A Phase 1/2 Open-label, Multicenter, Dose Escalation and Dose Expansion Study of the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of HPN328 Monotherapy and HPN328 With Atezolizumab or Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd) in Patients With Advanced Cancers Associated With Expression of Delta-like Canonical Notch Ligand 3 (DLL3).

This study will investigate the maximum tolerated dose, the recommended dose for expansion (RDE), safety, efficacy, and pharmacokinetics of MK-6070 alone, MK-6070 with Atezolizumab and MK-6070 with I-DXd in participants with advanced cancers associated with expression of Delta-like Canonical Notch Ligand 3 (DLL3).

开始日期2020-12-14

申办/合作机构

Harpoon Therapeutics, Inc.

[+1]

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2024-09-04·Molecular cancer therapeutics

HPN328, a Trispecific T Cell–Activating Protein Construct Targeting DLL3-Expressing Solid Tumors

Article

作者: O’Rear, Jessica ; Barath, Manasi ; Yu, Timothy Z. ; Carlin, Kevin ; Aaron, Wade H. ; Hundal, Avneel S. ; Bush, Mabel C. ; Law, Che-Leung ; Wesche, Holger ; Hemmati, Golzar ; Lemon, Bryan D. ; Anand, Banmeet S. ; Santiago, Linda ; Cremin, Michael ; Molloy, Mary E. ; Lin, S.J. ; Valenzuela, Laura B. ; Yu, Stephen ; Patnaik, Purbasa ; Wu, Chi-Heng ; Strobel, Kathryn L. ; Callihan, Evan C. ; Sotelo Rocha, Sony ; Evans, Thomas ; Guerrero, Maria G. ; Lao, Llewelyn ; Sun, Liping L. ; Laurie, Payton ; Austin, Richard J.

Abstract:

Delta-like ligand 3 (DLL3) is expressed in more than 70% of small cell lung cancers (SCLCs) and other neuroendocrine-derived tumor types. SCLC is highly aggressive, and limited therapeutic options lead to poor prognosis for patients. HPN328 is a trispecific T cell–activating construct (TriTAC) consisting of three binding domains: a CD3 binder for T-cell engagement, an albumin binder for half-life extension, and a DLL3 binder for tumor cell engagement. In vitro assays, rodent models, and non-human primates were used to assess the activity of HPN328. HPN328 induces potent dose-dependent killing of DLL3-expressing SCLC cell lines in vitro, concomitant with T-cell activation and cytokine release. In an NCI-H82 xenograft model with established tumors, HPN328 treatment led to T-cell recruitment and anti-tumor activity. In an immunocompetent mouse model expressing a human CD3ε epitope, mice previously treated with HPN328 withstood tumor rechallenge, demonstrating long-term anti-tumor immunity. When repeat doses were administered to cynomolgus monkeys, HPN328 was well tolerated up to 10 mg/kg. Pharmacodynamic changes, such as transient cytokine elevation, were observed, consistent with the expected mechanism of action of T-cell engagers. HPN328 exhibited linear pharmacokinetics in the given dose range with a serum half-life of 78 to 187 hours, supporting weekly or less frequent administration of HPN328 in humans. Preclinical and nonclinical characterization suggests that HPN328 is a highly efficacious, safe, and novel therapeutic candidate. A phase 1/2 clinical trial is currently underway testing safety and efficacy in patients with DLL3-expressing malignancies.

