A Prospective Phase I/II Dose Escalation Pilot Analysis of Ruboxistaurin (LY333531) for Safety in New York Heart Failure Classification III-IV Patients, As Well As For Efficacy in Acutely Augmenting Cardiac Function.

This study evaluates the effect of ruboxistaurin for its safety, tolerability, and effectiveness in treating adult patients with heart failure. Patients will receive 1 dose of oral ruboxistaurin.

开始日期2017-06-28

申办/合作机构

University of Tennessee

[+1]

NCT00297401

/ Completed临床3期

The Effect of Protein Kinase C Inhibition on Renal and Peripheral Hemodynamic Function in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus

Protein kinase C (PKC), an enzyme in the body, has been implicated in the process of diabetic microvascular complications. The purpose of this study will be to evaluate the renal hemodynamic and peripheral vascular effects of PKC inhibition with ruboxistaurin mesylate (an inhibitor of PKC) in patients with Type 1 diabetes mellitus and evidence of early nephropathy. In this pilot study, 21 patients with type 1 diabetes were planned to be randomized to LY333531 or placebo in a 2:1 fashion, after an initial period of testing. After 8 weeks of study drug, patients were retested.

开始日期2006-03-01

申办/合作机构

Chromaderm, Inc.

[+1]

NCT00266695

/ Completed临床3期

Open-Label Treatment for Patients Completing Study B7A-MC-MBCM

To provide ruboxistaurin treatment to patients who completed the B7A-MC-MBCM study (NCT00604383), and who are felt by the investigator to have the potential to benefit from the ruboxistaurin treatment. Patients must be off study drug for 6 to 18 months from completion of B7A-MC-MBCM before beginning B7A-MC-MBDV. Additional data will be gathered to determine the long-term safety and effect of ruboxistaurin on vision.

开始日期2006-01-01

申办/合作机构

Chromaderm, Inc.

100 项与鲁伯斯塔相关的临床结果

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100 项与鲁伯斯塔相关的转化医学

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100 项与鲁伯斯塔相关的专利（医药）

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项与鲁伯斯塔相关的文献（医药）

2025-02-01·CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN

Identification of Potential Inhibitors from Medicinal Plant-based Phytochemicals for the Influential C4 Target of Diabetic Retinopathy by Molecular Docking Studies

Article

作者: Alagarsamy, Veerachamy ; Chandu, Ala ; Solomon, Viswas Raja ; Kulkarni, Vishaka Sumant ; Narendhar, Bandi ; Satishchandra, Aithamraju ; Sulthana, Mohaideen Thasthagir ; Muzaffar-Ur-Rehman, Mohammed ; Murugesan, Sankaranarayanan

Introduction::

Diabetic retinopathy is the major cause of vision failure in diabetic patients, and the current treatment involves the practice of glucocorticoids or VEGF antagonists that are “off-label”. A few small organic molecules against DR were discovered many years ago. Nutraceuticals are naturally available functional foods that endorse different health benefits, including vitamins, antioxidants, minerals, fatty acids, and amino acids that can defer the development of some diseases.

Methods::

Numerous studies reported that nutraceuticals encourage multiple therapeutic benefits and provide protection against various diseases. In diabetes, nutraceuticals contribute to improving insulin sensitivity, metabolism regulation, and lower hyperglycemia. The major aim of this study is to discover the most active drug from natural or plant sources. In this work, 42 phytochemical constituents from 4 kinds of plants were docked with the C4 target of diabetic retinopathy by an in silico molecular docking study.

Results::

According to the binding energy, all the phytoconstituents possessed good to high attraction towards the target, and 6 phytochemicals, such as terchebulin, punicalagin, chebulagic acid, casuarinin, punicalin, and pedunculagin, disclosed superior binding energy towards the target than standard ruboxistaurin via the interactions of conventional hydrogen bonding, pi-alkyl interactions, etc. Molecular dynamic simulation studies further established the stability of the phytoconstituents, and ADMET studies proved the safety profile of these phytoconstituents.

Conclusion::

Hence, the current study suggested that the phytochemicals from various herbs inhibit the C4 target of diabetic retinopathy and can be utilized as lead compounds to develop analogs or repurposed for the treatment of DR.

2025-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Modified lipoprotein-induced sFlt1 production in human placental trophoblasts is mediated by protein kinase C

Article

作者: Yu, Jeremy Y. ; Curtis, Tim M ; Lyons, Timothy J ; Yu, Jeremy Y ; Curtis, Tim M. ; Li, Yanchun ; Zhao, Jiawu ; Chow, Rebecca P ; Lyons, Timothy J. ; Chow, Rebecca P.

BACKGROUND:

Preeclampsia is prevalent in women with diabetes, but the mechanism is unclear. We previously found that oxidized, glycated lipoproteins robustly upregulated soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt1), a key mediator of preeclampsia. Here, we determined the role of protein kinase C (PKC) and its subtypes in sFlt1 regulation in placental trophoblasts, and whether this mechanism might mediate the effect of modified lipoproteins.

METHODS:

Cultured human HTR8/SVneo and BeWo trophoblasts were treated with the PKC activator phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA) for 24h, ± PKC inhibitors GF109203X (general), Ro31-8220 (PKCα-selective), LY333531 (PKCβ-selective) and rottlerin (PKCδ-selective). The effect of 'heavily oxidized, glycated' low-density lipoproteins (HOG-LDL) vs. native LDL (N-LDL), ± high glucose (30 mM), was evaluated in HTR8/SVneo cells. sFlt1 secretion (ELISA), mRNA expression (RT-qPCR), and cellular PKC activity were measured.

RESULTS:

PMA stimulated robust sFlt1 release and mRNA expression in both cell lines; these effects were inhibited by GF109203X, Ro31-8220 and LY333531 in a concentration-dependent manner. Rottlerin inhibited sFlt1 in BeWo, but modestly enhanced it in HTR8/SVneo cells. HOG-LDL enhanced PKC activity vs. N-LDL in HTR8/SVneo cells. Also, HOG-LDL, but not high glucose, significantly increased sFlt1 secretion and mRNA expression; this response was inhibited by GF109203X, Ro31-8220 and LY333531 at concentrations comparable to those that blocked PMA induction of sFlt1.

CONCLUSION:

Modified lipoproteins upregulate sFlt1 in trophoblasts via a PKC-mediated mechanism, involving at least α and β isoforms. The data suggest potential therapeutic targets to reduce the risk of preeclampsia in women with diabetes.

