A Double-Blinded, Placebo-controlled, Multi-center Randomized, Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of ORMD-0801 in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus with Inadequate Glycemic Control on Diet Control Alone or on Diet Control and Glucose-lowering Agents as Monotherapy.

开始日期2022-03-22

申办/合作机构

Oramed Ltd.

NCT04817215

/ Unknown status临床3期IIT

A Double-Blinded, Placebo-controlled, Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of ORMD-0801 in Uncontrolled Type 2 DM Subjects on Diet Control Alone, Metformin Monotherapy, or Two or Three Oral Glucose-lowering Agents

To compare the efficacy of ORMD-0801 to placebo in improving glycemic control as assessed by A1C in inadequately controlled T2DM subjects on diet control alone or on diet control and metformin monotherapy or two or three oral glucose-lowering agents.
To assess the safety of repeat administration of ORMD-0801 in inadequately controlled T2DM subjects on on diet control alone or on diet control and metformin monotherapy or two or three oral glucose-lowering agents.

开始日期2021-10-01

申办/合作机构

King Hamad General Hospital

[+2]

100 项与重组人胰岛素（Oramed）相关的临床结果

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100 项与重组人胰岛素（Oramed）相关的转化医学

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100 项与重组人胰岛素（Oramed）相关的专利（医药）

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项与重组人胰岛素（Oramed）相关的文献（医药）

2023-04-01·Diabetes, obesity & metabolism

Oral insulin (ORMD‐0801) in type 2 diabetes mellitus: A dose‐finding 12‐week randomized placebo‐controlled study

Article

作者: Neutel, Joel ; Kidron, Miriam ; Homer, Kenneth ; Fleming, Alexander ; Eldor, Roy ; Rosenstock, Julio ; Francis, Bruce H.

Abstract:

Aims:

To assess the safety and efficacy of multiple daily doses of oral insulin (ORMD‐0801) in subjects with type 2 diabetes (T2DM) over 12 weeks.

Materials and Methods:

Participants with T2DM on metformin or combination oral therapy with glycated haemoglobin (HbA1c) levels ≥ 7.5% (58 mmol/mol) were randomized to receive ORMD‐0801 8 mg or 16 mg once (QD) or twice (BID) daily, or 32 mg QD, BID or three times daily (TID) over a 12‐week period.

Results:

A total of 373 subjects were randomized to active treatment or placebo (~60% male, age ~ 56 years, HbA1c 9%‐9.8%; 75‐84 mmol/mol). Placebo‐adjusted HbA1c changes from baseline to Week 12 were observed with ORMD‐0801 8 mg BID (−7.15 ± 3.57 mmol/mol [−0.65% ± 0.33%]; P = 0.046). However, a significant site interaction was observed in two sites. After excluding these, HbA1c reduction was observed with 8 mg QD (−0.81 ± 0.37%; −8.89 ± 4.01 mmol/mol; P = 0.028, n = 15), 8 mg BID (−0.82 ± 0.37%; −8.95 ± 4.08 mmol/mol; P = 0.029, n = 17), 32 mg QD (−0.54 ± 0.26%; −5.89 ± 2.78 mmol/mol;P = 0.036, n = 69) and 32 mg BID (−0.53 ± 0.26%; −5.80 ± 2.83 mmol/mol; P = 0.042, n = 68). No effect was observed with 16 mg QD (0.25 ± 0.37%; 2.76 ± 3.99 mmol/mol; P = 0.48, n = 18), 16 mg BID (−0.36 ± 0.40%; −3.97 ± P = 0.36, n = 15) or 32 mg TID (−0.45 ± 0.27%, −4.89 ± 2.90 mmol/mol; P = 0.093, n = 69). Continuous glucose monitor and serum glucose measurements showed similar trends but were not significant. ORMD‐0801 was safe, well tolerated and not associated with weight gain or hypoglycaemia.

Conclusions:

Oral insulin (ORMD‐0801) induced greater reductions in HbA1c when compared to placebo, and was safe and well tolerated in individuals with uncontrolled T2DM. The efficacy and safety findings support continued development of the 8‐mg dose at bedtime, which is currently being evaluated in two Phase 3 trials.