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2024-11-08

·生物制药进展杂评

6.14亿美元！维立志博CD3/CD19/BCMA以NewCo形式达成全球授权，不做肿瘤做自免？

11月7日，维立志博（Leads Biolabs）和风投公司Aditum Bio宣布，基于维立志博潜在“first-in-class”的CD19/BCMA/CD3三特异性T细胞接合器LBL-051成立Oblenio Bio公司，以开发LBL-051，一种用于自身免疫性疾病的一流CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体并，达成了独家选择权及许可协议。Aditum Bio将为Oblenio Bio提供资金，双方将合作迅速推进LBL-051进入临床研究。国内在双抗领域还是一比较迷信CD3+X组合，之前是迷信肿瘤领域，现在又开始转向自免领域。但是双抗最成功的是罗氏的两个产品：Hemlibra去年全年销售达49亿美元（治疗血友病）；Vabysmo2024年前三季度共销售28.26亿美元（眼科）。 2024Q3 罗氏：双抗时代到来，HER2、CD20和VEGF老靶点重启第二春另一个特点就是：今年中国TCE（T Cell Engager）资产出海有多个BD交易以及NewCo形式：嘉和生物、岸迈生物、同润生物、恩沐生物等等。双抗/多抗的风口等了好久，最终没有吹来，只好自己制造吹风机自己来吹了~ 岸迈双抗出海，首付款+股权，纷杂的出海众生相？附上市双抗产品解读第一部分代表交易如下 1、岸迈生物 BCMAxCD3 9月4日 –岸迈生物和Vignette Bio, Inc.宣布双方就岸迈生物靶向BCMA的T细胞接合（TCE）分子EMB-06，达成了一项授权许可协议。根据该协议规定，岸迈生物将授予Vignette在大中华区（包括中国大陆，香港，澳门和台湾地区）以外开发和商业化EMB-06的独家权利，而岸迈生物将保留EMB-06在大中华区的权利。岸迈生物将以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。如果对这个结构进行评价大概我大概还是如此一声感慨：百利双抗ADC燃爆医药圈，但极少有人会做类似产品，退回几年，我大概率也会毙掉他 Vignette是一家由Foresite Labs孵化并由Foresite Capital，启明创投美国，Samsara Biocapital，以及Mirae Capital Life Science共同投资成立的公司。参考阅读：BCMA靶点开发进度如何？哪种biotech将胜出？ 2、同润生物 CD19xCD3 8月9日，默沙东宣布与同润生物（Curon Biopharmaceutical）达成最终协议，通过其子公司以 7 亿美元现金预付款收购CD3xCD19双抗 CN201（I/II期临床）的全部全球权利。Curon 还将有资格获得与 CN201 的开发和监管审批相关的最高 6 亿美元里程碑付款。参考阅读：7亿美元分子 CD3XCD19的竞争格局 3、8月6日，第一三共宣布，将以1.7亿美金首付款，与默沙东拓展合作，共同开发DLL-3/CD3双抗MK-6070（I/II期临床）。两者将共同推进MK-6070的临床及商业化，默沙东将拥有除日本以外的独占权，并且负责药品的生产和临床供应。 4、嘉和生物 CD20/CD3 8月5日，嘉和生物宣布以数千万美元首付款+数量可观的股权，与TRC 2004公司订立许可协议以及股权协议，将CD20/CD3双特异性抗体GB261（I/II期临床）除大中华区（中国大陆、香港、澳门及台湾）外全球权益授权给TRC 2004。 TRC 2004是一家由Two River基金和Third Rock Ventures基金共同创立的公司；参考阅读：CD20xCD3双抗被二次退货 5、宜明昂科 PD-L1xVEGF 8月1日，宜明昂科将PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510（II期临床）以及下一代CTLA-4抗体IMM27M大中华区以外的权利授权给了Instil Bio，首付款和1000万美元，里程碑付款超过20亿美元。这个大概也是借船海外BD的路子参考阅读：总额20亿，首付款1000万，宜明昂科与“迷你”公司Instil 达成两个产品授权合作之前写过的双抗的内容如下：第二部分上市产品结构技术简析和盘点 1、上市品种盘点；2、产品分类；3、市场；4、技术平台简介 1、上市品种盘点自2009年第一款双抗产品Catumaxomab上市，后撤市。严格一点从2014年Amgen的双特异性抗体抗体药物Blinatumomab获批上市以来算起，截止2024年8月份，十年间，全球一共上市了16款双抗药物。近三年上市了12个产品，其中2022年上市10款产品成为双抗产品的上市最丰收的一年。罗氏共有四个产品占据首位，随后为安进、康方生物和强生各有两个上市产品。 2、产品分类 2.1 CD3 靶点组合肿瘤产品下图为已上市产品结构，缺失的是Amgen在今年5月份刚获批的Tarlatamab(塔拉妥单抗)，采用的是Fc-Bite技术，对Amgen家独门BITE技术做了长效化优化（Blinatumomab+FC类似的样子）特别说明一下：Tebentafusp 是一款TCR+AntiCD3抗体双抗产品； Catumaxomab(已经退市）是一款大鼠和小鼠嵌合的双抗，也是后不见来者的独一份，该产品后来辗转来到国内，现在重新开展了III期临床研究。 2.2 非CD3组合肿瘤产品下图中缺少康方生物今年刚上市的 Ivonescimab(结构同Cadonilimab） 2.3 非肿瘤产品三个非肿瘤产品很有意思分别是：Emicizumab（F10;F9;血友病）、Faricimab（ANGPT2;VEGFA;眼底疾病）和Ozoralizumab（TNFα;Serum albumin，长效TNFα抗体），前两个产品已经是妥妥的重磅产品。 3、市场下图为销售过亿美元产品销售额，其中Cadonilimab单位为人民币。 4、技术平台简介简单介绍一下Genmab的DuoBody® platform，其他技术平台比较简单，大概看看看结构和名字也差不多就了解了，结构图在最后图片，有兴趣可以去文末知识星球看一下技术特点总结。已上市的产品中4个技术采用了此技术平台：Talquetamab；Epcoritamab；Teclistamab；Amivantamab。目前这个技术也是模仿KIH最成功的，国内有些企业也在追随改进这个技术。该技术基于模仿IgG4在体内通过Fab-arm exchange (FAE)方式自发形成双特异性抗体）的过程，开发而来。IgG4把影响IgG4FAM过程中关键氨基酸引入IgG1，使得IgG1形成异源二聚体，技术上同Roch的KIH相似，不同之处在于CH3引入的突变位点不同。两种抗体的铰链区为天然的IgG1铰链区，CH3区域进行氨基酸突变，既要减弱同源二聚体的形成，又要保证形成稳定的双特异性抗体，不会进一步的FAE进行恢复成同源二聚体抗体。核心是制作过程，比较繁琐，目的是解决轻重链错配的问题：需要分别生产Fc突变的A和B两种抗体，随后将两种抗体（A、B）混合加入2-MEA（温和还原剂），使得A和B抗体还原为独立的重链和轻链，然后通过透析除去2-MEA，在除去2-MEA的过程中，环境逐渐氧化，两种抗体被再氧化。在再氧化过程中，由于CH3区域氨基酸突变导致重链之间非共价结合力的改变，使得A和B异源重链优先结合，从而形成双特异性抗体。（参考文献在知识星球有分享。）欢迎大家进入知识星球，多多支持。以后每周可以在里面分享一个靶点或一个产品，更多详细信息数据会在知识星球进行分享。双抗我们是专业的·~~ 我们团队也做了很多双抗领域的研究，过往断断续续分享过一些报告，课件；有需要咨询业务，欢迎交流之前整理过一些双抗相关文章，又想去可以到合集里面去看看 https://mp.weixin.qq.com/mp/appmsgalbum?__biz=MzI5MDAyOTg3Ng==&action=getalbum&album_id=3477844430030192644#wechat_redirect