2024-11-01·JOURNAL OF ASTHMA

LY333531 attenuates contraction of tumor necrosis factor-α-sensitized human airway smooth muscle cells

Article

作者: Chen, Baihui ; Wang, Liangrong ; Wang, Mengjia ; Hu, Shuyu ; Zheng, Miaomiao ; Lin, Lina

OBJECTIVE:

Protein kinase C (PKC) has been implicated in the increased contraction of human airway smooth muscle cells (HASMCs) in asthma. Using the three-dimensional collagen gel contraction system, the study aimed to determine the effects of LY333531, a specific inhibitor of the PKC-β isoform, on the contraction of tumor necrosis factor (TNF)-α-sensitized HASMCs.

METHODS:

Cultured HASMCs were divided into five groups: the control group received no treatment, and the cells in the TNF-α group were sensitized with 10 ng/mL TNF-α for 48 h, while TNF-α was administered to sensitize HASMCs in the presence of 0.1, 0.2, and 0.5 μM LY333531 for 48 h in the 0.1LY, 0.2LY, and 0.5LY groups, respectively. Following this, HASMCs contraction was stimulated with 1 mM acetylcholine (ACh) for up to 24 h in each group and assessed using a three-dimensional collagen gel contraction assay. Furthermore, western blot and immunofluorescence analysis were performed.

RESULTS:

The collagen gel contraction assay revealed that TNF-α increased the protein expression of phosphorylated PKC-β2, CPI-17, and MLC while exacerbating ACh-induced HASMCs contraction. LY333531 significantly attenuated HASMCs contraction and downregulated the protein expression of both p-CPI-17 and p-MLC.

CONCLUSIONS:

At least in part by regulating CPI-17 and MLC phosphorylation, LY333531 attenuates augmented contraction of TNF-α-sensitized HASMCs in a collagen gel contraction system.

