Vorasidenib

近日，施维雅豪横出手以7.8亿美元从Black Diamond Therapeutics引进一款针对实体瘤RAS突变和RAF改变的尚处于1期临床的小分子药物BDTX-4933。如今，施维雅的竞争地位因慢性疾病药物市场的挑战而受到威胁，其正主动寻找新的前进道路，最新目标便是涉足肿瘤领域。近年来，施维雅通过收购和引进不断加强其肿瘤管线，已成为肿瘤治疗领域一匹不可小看的“黑马”。1IDH抑制剂领跑者异柠檬酸脱氢酶（IDH)是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，IDHs存在三种同工酶，分别为IDH1、IDH2和IDH3。其中IDH1和IDH2的突变所造成的功能缺失，会直接影响产物构成——α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸，促进癌症的发生。IDH1突变多见于实体肿瘤，IDH2突变常见于血液系统肿瘤，但IDH3突变并不常见。在如今靶点内卷的时代，IDH抑制剂领域犹如一片蓝海。在这片蓝海赛道中，施维雅可谓遥遥领先，不仅拥有IDH1/2抑制剂Voranigo（vorasidenib），还有已上市的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib）和IDH2抑制剂Idhifa（enasidenib）。这三款产品均由施维雅于2020年以18亿美元收购Agios制药公司的肿瘤业务所得。2024年8月，施维雅围绕IDH布局肿瘤业务迎来了里程碑事件：FDA批准Voranigo（vorasidenib）上市，用于治疗携带IDH突变的低级别弥漫性脑胶质瘤。这款可穿透血脑屏障、同时针对IDH1和IDH2突变的双重抑制剂，是FDA批准的首款可用于这类患者的全身疗法。具体数据看，vorasidenib的主要终点中位无进展生存期（PFS）达到27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。关键次要终点至下一次干预时间（TTNI）具备统计学显著性，vorasidenib组的中位TTNI尚未达到，而安慰剂组为17.8个月，两者具有统计学显著性差异。其他数据，vorasidenib组每6个月的肿瘤体积平均减少2.5%，而安慰剂组每6个月的肿瘤体积平均增加13.9%。同时，施维雅还在进一步挖掘vorasidenib的潜力。目前已启动一线治疗4级星形细胞瘤的2期临床、联合PD-1抑制剂pembrolizumab的1期临床以及联合替莫唑胺治疗IDH1或IDH2突变脑胶质瘤的1b/2期临床研究。对vorasidenib的临床布局，可以看出施维雅对产品朝一线拓展以及联合用药方面的规划。施维雅的IDH1抑制剂ivosidenib上市已多年，已斩获四项适应证，从IDH1突变的血液肿瘤与实体瘤均有覆盖。对于ivosidenib的适应症拓展，施维雅在IDH1突变的胆管癌一线及二线、软骨肉瘤一线及二线、急性髓系白血病（AML）一线以及骨髓增生异常综合征（MDS）的一线治疗中，均有临床研究在进行中。相比之下，IDH赛道中其他产品，除了已上市的Rezlidhia（olutasidenib），和黄医药的IDH1/2抑制剂HMPL-306进展最快，处在3期临床阶段。其他已进入临床阶段的同类在研药物还有贝达药业的BPI-221351、礼来的LY3410738、Nerviano Medical Sciences的NMS-173。可见未来施维雅在IDH赛道中，不论是双靶点还是双靶点，还将领跑相当长一段路程。另外，随着vorasidenib和ivosidenib适应症不断向一线推进，相关产品想要跟上施维雅的步伐还存在不小的难度。2雄心勃勃施维雅进军肿瘤领域始于2018年收购Shire肿瘤业务，获得包括Oncospar（培门冬酶）（一种用于治疗急性淋巴细胞性白血病的药物）和Onivyde（伊立替康脂质体注射液）。2022年3月，Onivyde在中国获批，打破了国内继1999年吉西他滨获批胰腺癌适应症后，近20年没有针对胰腺癌的治疗方案获批的状况，为胰腺癌患者带来了创新的解决方案，也是施维雅中国上市的首个肿瘤产品。而后又通过收购Agios Pharmaceuticals成为IDH抑制剂的顶级玩家，并购丹麦Symphogen公司补强肿瘤抗体研发实力。另外，施维雅还不断通过外部合作模式拓展其早期临床管线，包括与GNS合作开发多发性骨髓瘤药物，与Oncodesign合作探索胰腺癌治疗新靶点、与Gustave Roussy签署肿瘤学合作框架协议。胃肠道肿瘤一直是施维雅深耕的重点领域。2015年花费1.3亿美元从TAIHO引进的Lonsurf（trifluridine+tipiracil，曲氟尿苷替匹嘧啶）已成为结直肠癌的三线标准治疗方案。此外，施维雅还在Lonsurf的联合疗法上“下功夫”：与贝伐珠单抗的联合方案相比单药可显著改善mCRC成人患者PFS和OS，已获FDA批准适应症，与EGFR单抗S95026（futuximab/modotuximab）的联合方案在疗效和安全性进行临床确证。目前，施维雅管线中的其他肿瘤在研产品覆盖到MET、TIM3、CD73、NKG2A、MAT2A等多个靶点，药物类型既有小分子又有抗体药物，适应症拓展至非小细胞肺癌等实体瘤。