并购抗体药物偶联物引进/卖出

2024-11-07

·Firstwordpharma

Aditum Bio taps Chinese biotech for tri-specific autoimmune asset

Biotech investment firm Aditum Bio and China-based Leads Biolabs on Thursday announced the formation of a new company dedicated to advancing a first-in-class tri-specific T-cell engager antibody for autoimmune disorders.Oblenio Bio has secured an exclusive option to license LBL-051, a CD19xBCMAxCD3 engager designed to deplete a broader range of pathological B-cell populations across a wide spectrum of antibody-mediated autoimmune diseases, according to Leads.Immune resetEx-Novartis CEO Joe Jimenez, who co-founded and is managing director at Aditum, said that "by targeting both CD19 and BCMA in autoimmune disorders, LBL-051 has the potential to achieve a complete immune reset and superior efficacy and durability, compared to single targeting of either CD19 or BCMA alone."The tri-specific modality has emerged as a promising approach, with the companies pointing to recent clinical data from CD19 and BCMA targeted therapies showing "compelling efficacy" in hard-to-treat autoimmune diseasesDespite initial enthusiasm, bispecific T-cell engagers do not always reach sufficient efficiency since they target only one receptor on the surface of T cells. However, treatments targeting two T-cell receptors via tri-, or even tetraspecific, T-cell engagers could provide the needed costimulatory boost for T cells to work effectively.Companies such as Sanofi and Harpoon Therapeutics, which was bought earlier this year by Merck & Co. for roughly $680 million, are also working on tri-specific engagers. Harpoon's HPN217 and HPN328 are both in clinical development for myeloma and small-cell lung cancer, respectively. Sanofi's CD38/CD3xCD28 tri-specific SAR442257 is in the clinic for multiple myeloma and non-Hodgkin lymphoma.Deal up to $614MThe agreement grants Oblenio Bio exclusive worldwide rights to develop, manufacture and commercialise LBL-051. Leads is eligible for up to $35 million in upfront and near-term payments, $579 million in milestones, plus royalties on sales.Xiaoqiang Kang, chief executive at Leads, noted that LBL-051 could eventually turn out to be "a pipeline in a product."The Chinese biotech also has a previous collaboration with BeiGene. Under that deal, signed in 2021, BeiGene obtained exclusive commercialisation rights outside China for the LAG-3 targeting asset LBL-007, while providing Leads with $30 million upfront and up to $742 million in potential milestone payments.