项与鲁伯斯塔相关的新闻（医药）

2024-02-22

·动脉网

一年豪掷百亿，英伟达狂投这个赛道！

刚刚过去的2023年冷到透彻心扉，倒是沉寂数年的AI随大语言模型再度崛起，贪婪汲全球创投资本，颇有引领第四次工业革命之势。将该技术推至台前的Open AI一度在角逐之中占据绝对优势，尔后谷歌、微软、百度等老牌AI巨头相继加入战局，百模涌现，通用大模型的竞争局势开始变得微妙起来。创新技术的淘金能力尚未取得公认，但沿途的卖水人早已赚得盆满钵满。单单一个2023年，英伟达的股价便因生成式AI引发的庞大算力需求暴涨三倍，市值破万亿美元大关，当下更是直逼2万亿美元。疾驰之下，英伟达的AI布局策略难得有了改变。过去十年，深度学习、区块链、Web3.0……每当互联网世界发生可能的基础技术变革，这家巨头总能凭借GPU下的算力生意到手丰厚利润。因此，英伟达也乐于维持自己中间人的身份，只为熙熙攘攘的创业者们开发各式工具，鲜少亲自下场。而如今直面大模型，英伟达也选择躬身入局，大刀阔斧地做起了投资。为了生成式AI，英伟达的投资数量翻了整整6倍英国咨询机构 Dealroom曾对英伟达2023年间的一级市场交易进行了统计。一年下来，英伟达总计出手35次，约为去年的6倍，所有投资无一例外，均与AI相关。投资过程中，英伟达似乎没有排斥任何应应用场景，亦不在乎标的的轮次与大小。无论是上游的通用大模型，中游的企业SaaS，下游的To C垂直应用，还是大模型基础设施建设中动辄百亿的B、C轮项目，To C端不到百万的种子轮。只要有创新，有产业智能化的可能，就有英伟达的身影。与此同时，英伟达对投资方式与投资重心也进行了大量调整。在AI生态的构建上，过去的英伟达主打一个“稳”字，大多数时候依靠“英伟达初创加速计划”，一面提供GPU、AI开发平台支持，降低AI研发门槛，为AI领域的创业者们提速；一面将自己的软硬件解决方案与创业公司深度绑定，不断拓宽自己的生态底盘。而在去年，英伟达旗下风投机构NVentures主导了年内几乎所有的交易，且有超半数标的为NVentures领投，承担更多风险换取行业的加速发展。这一转变显然利好初创企业。虽然英伟达对外明确表示：进入生态的企业也将遵循规则，不会出现“插队”的情况，比生态外的用户更早一步获取芯片。但直截了当的现金支持，与英伟达构建更直接、更深入、更亲密的关系，都将为创业公司的发展带来直观改变。英伟达布局重心的变化具备一定指导性，可能预示了AI技术最前沿的发展方向。2023年，英伟达尤其偏爱生成式AI上游的通用大模型与中游的医疗AI。押注通用大模型的逻辑不难理解。一个区域中通用大模型的能力上限决定了该区域中大模型应用的能力上限。自ChatGPT爆火以来，谷歌、微软、Meta等AI巨头均在这一环节的研发投资上不遗余力，英伟达自然不甘只做一个旁观者，与可能的跨时代变革擦肩而过。因此，扛着“民族人工智能”主义者们主张通用大模型“国有化”的重压，英伟达相继投下Infection AI、Cohere、Mistral三家通用大模型构造企业，让自家的通用大模型版图横跨欧美。又向Hugging Face、Replicate等开源大模型开发平台注资，握紧了通用大模型价值转化的枢纽。具体到细分应用场景，NVIDIA的布局有些让人意外。统计表格中的30个项目，英伟达擅长的游戏、工业等领域只有1—2个项目获得注资，融资金额普遍偏小。反倒是沉浮数十年的医疗AI，竟有13个项目获得融资。2023年英伟达投资布局（不完全统计，标红企业为医药相关企业，动脉网整理）简单对13个项目进行分类，医疗计算机视觉、互联网医疗各有2项，新药研发独得9项。9家新药研发项目分别为Charm Therapeutics、Recursion、Inceptive、Superluminal Medicines、Genesis Therapeutics、Generate:Biomedicines、Iambic Therapeutics和Evozyne，其中最大的项目Generate:Biomedicines以2.73亿美元创造了去年全年的融资纪录，最小的项目也不低于1亿元人民币。一场人工智能时代的文艺复兴？什么时代了，还投新药AI？AI新药研发最热的时候是在2020-2022这三年。那时刚成立的种子轮企业便能拿到亿元级融资，MNC们也忙着寻找企业试点数智化转型，不少创业公司都从他们那里拿到了数十亿元的合作协议。但由于行业缺乏成功案例，明星产品DSP-1181、REC-3599等临床试验相继以失败告终，加之美联储持续加息，一级市场融资成本居高不下。至2023年，全球新药AI领域的融资量、同MNC的合作总金额已较峰值有所下滑。计算机视觉与互联网医疗也面临相似的际遇。两项技术都在数年的打磨中深度融入诊疗流程，成为医疗场景中不可或缺的一部分，但由于低效的利润转化率，相关企业的估值、投资机构的投资规模均相较前些年有明显的收缩。如此看来，NVentures的出手时机似乎落在了半山腰，还是下山的那一边。进一步看具体标的。新融得资金的企业也纷纷谋求改变，压低风险。譬如在解释资金用途时，着力临床前研究的AI新药企业已明显减少，他们转向搭建技术平台，或是加码商业拓展，尽可能往CXO靠了靠。而NVentures手中的医疗AI企业大都集中在临床前研究。简单对这些项目进行盘点：CHARM Therapeutics拥有基于3D深度学习的蛋白质-配体共折叠技术DragonFold，做的是颇具风险的针对癌症和其他治疗领域以前难以靶向的小分子治疗药物开发；Superluminal Medicines专注于高价值的G蛋白偶联受体 (GPCR) 靶点，在尽可能短的时间内生产相关的实验候选药物，同样无人在前引路。也就是说，在标的的选择上，英伟达同样背离趋势，直面风险。尽管时机与标的的选择均未顺应大势，英伟达的做法也有自己的道理。首先，行业融资的节奏并不一定等同于技术发展的节奏，关键技术的突破总是在多年耕耘之后出现；其次，颠覆式技术的出现可能对整个行业进行重构，重新定位其中每一家企业的价值。此外，NVIDIA还握有“算力”这一决定性的要素。深度学习时代，算法与数据左右了模型的能力，而进入大模型时代，算力或许能比算法与数据更有力地左右模型的能力。因此，对于生成式AI及其相关技术，握有算力优势的英伟达比任何一家投资机构更加坚信它的颠覆性，比任何一家企业更有可能实现它的颠覆性，进而破除现有AI面临的顽疾，左右诊疗、制药新时代的格局。