK-6070 具有良好的耐受性，并且作为 SCLC、NEPC 和其他 NEN 的单药治疗显示出有希望的抗肿瘤活性。 DLL3（Delta-like ligand 3）是 Notch 细胞信号通路的抑制配体，在小细胞肺癌（SCLC）、前列腺神经内分泌肿瘤（NEPC）和其他高级神经内分泌肿瘤（NEN）中高度表达。 Insight 数据库显示，目前全球只有三款靶向 DLL3 的三抗进入临床阶段。除了 MK-6070 外，还有罗氏的 RO7616789，正在海外开展 Ⅰ 期临床；泽璟生物的 ZG006，正在国内开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床，也已在美国获批临床。 截图来源：Insight 数据库 除了三抗，全球还有多款 DLL3 x CD3 双抗正在研发中，但是目前只有安进/百济神州的塔拉妥单抗一款在美国获批上市，国内正处于 Ⅲ 期临床阶段。 此外，还有两款 DLL3 x CD3 双抗已在国内进入临床阶段，分别为勃林格殷格翰/中国生物制药的 BI 764532，正在开展 Ⅱ 期临床；齐鲁制药的 QLS31904，正在开展 Ⅰ 期临床。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

点上方蓝字“ioncology”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” CCHIO微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 在2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）肺部肿瘤整合康复分会场，天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授汇报了《小细胞肺癌治疗进展》，以下简要介绍这项报告的主要内容，以飨读者。 黄鼎智 教授 肿瘤学博士、主任医师 博士研究生导师 天津医科大学肿瘤医院副院长 CACA肺部肿瘤整合康复专委会副主任委员 CACA恶性间皮瘤专委会副主任委员 CACA肿瘤临床研究管理学专委会副主任委员 中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员 CSCO老年肿瘤防治专业委员会常委 CACA肺癌专业委员会委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员 CACA肿瘤靶向治疗专业委员会委员 CACA肿瘤精准治疗专业委员会委员 天津市抗癌协会秘书长 天津市抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员 《中华肿瘤》《中国肿瘤临床》编委 小细胞肺癌（SCLC）是一种高侵袭性的肺癌，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。近几年来，免疫疗法和其他新型药物的研究进展为SCLC治疗带来突破。 局限期小细胞肺癌的治疗 既往针对LS-SCLC的标准系统性治疗方案一直是同步放化疗（cCRT）或序贯放化疗（sCRT），随着PD-L1抑制剂在ES-SCLC治疗领域取得突破，其能否突破LS-SCLC的治疗瓶颈也备受关注。 ADRIATIC模式成为局限期SCLC新标准 局限期SCLC领域全球首个取得成功的cCRT后免疫巩固治疗Ⅲ期临床试验是ADRIATIC研究。度伐利尤单抗对比安慰剂在cCRT后未出现进展的局限期SCLC患者中显著延长了总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），且耐受性良好。研究的双重终点均取得阳性结果，这改变了LS-SCLC以根治性放化疗为基础的治疗模式。在此之前，PACIFIC研究使用度伐利尤单抗作为巩固治疗可显著改善患者的PFS（HR=0.55）和OS（HR=0.72），ADRIATIC研究使局限期SCLC的治疗已经追上NSCLC的步伐。 ADRIATIC亚组分析提示，cCRT后疗效评估为部分疾病缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者从免疫巩固治疗中获益更多；然而达到完全缓解（CR）的患者中仍有近一半在巩固治疗期间出现疾病进展或死亡，这表明目前尚无法准确判断接受免疫巩固治疗的精准获益人群（2024 ASCO，摘要LBA5）。此外，无论放疗频次、同步化疗方案以及预防性脑放疗（PCI）治疗如何，度伐利尤单抗巩固治疗均较安慰剂改善患者的PFS以及OS（2024 ESMO，摘要LBA81）。 ADRIATIC研究建立了LS-SCLC的新标准，另一项GASTO-1052A研究采用特瑞普利单抗维持治疗LS-SCLC，也展示出的良好潜力（2024 ASCO，摘要8098）。 IO与放疗同步可能劣于序贯 LS-SCLC的免疫治疗目前主要有两种模式：同步放化疗后序贯免疫维持，免疫同步放化疗后免疫维持。 在LS-SCLC患者中开展的cCRT后序贯免疫治疗的II/III期研究中，II期STIMULI（同步放化疗后Nivo+Ipi vs 观察）研究失败，III期ADRIATIC（cCRT后Durva+Tremeli vs 安慰剂）、II期ACHILES（cCRT后阿替利珠单抗 vs 观察）和III期DeLLphi-306（cCRT后Tarlatamab vs 安慰剂）正在进行中。II期AdvanTIG-204研究采用替雷利珠单抗±ociperlimab+cCRT后替雷利珠单抗±ociperlimab维持，这项三臂研究得出阴性结果（2024 AACR，摘要CT255/14）。 