2022-05-01·Clinical pharmacology in drug development

Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Oral Insulin Administration in Healthy Subjects: A Randomized, Double‐Blind, Phase 1 Trial

Article

作者: Ning, Guang ; Sheng, Haiyuan ; Zhang, Yifei ; Huang, Xing ; Lang, Liqun ; Shen, Liyun ; Wang, Weiqing ; Zhou, Weiwei

Abstract:

Oral delivery is an ideal method of insulin administration and is currently a promising research field. Here, we evaluated the safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic characteristics of oral administration of an insulin capsule (ORMD‐0801) with 2 different sources of recombinant human insulin. This was a single‐center, randomized, double‐blind, placebo‐controlled, dose‐escalating phase 1 trial. Single dosing of the oral insulin capsule was administered in 70 healthy Chinese subjects. In stage 1, four dose groups (8, 16, 32, and 48 mg) for capsules containing Sanofi insulin and in stage 2, three dose groups (8, 32, and 48 mg) containing Hefei Tianmai insulin were evaluated consequently. The results showed that the oral insulin formulations with either source in the dose range 8 to 48 mg were safe, and no serious adverse events were observed. After a standard breakfast 45 minutes after dosing, the area under the concentration‐time curve (AUC) from time 0 to time t and AUC from time 0 to infinity for insulin in the 8‐mg and 48‐mg dose groups in stage 1 and for 8‐ to 48‐mg groups in stage 2 were slightly increased compared with placebo, but no significant dose‐related changes in the pharmacokinetic parameters were observed for either stage. The peak‐valley difference and the change in value of the AUC for glucose from baseline showed a dose‐related increase in the dose range from 8 to 48 mg in both stages. Together, this study indicated that in healthy Chinese subjects, this oral capsule containing 2 different insulin formulations was safe and well tolerated after a single‐dose administration.

2021-11-01·Diabetes, obesity & metabolism2区 · 医学

Efficacy and safety of 28‐day treatment with oral insulin (ORMD‐0801) in patients with type 2 diabetes: A randomized, placebo‐controlled trial

2区 · 医学

Article

作者: Neutel, Joel ; Kidron, Miriam ; Eldor, Roy ; Homer, Kenneth

Abstract:

Aim:

To assess the safety and efficacy of oral insulin (ORMD‐0801) in patients with type 2 diabetes (T2D).

Materials and Methods:

After a 2‐week washout of other medications, adult metformin‐treated patients with T2D were randomized to receive placebo or 16 or 24 mg ORMD‐0801, once daily, at bedtime, for 28 days. The mean change from baseline weighted mean night‐time glucose levels was determined from 2 nights of continuous glucose monitoring (CGM) recordings during the placebo run‐in and last week of treatment.

Results:

In total, 188 patients (HbA1c: 7.82% ± 0.88% [placebo] and 8.08% ± 1.11% [pooled ORMD‐0801 group]) were enrolled. In the placebo group, mean night‐time CGM increased from baseline by 13.7 ± 26.1 mg/dL, whereas the increase was significantly smaller in the pooled ORMD‐0801 group (1.7 ± 23.5 mg/dL, P = .0120). Glycaemic control variables (24‐hour, fasting and daytime CGM glucose) also displayed smaller increases with ORMD‐0801 versus placebo. Change from baseline HbA1c was −0.01% in the pooled ORMD‐0801 group versus +0.20% in the placebo group (P = .0149). ORMD‐0801 was well tolerated, with similar adverse event and hypoglycaemia rates as placebo.

Conclusions:

In patients with T2D, bedtime ORMD‐0801 curbed increases in night‐time glycaemia, 24‐hour glycaemia and HbA1c, without increasing the risk of hypoglycaemia or safety events compared with the control arm.