赚AIDD赚不到的钱具体到实际场景中，生成式AI等技术对于医疗各场景的赋能作用大多处于改良阶段，只在一些前沿研究中，发现了其颠覆场景本身的可能。英伟达投资最多的AI新药研发领域便是这样一个典型的可能被生成式AI颠覆的场景。简单拆分计算机辅助药物研发的发展历程，大致可分为无计算机辅助研发、计算机辅助药物研发（CADD）、人工智能辅助药物研发（AIDD）三个阶段。CADD能够模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物，一定程度降低药物研发的成本。但CADD的活性预测命中率低，且没有分子生成的功能，在现有化合物空间下，传统的CADD很难跳脱现有思路生成具有新颖骨架结构的药物分子。AIDD弥补了CADD的部分缺陷。借助递归神经网络、生成对抗网络等模型通过训练数据集学习化学分子的结构特征和规则，AIDD能充分探索化学空间生成大量超越药研专家经验范畴的全新结构，能从头开始生成具有特定属性的分子，还能做出一些基础判断和决策。数年的实践中，AIDD降低新药研发成本的效用仍然存疑。这是因为AIDD的训练数据由过往的上市药物数据、已发布论文等数据构成，但这些知识中的绝大部分已在药物研发的迭代过程中被自然淘汰，因而很难做出first-in-class的药物。其次，即使AI生成的化合物在体外试验中取得了相当不错的效果，但在体内试验时也很难满足预期。因而到目前为止全球100多款AI生成的新药进入临床试验，还没有哪个项目跑完整个流程，绝大多数留在了临床I期与临床II期。那么生成式AI能够弥补AIDD缺乏创造性与缺乏体内试验效用的致命缺陷吗？这是一个悬而未决的问题。2023年3月，英伟达在GTC上推出一整套用于自定义AI基础模型的生成式AI云服务BioNeMo，提供算法与算力服务，理论上能对体内试验效用这一问题进行处理。据英伟达表示：BioNeMo提供了一种创新的计算方法，使科学家能够在低代码、用户友好的环境进行生成式 AI 研究，从而减少实验，甚至在某些情况下可以完全取代实验。其医疗业务副总裁Kimberly Powell认为：生成式AI的革命性力量为生命科学和制药行业开辟了巨大的前景。英伟达的BioNeMo云服务现在已经被当作一个AI药物研发实验室，它可提供预训练模型，并使用专有数据自定义服务于药物研发流程各阶段的模型。这能够帮助研究人员识别正确的靶向目标、设计分子和蛋白质并预测它们在人体内的相互作用，从而研发出最佳的候选药物。公开资料方面，NVIDIA并未提供数据佐证生成式AI的能力，但AI制药头部企业晶泰科技的研究显示，其噬菌体展示平台XpeedPlay能够利用大模型超高速生成苗头抗体，为生成式AI的效率提升提供了数据证明。具体而言，在研究VHH抗体（一种存在于骆驼血清中的天然轻链缺失抗体，用于治疗癌症，自然界不存在）结构时，该平台通过同时优化多种药物特性，帮助晶泰科技一举获得了1000亿个最有前景的新VHH抗体序列。同时，人工智能生成序列的平均表达量为59.6 mg/L，大幅超过阳性对照组37.1 mg/L的平均表达量。随机选取了26个序列进行测试，研究人员发现25个序列能在体外重组中成功表达，表达成功率高达96.1%，远高于行业平均水平。临床试验外，英伟达在2023年投资的众多着力临床前研究的AI企业，并将这些企业的研发搬到BioNeMo平台上，看上去是要解决缺乏创新性这一问题。如今的BioNeMo不仅拥有其他平台难以企及的算力，还搭建了十多个生成式AI模型，包括小分子建模工具、OpenFold 蛋白质预测模型，以及与Recursion开发的用于靶点和药物发现的Phenom-Beta模型等，基本上做全了临床前研究所需的主流工具。借助英伟达与生命科学企业的合作能够侧面了解这些工具的价值。目前，已与诺华、基因泰克、安进等MNC就生成式AI达成合作协议。逆投资趋势而行，英伟达或能凭借生成式AI重构技术格局，在新药研发中找到AI的真正价值。跟风入“新版本”的影像AI新药AI的万亿市场固然诱人，英伟达也不曾放弃医疗计算机视觉、互联网医疗等“传统”医疗AI应用领域。2018年英伟达曾推出Clara平台，为影像学AI研究者提供一个医学影像的软件开发工具，以标准化影像数据，并提升AI训练速度，国内的数家头部影像AI企业均是该平台的客户。往后数年，英伟达Clara一直在不断对其进行优化和拓展，使其不断触及计算机视觉作用于医疗的方方面面，足以看出英伟达对于相关业务的重视。与新药AI不同，计算机视觉相关的AI，尤其是影像AI，长期处于一种“按医疗器械研发，按医疗IT销售”的状态，销售整体偏弱，营收难以覆盖前期成本。因此，这类企业亟需生成式AI等合理的工具，要么降低前期的研发时间与研发成本，要么提升算法的泛化性，在销售过程中报出更高客单价。目前尚无案例能证明生成式AI可以直接提高算法的泛化性，但NVIDIA Clara平台已经在降低研发时间与研发成本方面发挥了显著的价值。2023年间，NVentures拿下头部医学影像平台Flywheel，或进一步提升NVIDIA的平台能力。此外，当国内辅助导航类手术机器人批量获批，影像AI由辅助诊疗驶入辅助治疗的时间窗口时，英伟达也在国际市场中以投资的方式拿下了腹腔镜手术机器人公司Moon Surgical与牙科领域首家手术机器人公司Neocis。2021—2023年国内医疗AI不同赛道融资情况，包含手术机器人在内的AI影像部分发展迅速这是一块比药物研发更新的领域。若能在手术环节植入AI，英伟达将在一个新的千亿级医疗细分市场中率先规模布局。跟着英伟达做投资？由于NVentures在医疗领域中的投资均偏向早期，因而我们或许需要数年时间才能判断其投资逻辑的正确与否。但可以肯定的是，AI技术对于全行业的渗透不可逆转。就如CDSS已经成为基层医疗的标配，影像AI已经生根等级医院一般，AI也将潜移默化融入医药与医械之中，成为必需品。因此，即便大语言模型还没有在医疗领域中充分证明它的价值，紧跟英伟达的步伐投资生成式AI是一种不错的选择。毕竟在这个崭新的AI时代，算力或许能够发挥远超我们想象之外的价值。*封面图片来源：123rf文|赵泓维微信|qq850860074添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