引进/卖出免疫疗法

2024-09-30

·药渡

SCLC：宜联潜力巨大，默沙东后手更强！

在小细胞肺癌领域，Amgen的DLL3/CD3双抗已经获批上市，开创了实体瘤TCE治疗的新篇章，而在ADC领域，随着近几年相关靶点药物的开发，SCLC临床布局竞争也相当激烈。近日，宜联生物在ESMO会议上公布了其靶向B7-H3-ADC YL201的临床数据，而在SCLC适应症中，其ORR到达了61%，mPFS为6.2个月，用相同第一三共及GSK同一靶点的两款ADC相比，药效旗鼓相当。根据宜联生物披露，YL201的爬坡剂量是从0.8mg/kg~3.0mg/kg，但是在2.8 mg/kg 和3.0mg/kg剂量出现了DLT，因此后续选择了2.0 mg/kg 和2.4mg/kg剂量进行扩展研究，并入组了263位患者，其中有67位患者为接受过大于等于2线以上治疗的SCLC患者。疗效方面，在所有患者中，ORR为68.1%、mPFS为6.2个月，其中≥2.0 mg/kg剂量的ORR为70.0%、mPFS为6.2个月。另外，在脑转移患者中，总体ORR为52.2%，mPFS为5.3个月。接着看一下GSK和翰森在WCLC上发布的HS-20093的一期临床剂量扩展队列数据，共 56例ES-SCLC患者入组，所有患者均接受过铂类+依托泊苷治疗、73.2%患者接受过免疫疗法、23.2%接受过TOPO1抑制剂。其扩展剂量同样分为了两组：8 mg/kg 和10 mg/kg 疗效方面， 8.0 mg/kg剂量组的ORR为61.3%、DCR为80.6%、mDOR为6.4个月、mPFS为5.9个月、mOS为9.8个月；而在10.0 mg/kg剂量组的ORR为50.0%、DCR为95.5%、mDOR为8.9个月、mPFS为7.3个月、mOS尚未达到；两个组相比，低剂量的ORR相对具有优势，这在其它ADC药物中也有所发现，剂量升高，总体响应率有可能会下降，而且mPFS也有可能下降，这可能与高剂量导致的毒副作用有关，同样也证明了ADC药物的复杂性。再来看一看ADC老大哥第一三共在WCLC会议上的数据， DS-7300治疗ES-SCLC的临床二期IDeate-Lung01研究同样采用了两个剂量组：8 mg/kg 和12 mg/kg。有效性方面，在88例肿评患者中，8 mg/kg剂量组的ORR为26.1%、DCR为80.4%、mDOR为7.9个月、mPFS为4.2个月、mOS为9.4个月，12 mg/kg剂量组的ORR为54.8%、DCR为90.5%、mDOR为4.2个月、mPFS为5.5个月、mOS为11.8个月；在脑转移患者细分组中，8 mg/kg 和12 mg/kg两个剂量组的响应率分别为66.7%和50.0%。并且在两组中都有两位患者达到了CR。最后对比一下Amgen已经上市的TCE双抗AMG757，去年，Amgen在国际顶尖杂志NEJM发布了该疗法的二期临床结果《ORR进一步提升，DLL3/CD3能否打破TCE双抗实体瘤的魔咒？》，ORR进一步提升，在10mg剂量组高达40%。临床中共计220例患者接受双抗AMG757的治疗。患者既往接受过的治疗线数中位数为2。在接受治疗并评估的患者中，10 mg组的中位随访时间为10.6个月，100 mg组为10.3个月。10 mg组和100 mg组分别有40%（97.5% [CI]，29~52）和32%（97.5% CI，21~44）的患者达到客观缓解。在这些达到客观缓解的患者中，59%（68例患者中的40例）的缓解持续时间至少为6个月。数据截止时，10 mg组40例患者中22例（55%）和100 mg组28例患者中16例（57%）仍维持客观缓解。10 mg组的中位无进展生存期为4.9个月（95% CI，2.9~6.7），100 mg组为3.9个月（95% CI，2.6~4.4）。9个月总生存率估计值分别为68%和66%。从整体上分析，三款B7-H3 ADC药物在SCLC中都取得了不俗的疗效，并且从疗效上看三款药物都超过了已经上市的DLL3/CD3双抗，但是抛开患者基线讨论疗效也是耍流氓，后续详细数据披露后可以将ADC和TCE进行平行比较。另外，对于DLL3 TCE疗法和B7-H3 ADC疗法，两种疗法从技术上也有本质区别，而且靶点不同，因此后续两者联合也有很大的空间，在这一方面，第一三共和默沙东谋略更超前，今年8月份第一三共宣布将和合作伙伴默沙东共同开发靶向DLL3/CD3的双特异抗体MK-6070，默沙东和第一三共现在还将在全球范围内联合开发和商业化MK-6070，但默沙东将保留在日本的独家权利，同时，默沙东将负责生产和供应这种实验性药物，两家公司将共同分担研发和商业化的费用《第一三共为什么引进TCE双抗？》。MK-6070又名HPN328，该药物是默沙东于今年从Harpoon收购而来，在SCLC患者中，前期1mg低剂量给药，后续全剂量给药，该疗法的bORR为54%（确认+没有确认），已经确认的ORR为35%。当然，除了文章中介绍的治疗SCLC的B7-H3 ADC，该靶点相关ADC的竞争还是非常激烈的，目前已经有10款药物进入临床，包括信达，迈威等都已经进入临床。药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