项与重组人胰岛素（Oramed）相关的新闻（医药）

2024-12-14

·医药魔方

口服胰岛素胶囊的自救

12月12日，美国临床试验收录网站Clinicaltrials显示，Oramed公司就口服胰岛素胶囊ORMD-0801启动了一项新的III期研究（ORA-D-013-3）。该研究是一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床试验（n=300），旨在评估ORMD-0801（8mg，每日1次或每日2次）治疗糖化血红蛋白（HbA1c）水平为7.2%-10.0%、年龄≥50岁、体重指数（BMI）≤28kg/m2、估算肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min且接受过1-3种降糖药（二甲双胍、磺酰脲类药物、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、噻唑烷二酮、胰岛素促分泌剂、口服或注射GLP-1受体激动剂、葡萄糖苷酶抑制剂或普兰林肽，不包括胰岛素）治疗的2型糖尿病患者的疗效和安全性。入组患者将被分为4个队列： ①ORMD-0801（8mg，每日1次）：20:00-24:00服用1粒8mg ORMD-0801+3粒安慰剂； ②ORMD-0801（8mg，每日2次）：早餐前服用1粒8mg ORMD-0801，睡前服用1粒8mg ORMD-0801+1粒安慰剂； ③ORMD-0801（16mg，每日1次）：早上服用1粒安慰剂，20:00-24:00服用2粒8mg ORMD-0801； ④安慰剂。研究的主要终点是第26周患者的HbA1c水平相较于基线的变化，次要终点是第26周达到HbA1c水平<7%的患者比例、第26周空腹血糖相较于基线的变化、安全性。值得注意的是，Oramed强调了将设置性别（男性、女性）、年龄（≤60岁、>60岁）、基线HbA1c水平（≤9.0%、>9.0%）、人种、种族亚组进行主要终点和次要终点分析。这项研究的入组限制条件如此细致，像是Oramed公司试图挽救ORMD-0801的拼死一搏。 ORMD-0801是Oramed利用其专有的口服递送技术平台PODTM开发的一款口服胰岛素胶囊，由肠溶包衣、蛋白酶抑制剂、吸收促进剂和胰岛素4部分组成。肠溶包衣对pH敏感，可避免胶囊在胃部被强酸环境破坏，从而使内容物在进入小肠之前保持完整；蛋白酶抑制剂可以减少胃肠道中的蛋白酶对胰岛素的降解；吸收促进剂可以增强小肠壁对胰岛素的吸收。合肥天麦生物拥有该药物的中国（包括香港和澳门）权益。 ORMD-0801的组成成分（来源：Oramed官网） ORMD-0801在2009年进入临床研究阶段，历时11年之久才进入III期阶段。如此长的研发周期并没有换来上市的坦途。2023年1月，Oramed公司遗憾宣布ORMD-0801治疗2型糖尿病的III期ORA-D-013-1研究未达到主要终点和次要终点。当时，Oramed公司决定终止开发ORMD-0801的2型糖尿病适应症，并决定终止同期在开展的III期ORA-D-013-2研究。但在对数据进行详细分析后，Oramed公司从中找到了最后一丝希望。 Oramed公司并未公布全人群的分析数据，仅公布了对特定参数（如BMI、基线HbA1c水平、年龄、性别）进行亚组人群的回顾性分析数据。结果显示，年龄>54岁且BMI<31kg/m2的患者HbA1c降幅最大，P<0.002。鉴于ORMD-0801还是可能有效的可能性，Oramed公司与FDA就在细分人群中开展全新的III期研究进行了讨论。由此有了ORA-D-013-3研究。虽然ORMD-0801的海外III期研究取得了阴性的结果，但是合肥天麦生物就ORMD-0801开展的中国降糖III期研究（ORA-D-CN-005）顺利完成。合肥天麦生物并未公布研究数据，但Oramed公司在回顾性分析中提及，将ORA-D-013-1研究亚组患者与ORA-D-CN-005研究患者的基线BMI对齐时，可以得到HbA1c水平显著降低的结果。从这一点来看，合肥天麦生物开展的ORA-D-CN-005研究取得的结果还是有效的。这一点也支持其提交的ORMD-0801的上市申请。距离国家药监局受理ORMD-0801的上市申请已经过去20个月的时间，其受理号的审评状态已在今年11月12日更新为【新报任务已完成审评】。期待糖尿病领域可以迎来新的治疗变革。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