医药出海核酸药物

2024-02-09

·生物制药小编

第一批进入临床的AI药物怎么样了？

曾几何时，AI制药概念风靡，第一批先驱们希望可以利用人工智能技术、更短的时间、更低的成本创造出质量更高的药物。然而，多年过去后，第一批进入临床的AI设计药物接连受挫。AI制药公司正在经历前所未有的压力和磨难，但他们积极调整管线，断舍离，急转头，快速推进新的管线进临床，逆境生存。本文，我们走进四家AI制药先驱公司，看看他们经历了怎样的挫折和战略调整，未来又有哪些管线带来新的希望。AI制药先驱Exscientia临床管线大换血Exscientia是一家成立于2012年的英国老牌AI制药企业，为了实现药物设计自动化的理念，Exscientia搭建了三大技术模块，包括CentaurAI、Centaur Biologist、Centaur Chemist，通过这三大技术模块，Exscientia能够实现更快速、更高效的开发药物[1]。2023年10月份，Exscientia公司宣布因疗效达不到预期即将终止癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究[2]。EXS-21546是由Exscientia利用其人工智能驱动的平台和Evotec公司提供的生物学和化学能力共同发明和开发的A2A受体拮抗剂。此前，EXS-21546在健康志愿者1a期研究的顶线数据表明：EXS-21546可靶向抑制A2A受体信号传导，是一种高效价、选择性、中枢神经系统(CNS)暴露量低的A2AR拮抗剂。然而，这并不是Exscientia公司第一次终止药物临床研究。DSP-0038是Exscientia和住友制药共同开发一款5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，用于治疗阿尔兹海默症，也因临床疗效达不到而被终止临床。DSP-1181是由Exscientia和住友制药共同开发的一款用于治疗强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体激动剂，于2020年1月在日本启动了I期临床研究，是全球首个由人工智能设计进入临床的药物。然而，2022年，因为临床I期的研究并未达到预期标准，DSP-1181已被Exscientia和住友制药停止开发。这些年，Exscientia的管线已经被“大换血”，从最初的EXS-21546、DSP-0038以及DSP-1181换到现在的CDK7抑制剂GTAEXS617、PKCd抑制剂EXS4318、LSD1抑制剂EXS74539和MALT1抑制剂EXS73565等（图1）。目前，Exscientia管线中进展最快的药物是GTAEXS617。GTAEXS617是由Exscientia与GT Apeiron合作设计，具有高效力、选择性、口服生物利用度的新型CDK7抑制剂。2023年7月份，Exscientia宣布GTAEXS617的1/2期ELUCIDATE研究招募了首位患者，目前正在一项名为ELUCIDATE的1/2期试验中进行测试，用于治疗晚期实体瘤，包括头颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症。图1. Exscientia的研发管线虽困难重重，但Exscientia还是受到很多大药企的青睐，建立了多项合作伙伴关系，包括与赛诺菲和默克达成的出色交易。Exscientia与赛诺菲的合作始于2017年，两家公司达成了一项价值2.73亿美元的许可协议，专注于发现治疗代谢疾病的双特异性小分子药物。2022年，Exscientia和赛诺菲还达成了一项研究和许可协议，以开发多达15种肿瘤学和免疫学领域的小分子候选药物。与此同时，Exscientia宣布与默克公司达成一项价值6.74亿美元的新协议，专注于发现肿瘤学、神经炎症和免疫学领域的新型小分子候选药物[3]。股价下跌超90%，BenevolentAI急需充血BenevolentAI是一家于2013年在伦敦成立的老牌AI制药公司，拥有独特的BenAI Engine技术，该技术成为他们端到端药物发现产品和知识探索的基础工具。BenevolentAI通过整合尽可能多的跨领域和不同数据类型的数据，包括组学、分子、实验数据、文献、病理学和生物系统，将这些不同的复杂数据源整合在一起，从而使疾病、基因和药物之间组成关联信息（图2）。图2. BenevolentAI的数据库来源基于此，BenevolentAI专注于药物发现和开发的人工智能平台可以分为四个子模块，包括知识图谱、目标识别、分子设计和精准医学，使用机器学习来释放庞大且不断扩展的生物医学数据领域的力量，以产生对疾病根本原因的新见解。此前，用于治疗特应性皮炎（AD）的药物的BEN-2293一直是BenevolentAI管线中进展最快也最受期待的，然而2023年4月，BEN-2293的II期试验未达到预期治疗效果，减少瘙痒和炎症的次要疗效终点未达到，随后，BenevolentAI也终止了该药物的开发。BenevolentAI的管线也进行了调整，目前其管线中BEN-8744进展最快（图3）。BEN-8744是一种潜在的同类首创靶向PDE10的外周限制性小分子药物，用于治疗溃疡性结肠炎，BenevolentAI于2023年8月启动了BEN-8744 的I期研究，这项研究的顶线数据预计将于2024年第一季度公布[4]。图3. BenevolentAI的研发管线迅速调整战略，Relay多条管线齐发Relay Therapeutics是一家成立于2016年的以计算为特色的药物发现公司，基于对蛋白质运动与其功能之间无与伦比的洞察力，整合业内前沿的实验和计算方法，建立了独有的Dynamo平台。Dynamo平台结合实验和计算两部分，实验部分包括X-ray crystallography、Cyro-EM等解析结构的技术，计算部分中以分子动力学为主（图4）[5]。图4. Dynamo平台Relay的研发管线中也有很多被终止或降低优先级，如2023年Relay在公布第三季度时宣布暂停CDK2抑制剂RLY-2139的进一步开发工作，而且Relay也下调了PI3Ka突变抑制剂RLY-2608和RLY-5836的优先级。2023 AACR会议上，Relay揭露了RLY-2608初步临床有效性数据，研究结果表明：24例可评估患者，仅出现1例unconfirmed PR，临床有效性未达到[6]。随着RLY-2608和RLY-5836的临床达不到预期结果，Relay也调整了策略，同时开发用于治疗乳腺癌的靶向PI3Ka特定突变如H1047R的抑制剂，该项目还在临床前开发阶段（图5）。图5. Relay开发用于治疗乳腺癌的PI3Ka突变抑制剂目前Relay的研发管线中进展最快的是RLY-4008（图6）。图6. Relay的研发管线RLY-4008（lirafugratinib）是一种有效的、选择性的口服小分子 FGFR2 抑制剂，FGFR2 是一种受体酪氨酸激酶，在某些癌症中经常发生改变。在临床前，RLY-4008在癌细胞系中显示出 FGFR2 依赖性杀伤，并在体内模型中诱导消退，同时观察到对其他靶点（包括 FGFR 家族的其他成员）的选择性。2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，Relay公布了 RLY-4008在FGFR2 突变的实体瘤患者的初步临床数据，该会议显示了多个亚组的活性，包括 FGFR2 融合肿瘤患者和 FGFR2 突变的 HR+/HER2- 乳腺癌患者。研究结果表明：截止2023年8月23日，在26例FGFR2融合肿瘤患者中有9例出现确认部分缓解（PR）（ORR为35%），63%的患者缓解持续时间至少为6个月，在10名FGFR2突变HR+/HER2- 乳腺癌患者中有4名达到 PR（ORR为40%），所有反应者的反应持续时间至少为6个月，最长反应持续时间为 72 周，在34名FGFR2扩增患者中有8名出现PR（ORR为24%），43%的反应者反应持续时间至少为6个月[7,8]。姜还是老的辣Recursion股价已从低谷回升近100%Recursion Pharmaceuticals是一家成立于2013年的结合使用先进的成像技术和人工智能技术的生物制药公司，通过运用计算机视觉技术来处理细胞图像，分析细胞特征来评估疾病细胞药后反应。Recursion拥有专有的AI驱动药物发现平台Recursion OS，Recursion OS由三部分组成：基础设施层（The Infrastructure Layer）、Recursion数据宇宙（Recursion Data Universe）、Recursion映射（Recursion Map），采用先进的成像技术和人工智能技术进行高通量的细胞模型实验，提高效率。2022年10月，Recursion在提交给美国证券交易委员会（SEC）的文件中表示将结束REC-3599的开发，这是一种用于治疗GM2神经节苷脂沉积症的候选药物。REC-3599是口服的具有CNS渗透性的靶向PKC-β和GSK3β的小分子抑制剂，它的前身为礼来的Ruboxistaurin，2015年，Chromaderm从礼来获得了Ruboxistaurin的权利，而 2019年12月Chromaderm将Ruboxistaurin全球开发许可转让给了Recursion，Recursion开发成REC-3599。Recursion基于核心技术平台Recursion OS开发了多个项目，专注于罕见病和肿瘤领域。除了REC-3599之外，Recursion还有几款药物在临床开发阶段，如用于治疗家族性腺瘤息肉症（Familial Adenomatous Polyposis，FAP）的REC-4881、用于治疗2型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis Type 2）的REC-2282以及用于治疗脑海绵状畸形（Cerebral Cavernous Malformation）的REC-9942（图7）。图7. Recursion的研发管线REC-4881是Recursion于2020年5月从武田制药公司获得的一款口服的、非ATP竞争性的MEK1和MEK2的变构小分子抑制剂，Recursion通过利用其专有的人工智能药物发现平台Recursion OS，发现了REC-4881作为治疗FAP的潜在候选药物。REC-4881于2022年7月份获得欧盟委员会授予的用于潜在治疗FAP的孤儿药资格认定。在资本寒冬里，2023年7月，Recursion获得了英伟达5000万美元的投资，消息公布后，Recursion的股价飙升了80%。达成协议后，两家公司计划加速开发 Recursion的生物和化学AI基础模型，并利用英伟达的云服务对模型进行优化，为生物技术和制药公司提供AI驱动的药物发现服务。近期，Recursion与拜耳达成一项合作协议，获得新靶点许可的潜在同类首创新分子，用于治疗纤维化疾病[9]。小结任何一项新技术或者新领域的突破都是曲折的，AI制药亦如此，在披荆斩棘的路上总有人在前行，在行动，希望往往诞生于绝望之间，虽然现在很多AI制药药物折戟于临床，但是还是有很多后继者在补位，未来仍有希望。参考文献1.智药邦：AI药物研发公司Exscientia的理念、技术与特点2.After years of hype, the first AI-designed drugs fall short in the clinic3.Five AI drug discovery companies you should know about4.BEN-8744 is a potential first-in-class peripherally restricted small molecule for the treatment of Ulcerative Colitis currently in a Phase I study.5.Relay Therapeutics JPM Presentation January 20236.Relay Therapeutics Announces Initial Clinical Data Demonstrating that RLY-2608 Selectively Targets Multiple PI3Kα Mutations7.Relay Therapeutics Reports Third Quarter 2023 Financial Results and Corporate Highlights8.Relay Therapeutics Announces Initial RLY-4008 (lirafugratinib) Data Demonstrating Durable Responses Across Multiple FGFR2-Altered Solid Tumors9.Recursion Adds New Chemical Entity Targeting Fibrotic Diseases to Late Discovery Pipeline