在cCRT同步免疫治疗的II/III期研究中，II/III期NRG-LU005研究显示cCRT同步阿替利珠单抗的方案未能延长LS-SCLC患者的生存期，III期HLX10-020-SCLC302、III期MK 7339-013/KEYLYNK-013研究正在进行中。阿得贝利单抗联合cCRT治疗LS-SCLC患者Ⅲ期临床研究得出优异疗效数据（2024 ELCC，摘要198）。 广泛期小细胞肺癌的治疗 2018年，ES-SCLC领域内程碑式研究——IMpower133研究首次将免疫检查点抑制剂（ICIs）成功引入一线治疗。此后，随着CASPIAN、CAPSTONE-1、ASTRUM-005、RATIONALE-312等多项研究相继取得成功，免疫联合化疗成为ES-SCLC初始治疗标准方案，中位OS最长约为15个月。目前的争议之一是一线免疫联合化疗的三药方案的获益仍然不能满足临床需求，能否在三药方案基础上加抗血管治疗？ ETER701是广泛期SCLC高效方案 III期ETER701研究显示，安罗替尼+贝莫苏拜单抗（PD-L1单抗）+依托泊苷+卡铂（EC）这一四药方案在ES-SCLC一线治疗中有突出疗效，中位OS达19.3个月，相比对照组（安慰剂+依托泊苷+卡铂）延长了7.4个月，中位PFS达6.9个月，较对照组显著延长了2.72个月，为ES-SCLC一线治疗提供PFS和OS更优的新高效方案。然而，ETER701研究缺乏与化疗+免疫治疗方案的对比，且四药方案导致毒性增加。 BEAT-SC是全球首个化疗+免疫+抗血管生成 vs 化疗+免疫一线治疗ES-SCLC的III期RCT试验。在ITT人群中，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+化疗（卡铂/顺铂+依托泊苷）对比阿替利珠单抗+化疗可改善PFS，但PFS显著获益没有转化成OS优势（ESMO 2024，摘要1789P）。  Ⅱ期随机DURABLE研究评估了一线度伐利尤单抗+含铂化疗基础加用维持治疗能否进一步提升疗效。与度伐利尤单抗单药维持治疗相比，度伐利尤单抗+安罗替尼维持治疗将PFS从中位1.9个月提高到5.4个月，中位OS从12.4个月延长到17.4个月。另一项阿替利珠单抗联合安罗替尼维持治疗的研究也取得良好结果（ESMO 2024，1804P）。 免疫时代胸部放疗在广泛期SCLC仍具潜力 胸部巩固放疗（TRT）在免疫时代仍有应用价值，二者结合使用在临床前研究和临床研究中显示有协同作用。II/III期NRG-LU007试验正在ES-SCLC患者中验证一线标准治疗（阿得贝利单抗+化疗）后序贯胸部放疗+免疫维持治疗的获益。 新药涌现 除了免疫治疗，其他新型药物如双特异性T细胞衔接分子（BiTE）、抗体药物偶联物（ADC）等相关临床研究也正在SCLC领域中开展，希望未来能够取得更多突破，为SCLC患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。 DLL3/CD3双抗获得突破 DLL3（Delta样配体3）在SCLC中高表达，在正常组织中很少或不表达，因此DLL3可作为SCLC潜在治疗靶点。DeLLphi-300研究提供了Tarlatamab（DLL3、CD3双靶点抗体）治疗小细胞肺癌的I期剂量探索和首个扩展数据。II期DeLLphi-301研究将Tarlatamab（10mg/100mg）用于小细胞肺癌二线以上治疗，其中10 mg和100 mg剂量组的ORR分别为40%和32%，10 mg剂量组的中位PFS为4.3个月，中位OS为15.2个月（2024 WCLC，OA10.03）。1b期DeLLphi-303研究采用Tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为一线化疗-免疫治疗后的维持治疗，中位PFS为5.6个月，高于PD-L1抑制剂单药，9个月OS率为89%，与PD-L1抑制剂单药相似（2024 WCLC，OA10.04）。 在HPN328-4001研究中，MK-6070（DLL3、CD3、白蛋白三靶点抗体）采用剂量≥1.215 mg方案在经治SCLC人群中显示具有潜力的抗肿瘤活性，无论是否基线存在脑转移情况（Noura J. Choudhury, et al. ESMO 2024）。 ADC的探索方兴未艾 I-DXd是一种针对B7-H3的ADC，在II期IDeate-Lung01研究中治疗ES-SCLC安全有效（包括脑转移患者）。在8mg/kg和12mg/kg剂量组，独立盲法中心审查的ORR分别为26.1%和54.8%，中位PFS相似，分别为4.2个月和5.5个月，中位OS分别为9.4个月和11.8个月（2024 WCLC，摘要OA04.03）。 HS-20093是一种靶向B7-H3的ADC药物，在ARTEMIS-001剂量递增/扩展研究中对于既往接受过治疗的SCLC患者显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性（2024 ASCO，摘要8093）。 SHR-A1921是一种TROP-2 ADC，在既往接受过多线治疗的ES-SCLC患者中表现出良好的疗效，安全性可控。ORR为33.3%，中位PFS为3.8个月，对于TROP2阴性人群仍有效（2024 WCLC，摘要OA04.05）。 靶向癫痫相关同源蛋白6（SEZ6）的第一代ADC药物ABBV-011在经过1-3线治疗的复发/难治性SCLC中显示出了一定的抗肿瘤活性（ASCO 2023，摘要3002）。临床前实验显示，靶向SEZ6的新一代ADC ABBV-706相比化疗或ABBV-011具有更强的抗肿瘤活性（ASCO 2024, 摘要3001）。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。