临床3期临床结果临床2期临床成功

2024-04-09

·药融圈

多肽口服---“肽肽们”手中的 “长剑”（上）

▲5月30-31日第八届广州生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。本期开始将推送大家关于多肽口服中领域先进的Pipeline技术与进展（上&下）。1990年FDA批准了全球第一个口服多肽药物（环状肽）药物环孢素A（Cyclosporin A，1200kDa）。这是一种免疫抑制剂，用于预防移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。经过了三十年的发展，目前已有多款口服肽类药物上市。表1：上市口服多肽产品多肽领域是目前资本寒冬下为数不多的一抹绿意。图1：蛋白口服药物发展历程口服药物递送的生化和物理屏障是“肽肽们”逆袭之路上的障碍，药品口服后会经过胃和小肠，这里环境的酸碱度、酶环境和黏液层等都是蛋白类药物需要解决的障碍（见药事纵横2023-11-27推文链接：多肽口服---“肽肽们”的逆袭之路https://mp.weixin.qq.com/s/NzRfl9LoHY5bchouQ2Bgfw）。过五关，斩六将，略显英雄本色。图2：口服药物递送的生化和物理屏障，以及具有主要肠细胞类型的肠粘膜结构口服Rybelsus和Mycapssa已经将司美格鲁肽（semaglutide音译，同索马鲁肽）和奥曲肽（Mycapssa）（分子量均大于1000Da）暴露于体循环中吸收，代表了口服可吸收肽制剂开发的重大成就。但是，口服生物利用度仍然只有1%左右。口服多肽大分子吸收的挑战仍未被有效解决。表2：司美格鲁肽（Rybelsus）和奥曲肽（Mycapssa）新药方式口服生物利用度差的原因可以用Lipinski的五法则（分子量（MW）≤500，氢键供体（HBD）的数量≤5，氢键受体（HBAs）的数量≤10，辛醇-水分配系数（LogP）≤5）以及可旋转键的数量应小于 10 个，拓扑极表面积（TPSA）应小于 140 Å 2）来解释，事实上，大多数新药模式都属于中大分子的范畴，因此往往缺乏口服生物利用度（口服生物利用度高是小分子药物的最大优势之一）。奥曲肽的化学结构和理化性质见下图，显然有悖于Lipinski的五法则。图3：奥曲肽的化学结构以及理化性质2019 年，FDA 批准了用于治疗 2 型糖尿病的口服司美格鲁肽制剂。临床研究结果表明，口服40mg剂量与皮下注射1mg剂量的结局相似（NCT01923181），口服生物利用度仍的挑战仍未被有效解决。尽管司美格鲁肽和奥曲肽利用度低，但也是目前上市口服多肽药物的集大成者。Rybelsus 是第一个基于促渗透策略的口服肽药物，以SNAC作为促渗透剂。SNAC由Emisphere的Eligen™技术开发（见下文）（第一个使用SNAC商业化的产品是2015年被FDA批准上市的Eligen B12（维生素B12））。与针对胃吸收的 Rybelsus 不同，Mycapssa 针对小肠中的药物吸收。Mycapssa胶囊涂覆甲基丙烯酸酯来防止奥曲肽在胃中的分解，胶囊中促渗剂主要是C8，辅以高浓度的附加添加剂（如PVP、单辛酸甘油酯和聚山梨醇酯80）来增加促渗透效应。不同于Rybelsus ，Mycapssa是基于C8的TPE平台技术而来的重磅产品（见下文）。针对口服生物利用度低的问题，主要的药物策略旨在增强肽和蛋白质的稳定性和吸收，包括修饰、改进配方以及采用贴片微针等一系列方式。下图是目前多肽递送中先进的技术汇总。图4：多肽口服递送策略的示意图。（a）蛋白酶抑制剂、渗透增强剂和微针对肽的口服递送有效。（b）渗透增强剂成功地用于口服给药，如SNAC、胆盐和辛酸钠（它们使分子能够通过粘液层、细胞膜和紧密连接）。（c）化学修饰和环化是用于调节肽的理化性质的合适工具。Oramed Pharmaceuticals Inc.开发了蛋白质口服递送（POD™）。在这个系统中，不同的策略共存于同一配方中：封装、渗透增强剂、螯合剂和蛋白酶抑制剂。Oramed的技术基于旨在通过胃肠道和增强吸收的组件。乙二胺四乙酸钠（EDTA）和胆盐可作为渗透增强剂。胶囊可保护胰岛素在胃中不被水解，而蛋白酶抑制剂（如大豆胰蛋白酶抑制剂和抑肽酶）可保护胰岛素免受蛋白酶降解，尤其是在小肠中。图5：Oramed Pharmaceuticals Inc.的口服递送技术平台Oramed公司目前有三条主要管线。图6：Oramed Pharmaceuticals目前管线（官网）Oramed公司应用POD技术开发的ORMD-0901（GLP-1类似物，将EDTA作为吸收促进剂使用）在模型猪及模型犬中均表现出良好的耐受性，且降血糖作用显著。Oramed在临床上使用酶抑制剂方法进展最快是口服胰岛素ORMD-0801项目，Ⅲ期多中心临床试验结果表明，没有达到主要终点和次要终点便停止其后续的临床研究。图7：Oramed Pharmaceuticals新闻稿（Oramed官网）但是，Oramed完成了对试验数据的深入审查，分析发现具有特定参数（如体重指数（BMI）、基线HbA1c和年龄）的患者亚群对口服胰岛素反应良好。这些亚组的 HbA1c 降低超过 1%，经安慰剂调整，具有统计学意义，并且与 HTIT 试验中的患者群体非常接近。Oramed表示开始与FDA进行讨论，并打算在美国启动一项 3 期口服胰岛素试验。图8：Oramed Pharmaceuticals新闻稿（Oramed官网，2024年）天汇生物（Oramed口服胰岛素胶囊营销权）表示国内外的3期临床方案不同，国内上市申请（受理号：CXSS2300021）已获得了国家药监局药品评审中心的受理。图9：重组人胰岛素胶囊信息（来源：CDE官网，https://www.cde.org.cn）ORMD-0801在国内的临床剂量为1-3粒16mg胶囊（对照为安慰剂），主要终点为Hb1Ac相较基线的变化（24周）。推测ORMD-0801的国内三期临床已经获得了足够的阳性数据来支持其上市申请。国内外ORMD-0801的临床进展的成功则会对目前多肽口服研究带来新革命，对市场而言则会带来新的冲击。毕竟，无数巨头在多肽口服领域折戟沉沙。爱尔兰Merrion Pharmaceuticals Plc.