临床1期基因疗法

2024-01-29

·精准药物

靠谱吗？第一批进入临床的AI设计药物怎么样了

作者｜灰兔子曾几何时，AI制药概念风靡，第一批先驱们希望可以利用人工智能技术、更短的时间、更低的成本创造出质量更高的药物。然而，多年过去后，第一批进入临床的AI设计药物接连受挫。AI制药公司正在经历前所未有的压力和磨难，但他们积极调整管线，断舍离，急转头，快速推进新的管线进临床，逆境生存。本文，我们走进四家AI制药先驱公司，看看他们经历了怎样的挫折和战略调整，未来又有哪些管线带来新的希望。 01 AI制药先驱Exscientia临床管线大换血Exscientia是一家成立于2012年的英国老牌AI制药企业，为了实现药物设计自动化的理念，Exscientia搭建了三大技术模块，包括CentaurAI、Centaur Biologist、Centaur Chemist，通过这三大技术模块，Exscientia能够实现更快速、更高效的开发药物[1]。2023年10月份，Exscientia公司宣布因疗效达不到预期即将终止癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究[2]。EXS-21546是由Exscientia利用其人工智能驱动的平台和Evotec公司提供的生物学和化学能力共同发明和开发的A2A受体拮抗剂。此前，EXS-21546在健康志愿者1a期研究的顶线数据表明：EXS-21546可靶向抑制A2A受体信号传导，是一种高效价、选择性、中枢神经系统(CNS)暴露量低的A2AR拮抗剂。然而，这并不是Exscientia公司第一次终止药物临床研究。DSP-0038是Exscientia和住友制药共同开发一款5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，用于治疗阿尔兹海默症，也因临床疗效达不到而被终止临床。DSP-1181是由Exscientia和住友制药共同开发的一款用于治疗强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体激动剂，于2020年1月在日本启动了I期临床研究，是全球首个由人工智能设计进入临床的药物。然而，2022年，因为临床I期的研究并未达到预期标准，DSP-1181已被Exscientia和住友制药停止开发。这些年，Exscientia的管线已经被“大换血”，从最初的EXS-21546、DSP-0038以及DSP-1181换到现在的CDK7抑制剂GTAEXS617、PKCd抑制剂EXS4318、LSD1抑制剂EXS74539和MALT1抑制剂EXS73565等（图1）。目前，Exscientia管线中进展最快的药物是GTAEXS617。GTAEXS617是由Exscientia与GT Apeiron合作设计，具有高效力、选择性、口服生物利用度的新型CDK7抑制剂。2023年7月份，Exscientia宣布GTAEXS617的1/2期ELUCIDATE研究招募了首位患者，目前正在一项名为ELUCIDATE的1/2期试验中进行测试，用于治疗晚期实体瘤，包括头颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症。图1. Exscientia的研发管线虽困难重重，但Exscientia还是受到很多大药企的青睐，建立了多项合作伙伴关系，包括与赛诺菲和默克达成的出色交易。Exscientia与赛诺菲的合作始于2017年，两家公司达成了一项价值2.73亿美元的许可协议，专注于发现治疗代谢疾病的双特异性小分子药物。2022年，Exscientia和赛诺菲还达成了一项研究和许可协议，以开发多达15种肿瘤学和免疫学领域的小分子候选药物。与此同时，Exscientia宣布与默克公司达成一项价值6.74亿美元的新协议，专注于发现肿瘤学、神经炎症和免疫学领域的新型小分子候选药物[3]。 02 股价下跌超90%BenevolentAI急需充血BenevolentAI是一家于2013年在伦敦成立的老牌AI制药公司，拥有独特的BenAI Engine技术，该技术成为他们端到端药物发现产品和知识探索的基础工具。BenevolentAI通过整合尽可能多的跨领域和不同数据类型的数据，包括组学、分子、实验数据、文献、病理学和生物系统，将这些不同的复杂数据源整合在一起，从而使疾病、基因和药物之间组成关联信息（图2）。图2. BenevolentAI的数据库来源基于此，BenevolentAI专注于药物发现和开发的人工智能平台可以分为四个子模块，包括知识图谱、目标识别、分子设计和精准医学，使用机器学习来释放庞大且不断扩展的生物医学数据领域的力量，以产生对疾病根本原因的新见解。此前，用于治疗特应性皮炎（AD）的药物的BEN-2293一直是BenevolentAI管线中进展最快也最受期待的，然而2023年4月，BEN-2293的II期试验未达到预期治疗效果，减少瘙痒和炎症的次要疗效终点未达到，随后，BenevolentAI也终止了该药物的开发。BenevolentAI的管线也进行了调整，目前其管线中BEN-8744进展最快（图3）。BEN-8744是一种潜在的同类首创靶向PDE10的外周限制性小分子药物，用于治疗溃疡性结肠炎，BenevolentAI于2023年8月启动了BEN-8744 的I期研究，这项研究的顶线数据预计将于2024年第一季度公布[4]。图3. BenevolentAI的研发管线 03 迅速调整战略Relay多条管线齐发Relay Therapeutics是一家成立于2016年的以计算为特色的药物发现公司，基于对蛋白质运动与其功能之间无与伦比的洞察力，整合业内前沿的实验和计算方法，建立了独有的Dynamo平台。Dynamo平台结合实验和计算两部分，实验部分包括X-ray crystallography、Cyro-EM等解析结构的技术，计算部分中以分子动力学为主（图4）[5]。图4. Dynamo平台Relay的研发管线中也有很多被终止或降低优先级，如2023年Relay在公布第三季度时宣布暂停CDK2抑制剂RLY-2139的进一步开发工作，而且Relay也下调了PI3Ka突变抑制剂RLY-2608和RLY-5836的优先级。2023 AACR会议上，Relay揭露了RLY-2608初步临床有效性数据，研究结果表明：24例可评估患者，仅出现1例unconfirmed PR，临床有效性未达到[6]。随着RLY-2608和RLY-5836的临床达不到预期结果，Relay也调整了策略，同时开发用于治疗乳腺癌的靶向PI3Ka特定突变如H1047R的抑制剂，该项目还在临床前开发阶段（图5）。