此外，在MNC竞相拥抱AI的当下，施维雅也不例外，分别与人工智能公司Aqemia、Owkin合作开发创新靶点的小分子药物，今年初又与谷歌云达成一项为期5年的合作，聚焦人工智能与生成式AI技术，助力新药研发效率。此外，施维雅还建立了自己的高通量AI平台Patrimony，并利用平台取得了多项重大成果。目前肿瘤领域已成为施维雅战略增长的新支柱。财报显示，2024财年施维雅合并收入达到59.02亿欧元，同比增长10.8%；其中肿瘤学领域的销售收入为14.30亿欧元，占集团合并收入的24.2%，较2023财年的20.2%有所提升。施维雅曾在2022年发布2030集团发展目标，预期2025年实现10亿欧的肿瘤领域的收入，到2030年的收入至少要30亿欧。结合已上市肿瘤产品的销售业绩，施维雅在肿瘤领域形成了早期创新发现、临床拓展以及持续商业化的完整布局，相信随着vorasidenib的获批，以及围绕IDH展开的肿瘤业务，同时并借力AI技术不断开发创新肿瘤产品，施维雅在肿瘤领域的持续规划将助其实现目标。参考来源[1]施维雅公司官网[2]Exclusive:Servier Establishes First U.S.Toehold in Boston with Immediate Focus on Oncology[3]实体瘤，血液瘤领域“双开花”，一起来看IDH1的最新进展；凯莱英药闻权威榜单定义行业标杆，赋能企业品牌价值！识别二维码，解锁年度惊喜！声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

国际顶级药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“2024年美国食品药品监督管理局批准的含卤素药物的亮点”的研究论文。对2024年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的含卤素药物进行了全面综述和分析。研究揭示了卤素（尤其是氟和氯）在药物发现和开发中的重要作用，并探讨了这些含卤素药物的化学特性、作用机制以及临床应用前景，为未来药物研发提供了重要的参考和启示。 图片来源：EJMC 01 BACKGROUND 背景简介 卤素在药物发现和开发中具有重要地位，估计约25%的获批药物和40%的先导化合物中含有卤素，凸显了卤素在药物研发中的关键作用。从2010年到2016年，卤素含量药物占全球畅销药物的35%。作者分析了2018年至2024年FDA批准的药物，发现共有352种药物获批，其中108种为含卤素的小分子药物，表明卤素在药物研发中具有不可忽视的作用。2024年，FDA共批准了50种新药，其中16种为含卤素的小分子药物，用于治疗多种人类疾病。这一数据进一步证实了卤素在药物发现和开发中的持续重要性。 图片来源：EJMC 02 drug addiction  2024年FDA批准的含卤药物举例 ①氟和氯的化学性质及其对药物分子的影响 作者详细讨论了氟和氯这两种卤素在药物分子中的化学性质及其对药物特性的影响。氟和氯在FDA批准的含卤素药物中最为常见，而溴和碘则相对较少出现在药物中。氟因其高电负性、能够调节药物分子的pKa值、增强代谢稳定性、增加脂溶性以及通过多种相互作用锁定分子构象而被广泛应用于药物设计。例如，氟原子可以通过替代分子中的氢原子来提高药物的代谢稳定性，同时还能通过影响药物分子的电子密度和构象来增强其与靶点的结合能力。氯则因其较大的原子尺寸和较强的卤素键接受能力而被用于增强药物与靶点的相互作用，尤其是在芳香环和杂环化合物中。此外，氯还可以作为甲基的生物电子等排体，用于改善药物的代谢稳定性和选择性。尽管溴和碘在药物中的应用相对较少，但溴的某些同位素在正电子发射断层扫描（PET）成像中具有潜力，而碘同位素则在放射性标记和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）中被广泛应用。总体而言，氟和氯的这些化学特性使其成为药物设计中不可或缺的元素，能够显著影响药物的效力、选择性、药代动力学和毒性等关键属性。 图片来源：EJMC ②Rezdiffra™（Resmetirom） Rezdiffra™（Resmetirom）是一种高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，由Madrigal Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至重度肝纤维化的成人患者。Resmetirom通过CYP2C8代谢，其主要代谢产物MGL-3623的活性比母药低28倍。该药物的半衰期为4.5小时，清除率为17.5 L/h，给药后67%的放射性物质通过粪便排出，24%通过尿液排出。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物1A中的两个甲基替换为氯原子后，得到的化合物1B在THR-β的活性和效力上显著提高，尽管对THR-β的选择性略有改善。进一步的结构优化最终得到了Resmetirom，其通过与THR-β受体的Phe272残基形成极性相互作用来发挥作用，类似于T3分子与THR-β的相互作用。 