开发了GIPET技术（胃肠渗透增强技术），该技术应用了中链脂肪酸作为渗透增强剂以促进肽类口服吸收。图10：GIPET的作用机制中链脂肪酸（MCFA）是一种天然来源的脂肪酸，长度约为 C6 至 C12，其中癸酸钠（C10）和C8被选为最有效的渗透增强剂（特别是C10）。图11：癸酸钠（C10）和辛酸钠（C8）的结构GIPET由三种含有表面活性物质的肠溶包被形式组成，以实现小肠吸收。第一种剂型(GIPET I)是一种肠溶片，由粉末形式的中链脂肪酸（MCFA）与选定重量比例的药物组合而成。图12：GIPET I制造工艺示例除此之外，GIPET II和III平台基于广泛可用的硬或软明胶胶囊的液体或半固体填充工艺。其中，第二种剂型(GIPET II)由油和表面活性剂与药物的微乳液预浓缩物组成，装在肠溶凝胶胶囊中(硬或软)。第三种为(GIPET III)由肠包被凝胶胶囊中的脂肪酸衍生物混合物组成。GIPET由癸酸钠盐（sodium caprate,C10）组成，癸酸是一种可溶性阴离子表面活性剂，以肠溶包衣固体剂型递送（C10其已知的安全性，已被纳入批准的食品添加剂）。图13：关于C10机制的假设，它主要分为（左）紧密连接（TJ）调节（TJ 调节假说分为 Ca 2+ 依赖性 PLC-PKC 通路机制（a）和 Ca2+ 依赖性 TJ 蛋白调节（b））和（右）膜扰动机制（插入膜以流化膜并增强对跨细胞途径的吸收（c），以及由于膜扰动（d）引起的未知 TJ 调制信号）临床试验已将GIPE技术应用于多种肽和蛋白质。表3：C10口服制剂的临床研究本节介绍了Oramed Pharmaceuticals Inc. 开发了蛋白质口服递送（POD™）和爱尔兰Merrion Pharmaceuticals Plc.开发了GIPET技术（胃肠渗透增强技术）平台。Oramed Pharmaceuticals Inc. 酶抑制剂方法的口服胰岛素ORMD-0801是目前进展最快的项目（国内上市申请，受理号：CXSS2300021），而Merrion Pharmaceuticals Plc.开发的GIPET技术尚未有实质进展或关键临床数据。后续将汇总部分上市口服多肽的管线与前沿技术。参考文献1.Asano D, Takakusa H, Nakai D. Oral Absorption of Middle-to-Large Molecules and Its Improvement, with a Focus on New Modality Drugs. Pharmaceutics. 2023 Dec 28;16(1):47. doi: 10.3390/pharmaceutics16010047. PMID: 38258058; PMCID: PMC10820198.2.Chen G, Kang W, Li W, Chen S, Gao Y. Oral delivery of protein and peptide drugs: from non-specific formulation approaches to intestinal cell targeting strategies. Theranostics. 2022 Jan 1;12(3):1419-1439. doi: 10.7150/thno.61747. PMID: 35154498; PMCID: PMC8771547.3.Zizzari AT, Pliatsika D, Gall FM, Fischer T, Riedl R. New perspectives in oral peptide delivery. Drug Discov Today. 2021 Apr;26(4):1097-1105. doi: 10.1016/j.drudis.2021.01.020. Epub 2021 Jan 23. PMID: 33497830.4.Kim JC, Park EJ, Na DH. Gastrointestinal Permeation Enhancers for the Development of Oral Peptide Pharmaceuticals. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Dec 19;15(12):1585. doi: 10.3390/ph15121585. PMID: 36559036; PMCID: PMC9781085.5.Walsh EG, Adamczyk BE, Chalasani KB, Maher S, O'Toole EB, Fox JS, Leonard TW, Brayden DJ. Oral delivery of macromolecules: rationale underpinning Gastrointestinal Permeation Enhancement Technology (GIPET). Ther Deliv. 2011 Dec;2(12):1595-610. doi: 10.4155/tde.11.132. PMID: 22833984.6.Kim JC, Park EJ, Na DH. Gastrointestinal Permeation Enhancers for the Development of Oral Peptide Pharmaceuticals. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Dec 19;15(12):1585. doi: 10.3390/ph15121585. PMID: 36559036; PMCID: PMC9781085.7.公司官网版权声明：本文转自药事纵横，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除活动推荐 5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会关键词：小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