图5. Relay开发用于治疗乳腺癌的PI3Ka突变抑制剂目前Relay的研发管线中进展最快的是RLY-4008（图6）。图6. Relay的研发管线RLY-4008（lirafugratinib）是一种有效的、选择性的口服小分子 FGFR2 抑制剂，FGFR2 是一种受体酪氨酸激酶，在某些癌症中经常发生改变。在临床前，RLY-4008在癌细胞系中显示出 FGFR2 依赖性杀伤，并在体内模型中诱导消退，同时观察到对其他靶点（包括 FGFR 家族的其他成员）的选择性。2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，Relay公布了 RLY-4008在FGFR2 突变的实体瘤患者的初步临床数据，该会议显示了多个亚组的活性，包括 FGFR2 融合肿瘤患者和 FGFR2 突变的 HR+/HER2- 乳腺癌患者。研究结果表明：截止2023年8月23日，在26例FGFR2融合肿瘤患者中有9例出现确认部分缓解（PR）（ORR为35%），63%的患者缓解持续时间至少为6个月，在10名FGFR2突变HR+/HER2- 乳腺癌患者中有4名达到 PR（ORR为40%），所有反应者的反应持续时间至少为6个月，最长反应持续时间为 72 周，在34名FGFR2扩增患者中有8名出现PR（ORR为24%），43%的反应者反应持续时间至少为6个月[7,8]。 04 姜还是老的辣Recursion股价已从低谷回升近100%Recursion Pharmaceuticals是一家成立于2013年的结合使用先进的成像技术和人工智能技术的生物制药公司，通过运用计算机视觉技术来处理细胞图像，分析细胞特征来评估疾病细胞药后反应。Recursion拥有专有的AI驱动药物发现平台Recursion OS，Recursion OS由三部分组成：基础设施层（The Infrastructure Layer）、Recursion数据宇宙（Recursion Data Universe）、Recursion映射（Recursion Map），采用先进的成像技术和人工智能技术进行高通量的细胞模型实验，提高效率。2022年10月，Recursion在提交给美国证券交易委员会（SEC）的文件中表示将结束REC-3599的开发，这是一种用于治疗GM2神经节苷脂沉积症的候选药物。REC-3599是口服的具有CNS渗透性的靶向PKC-β和GSK3β的小分子抑制剂，它的前身为礼来的Ruboxistaurin，2015年，Chromaderm从礼来获得了Ruboxistaurin的权利，而 2019年12月Chromaderm将Ruboxistaurin全球开发许可转让给了Recursion，Recursion开发成REC-3599。Recursion基于核心技术平台Recursion OS开发了多个项目，专注于罕见病和肿瘤领域。除了REC-3599之外，Recursion还有几款药物在临床开发阶段，如用于治疗家族性腺瘤息肉症（Familial Adenomatous Polyposis，FAP）的REC-4881、用于治疗2型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis Type 2）的REC-2282以及用于治疗脑海绵状畸形（Cerebral Cavernous Malformation）的REC-9942（图7）。图7. Recursion的研发管线REC-4881是Recursion于2020年5月从武田制药公司获得的一款口服的、非ATP竞争性的MEK1和MEK2的变构小分子抑制剂，Recursion通过利用其专有的人工智能药物发现平台Recursion OS，发现了REC-4881作为治疗FAP的潜在候选药物。REC-4881于2022年7月份获得欧盟委员会授予的用于潜在治疗FAP的孤儿药资格认定。在资本寒冬里，2023年7月，Recursion获得了英伟达5000万美元的投资，消息公布后，Recursion的股价飙升了80%。达成协议后，两家公司计划加速开发 Recursion的生物和化学AI基础模型，并利用英伟达的云服务对模型进行优化，为生物技术和制药公司提供AI驱动的药物发现服务。近期，Recursion与拜耳达成一项合作协议，获得新靶点许可的潜在同类首创新分子，用于治疗纤维化疾病[9]。 05 小结任何一项新技术或者新领域的突破都是曲折的，AI制药亦如此，在披荆斩棘的路上总有人在前行，在行动，希望往往诞生于绝望之间，虽然现在很多AI制药药物折戟于临床，但是还是有很多后继者在补位，未来仍有希望。参考文献1.智药邦：AI药物研发公司Exscientia的理念、技术与特点2.After years of hype, the first AI-designed drugs fall short in the clinic3.Five AI drug discovery companies you should know about4.BEN-8744 is a potential first-in-class peripherally restricted small molecule for the treatment of Ulcerative Colitis currently in a Phase I study.5.Relay Therapeutics JPM Presentation January 20236.Relay Therapeutics Announces Initial Clinical Data Demonstrating that RLY-2608 Selectively Targets Multiple PI3Kα Mutations7.Relay Therapeutics Reports Third Quarter 2023 Financial Results and Corporate Highlights8.Relay Therapeutics Announces Initial RLY-4008 (lirafugratinib) Data Demonstrating Durable Responses Across Multiple FGFR2-Altered Solid Tumors9.Recursion Adds New Chemical Entity Targeting Fibrotic Diseases to Late Discovery Pipeline声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期基因疗法