抗体药物偶联物临床2期免疫疗法临床结果

100 项与 Gocatamig 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期癌症	临床2期	美国	Harpoon Therapeutics, Inc.	2020-12-14
神经内分泌癌	临床2期	美国	Harpoon Therapeutics, Inc.	2020-12-14
小细胞肺癌	临床2期	美国	Harpoon Therapeutics, Inc.	2020-12-14

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04471727 (WCLC2024) 人工标引	临床1/2期	小细胞肺癌 DLL3 expression	49	MK-6070 (Pts with BM)	憲衊艱糧獵製鬱鹽艱憲(夢廠顧顧鏇積膚鑰獵齋) = 選衊築製衊憲遞鏇壓鑰廠積廠艱築膚觸選夢醖 (範齋觸壓鹽壓襯衊壓蓋, 19 ~ 58) 更多	积极	2024-09-09
NCT04471727 (WCLC2024) 人工标引	临床1/2期	小细胞肺癌 DLL3 expression	49	MK-6070 (Pts without BM)	憲衊艱糧獵製鬱鹽艱憲(夢廠顧顧鏇積膚鑰獵齋) = 醖窪壓選鏇積膚鬱襯繭廠積廠艱築膚觸選夢醖 (範齋觸壓鹽壓襯衊壓蓋, 5 ~ 42) 更多	积极	2024-09-09
NCT04471727 (ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	小细胞肺癌 \| 神经内分泌肿瘤 DLL3 Expression	86	HPN328	醖顧鹹觸淵膚範顧餘鏇(選齋廠積範鬱繭觸壓廠) = Treatment-related AEs in ≥ 10% of pts included CRS (59% [30% G1, 26% G2, 3% G3+]), dysgeusia (36%), fatigue (34%), diarrhea (19%), nausea (17%), vomiting (14%), decreased appetite and decreased neutrophil count (13% each), and weight decreased (11%). 簾構膚遞鑰餘夢淵顧鹽 (積糧憲選廠鑰衊餘蓋膚 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04471727 (ESMO2023) 人工标引	临床1/2期	小细胞肺癌 \| 神经内分泌肿瘤	44	HPN328	艱範觸獵鑰艱遞壓積遞(艱襯醖醖鹹壓窪構積製) = in >10% of pts included CRS (46%), fatigue (23%), dysgeusia (21%), nausea (18%), pyrexia and vomiting (16% each), and anemia (11%). 選選醖鏇築蓋衊襯範觸 (顧遞窪獵鹹鏇鏇鑰襯齋 ) 更多	积极	2023-10-23
NCT04471727 (ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	小细胞肺癌 \| 神经内分泌肿瘤	16	HPN 328	築選簾簾製鏇積網製築(願糧築遞製獵簾鹽憲範) = 廠襯鹹膚蓋繭衊蓋製鑰憲壓鏇網鏇襯蓋構獵壓 (醖獵膚構廠積餘衊餘鹹 ) 更多	积极	2022-06-02