图片来源：EJMC ③Tryvio™（Aprocitentan） Tryvio™（Aprocitentan）是一种双重内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体拮抗剂，由Idorsia Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗难治性高血压（Resistant Hypertension）。它是Macitentan的活性代谢产物，通过UGT1A1和UGT2B7催化的N-葡萄糖苷化以及非酶促水解进行生物转化。Aprocitentan的半衰期约为41小时，清除率为0.3 L/h，给药后52%的放射性物质通过尿液排出，其中0.2%为母药，25%通过粪便排出，其中6.8%为未代谢的药物。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物2A中的吡啶环上的氢原子替换为溴原子后，得到的化合物2B在ETA和ETB受体上的拮抗活性显著提高。进一步优化后，将化合物2C中的苯环氢原子替换为溴原子，得到的化合物2D在ETA和ETB受体上的活性进一步增强。最终，将化合物2D中的苄基替换为正丙基后，得到了Macitentan（化合物2E），其在ETA和ETB受体上的活性最高。Aprocitentan作为Macitentan的主要代谢产物，其血浆暴露水平是Macitentan的4-5倍。 图片来源：EJMC ④Vafseo™（Vadadustat） Vafseo™（Vadadustat）是一种低氧诱导因子脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂，由Akebia Therapeutics开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。Vadadustat通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶介导的直接葡萄糖醛酸化代谢，主要代谢产物为Vadadustat-O-葡萄糖醛酸苷，占血浆总放射性暴露的15%，且无药理活性。该药物的半衰期为9.2小时，清除率为0.8 L/h。在单剂量给药后，58.9%的放射性物质通过尿液排出，26.9%通过粪便排出，其中尿液中母药含量低于1%，粪便中为9%。Vadadustat的氯苯基环在与PHD2异构体（PDB ID: 7UMP）的共晶结构中显示出与HIF结合位点附近的残基存在非特异性疏水相互作用，这可能有助于其生物活性。 图片来源：EJMC ⑤Voydeya™（Danicopan） Voydeya™（Danicopan）是一种补体因子D抑制剂，由Alexion Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者的血管外溶血。Danicopan是一种口服因子D抑制剂，对人类因子D具有高亲和力，其Kd值为0.54 nM，能够有效抑制溶血，IC50值在4 nM到27 nM之间。PNH是一种罕见且致命的血液疾病，以溶血、血栓形成和骨髓功能障碍为特征。Danicopan作为辅助疗法与C5抑制剂（如Eculizumab或Ravulizumab）联合使用，以管理PNH患者的血管外溶血。Danicopan的代谢主要通过水解、氧化和还原三种途径进行，其中酰胺水解是主要途径。体外研究表明，Danicopan对CYP酶的代谢参与度极低，因此其潜在的药物相互作用风险较低。该药物的平均半衰期为7.9小时，清除率为63 L/h。单剂量给药后，69%的放射性物质通过粪便排出，其中3.57%为母药；25%通过尿液排出，其中0.48%为未代谢的药物。尽管Danicopan与补体因子D的共晶结构尚未公开，但通过与结构相似的补体因子D抑制剂的计算研究推测，Danicopan中的溴原子可能与Trp 141的羰基氧形成卤素键，而氟原子可能与取代的甲基形成疏水相互作用，从而增强其生物活性。 ⑥Ojemda™（Tovorafenib） Ojemda™（Tovorafenib）是一种高选择性和脑渗透性的II型RAF激酶抑制剂，由Day One Biopharmaceuticals开发，于2024年4月获得FDA批准，用于治疗携带BRAF融合或重排以及BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）和实体瘤。Tovorafenib主要通过醛氧化酶和CYP2C8代谢，其他CYP酶（如CYP3A、CYP2C9和CYP2C19）的参与程度较低。该药物的终末半衰期为56小时，表观清除率为0.7 L/h。口服给药后，65%的放射性物质通过粪便排出，其中8.6%为母药；27%通过尿液排出，其中0.2%为未代谢的药物。Tovorafenib与BRAF的共晶结构显示，其二取代嘧啶环与ATP结合位点的C532的酰胺和羰基形成两个氢键，而氯原子虽然未直接与任何残基形成特定相互作用，但可能通过协助嘧啶环形成合适的取向来增强氢键的形成。 ⑦Voranigo™（Vorasidenib） Voranigo™（Vorasidenib）是一种口服、脑渗透性的双重抑制剂，针对突变的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2），由Agios Pharmaceuticals开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形胶质瘤或少突胶质瘤。