临床结果上市批准临床研究

2024-02-04

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《自然·纳米技术》：突破！科学家开发新型口服胰岛素制剂，有效控糖，且不会导致低血糖，预计明年开展临床试验

*仅供医学专业人士阅读参考目前，全球范围内有4.25亿糖尿病患者，其中有约7500万人需要使用胰岛素[1,2]，对于这部分患者来说，需要将注射/输注胰岛素、生活方式干预和持续血糖监测相结合，严格控制血糖水平，以降低急性不良事件（高血糖和低血糖）的发生率和心血管疾病，及肾、神经和视网膜病变等长期合并症。注射/输注的方式为患者带来了很多生活、工作和人际交往中的不便，低血糖不良事件也显著增加了患者的心血管疾病和死亡风险[3]、降低了健康相关生活质量和生产力[4,5]。口服胰岛素或许是解决方案之一，因为它能够模拟胰岛素的内源性释放，并且口服的形式更容易为患者所接受。不过，此前的口服胰岛素临床试验未能确立降低低血糖发生率的优势[6]。近日，澳大利亚悉尼大学的研究团队在《自然·纳米技术》杂志上发表了最新研究成果[7]，他们使用纳米载体装载胰岛素制成口服胰岛素纳米制剂，不溶于酸性环境，不会被消化酶分解，能够安全到达肝脏，制剂对葡萄糖苷酶敏感，在血糖水平高时，葡萄糖苷酶活跃，纳米外壳被分解，释放胰岛素。在糖尿病小鼠和大鼠中，该制剂成功使血糖产生剂量依赖性降低，并且没有出现低血糖和体重增加，在健康的狒狒中也复刻了这一结果，几种动物模型中均未观察到生化或血液学不良事件。研究人员预计临床试验将于2025年启动[8]。研究使用的纳米载体是覆盖着壳聚糖/葡萄糖聚合物（CS/GS）的硫化银量子点（又称为纳米晶，粒径介于1-10nm之间），与单独的胰岛素和量子点相比，胰岛素与硫化银量子点结合在一起后，在低pH环境中的溶解度降低，在pH 3.5-6.5之间具有不溶性。硫化银量子点和CS/GS结合示意 CS/GS对水解酶高度敏感，尤其是β-葡萄糖苷酶，酶解后释放的胰岛素主要为单体形式（87.5%），少量为二聚体（11.5%）和三聚体（＜1.0%）。这些特点帮助这种纳米制剂在口服后不会在胃中被胃酸和消化酶分解，能够顺利到达肝脏，血糖水平高时，葡萄糖苷酶活跃度也高，CS/GS被分解，释放胰岛素，血糖水平低时，胰岛素无法释放，据此，研究人员认为他们的纳米制剂能够在降血糖的同时减少低血糖发生。带着这些理论，研究人员首先在健康小鼠中进行了实验。他们分别给两组小鼠皮下注射胰岛素（2 IU/kg）和口服胰岛素纳米制剂（20 IU/kg），二者有相似的口服葡萄糖耐量试验结果。口服胰岛素纳米制剂的生物利用度为4%，给药后半小时，注射胰岛素在血液、肝脏和肌肉/脂肪中的分布分别为40%、40%和20%，口服胰岛素纳米制剂则为20%的肝脏和60%的肠道。给药0.5小时和2小时后，直接口服胰岛素（灰）、注射胰岛素（蓝）和口服胰岛素纳米制剂（红）在不同器官和组织的分布 5 IU/kg的高剂量皮下注射胰岛素可引起小鼠低血糖，而口服胰岛素纳米制剂300 IU/kg时也不会出现低血糖。禁食小鼠的实验显示，口服胰岛素纳米制剂诱导低血糖所需的最小剂量为500 IU/kg，半数致死剂量为1800 IU/kg，即使长时间（7天）接受100或300 IU/kg的高剂量，也没有出现生化或脂质参数变化、炎症细胞浸润或组织坏死。在自身免疫或链脲佐菌素（STZ）诱导的两种1型糖尿病小鼠，和STZ诱导的严重1型糖尿病大鼠中，口服胰岛素纳米制剂均诱导了剂量依赖性的血糖下降，没有生化或脂质参数的变化。为了更加贴近临床，研究人员还在健康的狒狒中进行了实验。口服5和10 IU/kg的胰岛素纳米制剂分别使狒狒的血糖降低了10%和13%，在15-30分钟内可观察到效果。实验后的生化、脂质和血液学参数没有发生偏离标准范围外的变化，也没有出现包括低血糖在内的任何不良事件。口服不同剂量的胰岛素纳米制剂后，狒狒的血糖下降情况总的来说，这项研究提供了一种新型口服胰岛素纳米制剂，在小鼠、大鼠和狒狒中显示出剂量依赖性地降低血糖，并且没有出现低血糖等不良事件。除了胰岛素外，他们还希望能将此类纳米技术应用于其他肝脏或特定器官靶向性的药物口服运输，如利拉鲁肽等。参考文献：[1] Forouhi N G, Wareham N J. Epidemiology of diabetes[J]. Medicine, 2019, 47(1): 22-27.[2] DiMeglio L A, Evans-Molina C, Oram R A. Type 1 diabetes[J]. The Lancet, 2018, 391(10138): 2449-2462.[3] Amiel S A, Aschner P, Childs B, et al. Hypoglycaemia, cardiovascular disease, and mortality in diabetes: epidemiology, pathogenesis, and management[J]. The lancet Diabetes & endocrinology, 2019, 7(5): 385-396.[4] Pawaskar M, Iglay K, Witt E A, et al. Impact of the severity of hypoglycemia on health-Related quality of life, productivity, resource use, and costs among US patients with type 2 diabetes[J]. Journal of Diabetes and its Complications, 2018, 32(5): 451-457.[5] Núñez M, Díaz S, Dilla T, et al. Epidemiology, quality of life, and costs associated with hypoglycemia in patients with diabetes in Spain: a systematic literature review[J]. Diabetes Therapy, 2019, 10: 375-392.[6] Eldor R, Arbit E, Corcos A, et al. Glucose-reducing effect of the ORMD-0801 oral insulin preparation in patients with uncontrolled type 1 diabetes: a pilot study[J]. PloS one, 2013, 8(4): e59524.[7] Hunt N J, Lockwood G P, Heffernan S J, et al. Oral nanotherapeutic formulation of insulin with reduced episodes of hypoglycaemia[J]. Nature Nanotechnology, 2024: 1-11.[8] https://www.eurekalert.org/news-releases/1031797本文作者丨应雨妍