100 项与鲁伯斯塔相关的药物交易

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-	鲁伯斯塔	-	DB11829

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
黄斑水肿	临床3期	美国	Chromaderm, Inc.	2005-08-01
黄斑水肿	临床3期	加拿大	Chromaderm, Inc.	2005-08-01
黄斑水肿	临床3期	丹麦	Chromaderm, Inc.	2005-08-01
黄斑水肿	临床3期	德国	Chromaderm, Inc.	2005-08-01
黄斑水肿	临床3期	立陶宛	Chromaderm, Inc.	2005-08-01
黄斑水肿	临床3期	墨西哥	Chromaderm, Inc.	2005-08-01
黄斑水肿	临床3期	葡萄牙	Chromaderm, Inc.	2005-08-01
黄斑水肿	临床3期	罗马尼亚	Chromaderm, Inc.	2005-08-01
黄斑水肿	临床3期	西班牙	Chromaderm, Inc.	2005-08-01
黄斑水肿	临床3期	英国	Chromaderm, Inc.	2005-08-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00090519 (CTgov)	临床3期	糖尿病性黄斑水肿	731	ruboxistaurin (Ruboxistaurin)	範窪衊襯鹽襯網襯廠範(憲範網廠蓋鏇廠餘醖襯) = 廠窪夢醖蓋鹹願鏇範廠襯憲構構壓窪艱鑰膚醖 (鏇鏇淵獵膚廠選築遞艱, 4.95) 更多	-	2016-05-16
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NCT00133952 (CTgov)	临床3期	糖尿病性黄斑水肿 \| 失明 \| 黄斑水肿	309	Placebo (Placebo)	醖廠範簾鏇齋顧襯網淵 = 醖製構襯網遞顧蓋選鑰築鬱餘醖製壓蓋簾繭糧 (壓築蓋膚淵遞淵廠夢廠, 鑰壓遞觸積網壓窪積蓋 ~ 鏇淵艱廠鹽顧繭鬱願範) 更多	-	2016-01-28
				Ruboxistaurin (Ruboxistaurin)	醖廠範簾鏇齋顧襯網淵 = 夢築積衊艱獵遞鬱壓網築鬱餘醖製壓蓋簾繭糧 (壓築蓋膚淵遞淵廠夢廠, 醖遞範鑰鑰鹽憲遞鏇願 ~ 築構願積襯齋糧壓鑰窪) 更多
NCT00266695 (PKC-DRS2, CTgov)	临床3期	糖尿病性视网膜病变	203	Ruboxistaurin	壓鏇選鬱網襯願獵構壓 = 鏇鬱範選繭築艱鑰艱醖艱鬱憲憲鬱獵醖膚淵構 (廠願鬱製鏇蓋襯餘膚膚, 願醖繭選簾鹽顧廠顧膚 ~ 顧網鏇蓋糧鬱醖鬱簾鬱) 更多	-	2016-01-28
NCT00604383 (CTgov)	临床3期	糖尿病性视网膜病变 \| 失明 \| 胰岛素依赖型糖尿病2	685	ruboxistaurin (Ruboxistaurin)	廠鹽淵廠願製淵鬱壓選 = 夢夢夢網廠艱簾觸繭醖襯鏇膚淵鹽衊壓繭製鏇 (艱築獵齋顧淵構積窪鑰, 顧齋鬱膚衊獵遞鹽鹽鑰 ~ 廠鹽製鬱鬱窪構積艱膚) 更多	-	2016-01-28
				placebo (Placebo)	廠鹽淵廠願製淵鬱壓選 = 鑰艱鹹製獵簾壓鹽襯鑰襯鏇膚淵鹽衊壓繭製鏇 (艱築獵齋顧淵構積窪鑰, 鏇遞簾構齋遞窪選蓋艱 ~ 簾糧構夢蓋鹹鹹鹹醖憲) 更多
NCT00090519 \| NCT00133952 (Pubmed \| Invest Ophthalmol Vis Sci) 人工标引	临床3期	失明	1,028	Ruboxistaurin 32 mg/d	製鬱網觸淵製鏇遞膚襯(願壓衊蓋夢顧顧鑰廠膚) = 顧網構願蓋鑰糧餘齋壓構鑰鹹壓醖願製鬱蓋構 (襯鏇網築襯廠範製淵壓 ) 更多	不适用	2013-03-11
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NCT00266695 (PKC-DRS2, ARVO2009) 人工标引	临床3期	糖尿病性视网膜病变	514	Ruboxistaurin 32 mg/d (PKC-DRS2)	廠鏇膚壓願膚襯鹹鑰範(構廠簾壓艱鹹膚淵鬱範) = 鹽餘壓範糧膚淵襯繭鹹鑰憲築衊夢鏇顧願壓憲 (繭築網網願繭構夢構醖 ) 更多	积极	2009-04-01
				Placebo (PKC-DRS2)	廠鏇膚壓願膚襯鹹鑰範(構廠簾壓艱鹹膚淵鬱範) = 構鏇夢夢顧窪簾繭顧壓鑰憲築衊夢鏇顧願壓憲 (繭築網網願繭構夢構醖 ) 更多
NCT00266695 (PKC-DRS2, ARVO2007) 人工标引	临床3期	糖尿病性黄斑水肿	-	Ruboxistaurin 32 mg/day	願鏇衊製構襯糧鹹鏇願(製鹽鑰構餘齋簾衊糧膚) = 襯鹽憲糧醖鑰齋夢願鹹網製築廠獵網窪膚餘窪 (衊構艱夢簾壓鬱廠鬱衊 ) 更多	积极	2007-05-01
				Placebo	願鏇衊製構襯糧鹹鏇願(製鹽鑰構餘齋簾衊糧膚) = 壓艱窪醖衊簾鏇顧築遞網製築廠獵網窪膚餘窪 (衊構艱夢簾壓鬱廠鬱衊 ) 更多
NCT00190970 (Pubmed \| Diabetes Care)	临床2期	糖尿病周围神经病变	-	Ruboxistaurin mesylate	憲壓積範壓積繭夢廠壓(鹹顧製齋淵鏇蓋繭繭遞) = 願餘淵糧艱顧簾鬱製繭顧範蓋餘簾網鏇夢觸淵 (夢簾範製築糧糧衊獵願 ) 更多	积极	2007-04-01
PKC-DRS and PKC-DMES (AAO2004)	N/A	糖尿病性黄斑水肿	-	Ruboxistaurin	襯鹽積蓋淵繭範觸壓構(餘夢壓遞簾顧製壓網齋) = 觸繭鏇齋簾願餘艱鏇膚鏇簾積鑰願製鑰夢壓鏇 (獵窪顧鹹選鹹艱簾艱憲 )	积极	2004-10-25
				Placebo	襯鹽積蓋淵繭範觸壓構(餘夢壓遞簾顧製壓網齋) = 遞壓簾製鏇築鬱憲糧範鏇簾積鑰願製鑰夢壓鏇 (獵窪顧鹹選鹹艱簾艱憲 )