Vorasidenib对D-2-羟基戊二酸（2-HG）的抑制活性达到纳摩尔级别，对IDH1-R132H/IDH1-WT、神经球TS603 IDH1-R132H和U87 IDH2-R140Q突变细胞系的IC50值分别为0.6 nM、0.25 nM和7 nM。该药物主要通过CYP1A2代谢，其他CYP酶的参与程度较低，非CYP途径的代谢贡献可达30%。Vorasidenib的稳态终末半衰期为10天，口服清除率为14 L/h。单剂量口服后，85%的放射性物质通过粪便排出，其中50%为母药，4.5%通过尿液排出。Vorasidenib的结构优化过程中，氯原子和三氟甲基（CF3）的存在对其活性至关重要。通过SAR研究发现，将吡啶环上的CF3替换为其他基团会导致活性显著下降，而将CF3替换为氯原子时，活性仍能维持。最终，Vorasidenib的结构中包含一个氯原子和两个CF3基团。其与IDH1-R132H二聚体的共晶结构（PDB: 6VEI）显示，氯原子与D273的羰基形成卤素键，CF3基团则与Q277和V255的羰基氧发生相互作用，这些关键的相互作用有助于增强Vorasidenib的高活性。 图片来源：EJMC ⑧Livdelzi™（Seladelpar） Livdelzi™（Seladelpar）是一种口服的过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，由CymaBay Therapeutics开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。Seladelpar是一种高选择性和强效的PPARδ激动剂，其对PPARδ的激动活性比PPARα和PPARγ分别高750倍和2500倍。该药物主要通过CYP2C9代谢，同时CYP3A4和CYP2C8也有少量贡献，生成三种主要的代谢产物，包括Seladelpar亚砜（M1）、去乙基Seladelpar（M2）和去乙基Seladelpar亚砜（M3），这些代谢产物均无药理活性。在健康志愿者中，单剂量给药后的平均消除半衰期为6小时，而在PBC患者中半衰期范围为3.8至6.7小时，表观口服清除率为12 L/h。单剂量口服后，73.4%的药物通过尿液排出，其中小于0.01%为母药；19.5%通过粪便排出，其中2.02%为母药。在结构-活性关系（SAR）研究中，Seladelpar的发现始于对Y形烷基硫代苯氧基乙酸类PPARδ激动剂的研究。通过优化，研究人员发现（R）-异构体的活性最高，最终确定了Seladelpar的结构。Seladelpar与PPARδ-LBD的共晶结构（PDB: 8HUO）显示，其羧基与受体的H287、H437和H413形成三个氢键，而CF3基团则占据了与PPARδ选择性全激动剂GW50516相同的结合位点，这表明CF3基团对Seladelpar的高生物活性至关重要。 图片来源：EJMC 展望 作者指出卤素（尤其是氟和氯）在FDA批准的药物中广泛应用于诊断、缓解和治疗各种人类疾病。从2018年至今，FDA共批准了352种药物，其中108种为含卤素的小分子药物，显示出卤素在药物发现和开发中的重要性。2024年，FDA批准的50种新药中有16种为含卤素的小分子药物，进一步证明了卤素在药物研发中的关键作用。近年来，含卤素药物的高批准率和持续的应用潜力吸引了药物发现研究人员的关注，促使他们探索卤素在新型诊断和治疗药物中的潜在应用。作者通过文献调研发现，目前有大量含卤素的临床试验药物正在不同阶段的人体临床试验中进行研究，这些药物涵盖了多种疾病领域，如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。例如，IAG933是一种针对YAP/TAZ与TEAD蛋白-蛋白相互作用的抑制剂，正在开展Ⅰ期临床试验；BBO-8520是一种KRAS G12C抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌和结直肠癌；VVD-130037是一种KEAP1激活剂/NRF2降解剂，正在评估其在晚期实体瘤患者中的初步疗效和安全性。此外，还有其他多种含卤素的药物正在进行不同阶段的临床试验，如BMS-986408、Aleniglipron/GSBR-12690、MK-3543/IMG-7289、BI1015550、AZD0780、RLY-2608、AZD4144、HC-7366、HRO761和PF-07220060等。这些药物的临床试验结果将为未来药物研发提供重要参考，预计其中一些药物有望获得FDA批准并进入临床应用，为治疗多种人类疾病提供新的选择。作者强调，卤素在药物发现和开发中的应用前景广阔，尤其是在提高药物的生物活性、代谢稳定性和选择性方面具有巨大潜力。未来的研究将进一步探索卤素在新型药物中的应用，以推动更多创新诊断和治疗药物的发现，为应对人类疾病提供更有力的支持。 参考来源： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ejmech.2025.117380 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