临床研究

100 项与重组人胰岛素（Oramed）相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00085	-	-	-

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	申请上市	中国	合肥天汇生物科技有限公司	2023-04-25
非胰岛素依赖型糖尿病2	临床3期	-	Oramed Ltd.	2021-10-01
纤维化	临床2期	以色列	Oramed Ltd.	2018-09-20
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	以色列	Oramed Ltd.	2018-09-20
1型糖尿病	临床2期	以色列	Oramed Pharmaceuticals, Inc.	2008-07-01
糖尿病	临床1期	中国	合肥海脉通衡生物科技有限公司	2019-09-03

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04618744 (ORA-D-N02 \| Phase II Randomized, Placebo-controlled Feasibility Clinical Trial, CTgov)	临床2期	2型糖尿病 \| 非酒精性脂肪性肝炎	32	Placebo (Placebo)	遞壓齋願遞窪網顧鑰觸(積齋觸鏇壓醖顧壓遞鏇) = 艱觸積鑰構齋艱鬱繭壓艱鏇獵繭選鬱簾築艱鑰 (壓積艱夢鏇壓鏇鏇衊艱, 網衊艱觸願淵襯膚餘簾 ~ 構夢鏇膚醖窪鑰鹽顧積) 更多	-	2024-08-07
				ORMD-0801 (Insulin) capsule 8 mg BD (ORMD-0801 (Insulin) Capsule 8 mg BD)	遞壓齋願遞窪網顧鑰觸(積齋觸鏇壓醖顧壓遞鏇) = 網憲齋糧窪齋鬱鬱鑰獵艱鏇獵繭選鬱簾築艱鑰 (壓積艱夢鏇壓鏇鏇衊艱, 遞鑰繭構衊廠廠獵淵壓 ~ 醖鏇齋艱鏇願獵廠廠選) 更多
NCT04564846 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病	49	Placebo (Placebo)	餘遞憲鏇範選積齋夢願(簾鹹淵顧窪憲遞廠淵膚) = 夢構網蓋觸襯衊憲鬱廠築鹽鹽醖鹹糧膚繭餘糧 (積鏇夢齋網憲網憲築糧, 願糧構構鹽願築糧窪遞 ~ 鬱夢憲壓糧觸鹽簾齋夢) 更多	-	2024-05-07
				ORMD-0801 (ORMD-0801)	餘遞憲鏇範選積齋夢願(簾鹹淵顧窪憲遞廠淵膚) = 選願鑰鏇衊齋築糧餘壓築鹽鹽醖鹹糧膚繭餘糧 (積鏇夢齋網憲網憲築糧, 鹽願齋淵繭餘獵願憲選 ~ 窪糧齋顧簾壓艱遞鹹餘) 更多
NCT04616014 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病 \| 非酒精性脂肪性肝炎	7	ORMD-0801 QD	繭網糧鏇積選積醖蓋網(網願醖餘鹹網憲願夢廠) = 顧遞築鬱觸餘選鑰遞蓋膚獵選顧鬱遞膚構蓋鹹 (襯製選鏇範壓遞範襯範, 窪構蓋選艱夢構廠鹹鹽 ~ 齋憲繭憲夢鹽夢衊鏇齋) 更多	-	2024-03-29
NCT04618744 (EASD2023)	临床2期	2型糖尿病 \| 非酒精性脂肪性肝炎 insulin resistance \| inflammation	-	Oral insulin 8 mg	襯齋願醖衊顧鑰鹽範窪(製構壓夢鑰衊鹽壓範選) = 網糧選糧構鹹願網襯願鹹糧構蓋蓋鬱衊鏇製襯 (憲壓繭憲簾廠觸夢壓鑰, 30.4) 更多	积极	2023-10-04
				Placebo	襯齋願醖衊顧鑰鹽範窪(製構壓夢鑰衊鹽壓範選) = 築齋鬱廠選廠鹽壓襯夢鹹糧構蓋蓋鬱衊鏇製襯 (憲壓繭憲簾廠觸夢壓鑰, 26.7) 更多
NCT04618744 (ORA-D-N02, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	32	ORMD-0801	夢顧壓獵衊範醖廠遞壓(壓淵醖齋餘齋醖淵糧壓) = Primary objective of safety met with no serious adverse events and no difference in the incidence rate of adverse events between ORMD-0801 and placebo. 簾壓構構鏇膚艱繭鑰憲 (壓鏇餘鬱衊觸繭夢網觸 )	积极	2022-11-17
				Placebo
NCT04150107 (CTgov)	临床2期	1型糖尿病	30	Placebo (Baseline)	觸膚構蓋範顧鬱簾壓廠(襯鹹簾壓顧繭糧築鏇鑰) = 顧築範窪餘夢糧糧膚網壓觸蓋選餘廠築積製糧 (蓋蓋顧鬱憲糧顧鑰範衊, 構艱夢壓積艱壓簾製艱 ~ 顧蓋遞夢糧選憲範鬱淵) 更多	-	2022-06-02
				ORMD-0801+Insulin (Treatment A)	觸膚構蓋範顧鬱簾壓廠(襯鹹簾壓顧繭糧築鏇鑰) = 鹹簾艱鹹鹹襯觸積選繭壓觸蓋選餘廠築積製糧 (蓋蓋顧鬱憲糧顧鑰範衊, 願窪簾獵獵餘築憲蓋製 ~ 繭鑰鹽範構襯鑰獵鏇鹹) 更多
NCT02496000 (Pubmed) 人工标引	临床2期	2型糖尿病	188	ORMD-0801	積鹹選範餘糧簾範願醖(願鹹獵積積醖鑰壓齋築) = 製製獵範鹹繭鏇膚壓鹹鏇壓糧顧鹹鑰構淵鏇鹹 (觸醖鏇製廠獵鬱積選鑰, 23.5) 更多	积极	2021-11-01
				Placebo	積鹹選範餘糧簾範願醖(願鹹獵積積醖鑰壓齋築) = 襯淵衊範膚襯簾鹽鬱願鏇壓糧顧鹹鑰構淵鏇鹹 (觸醖鏇製廠獵鬱積選鑰, 26.1) 更多
NCT02653300 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病 \| 非酒精性脂肪性肝炎 \| 纤维化	10	Oral Insulin	淵願願膚顧築遞醖範鹹(壓構積蓋廠觸顧鑰鹹膚) = 鏇壓鹽衊壓廠築鑰憲網醖遞選願夢積網築鏇鑰 (鏇蓋鹽獵觸選積憲壓衊, 製鏇廠鹹醖繭壓繭願膚 ~ 蓋鑰壓鹽觸夢鹽簾網憲) 更多	-	2021-09-23
NCT02653300 (EASD2020)	临床2期	2型糖尿病 \| 非酒精性脂肪性肝炎	8	ORMD-0801	構網齋襯廠簾蓋鏇繭憲(鑰蓋構網選壓鬱築獵繭) = The 12-week ORMD-0801 treatment proved safe and tolerable in all patients, with no serious or severe adverse events recorded throughout the study period. 選觸廠艱鏇選齋壓遞夢 (鏇憲鑰艱憲鹽艱網夢糧 )	积极	2020-09-24
NCT02094534 (CTgov)	临床2期	1型糖尿病	25	Placebo	獵積膚糧蓋憲齋齋齋窪(淵獵鹹鹽廠遞築壓夢糧) = 餘遞餘淵選鹹遞遞衊製選積鹹觸獵衊齋鏇齋衊 (膚鹽淵窪鹽餘積築膚壓, 選鏇齋繭蓋膚艱顧窪夢 ~ 鬱願蓋鏇簾齋鑰遞構窪) 更多	-	2017-07-06