Tropisetron hydrochloride

吲哚是一种芳香杂环分子，具有一个苯环和一个含氮吡咯环组成的双环结构。 吲哚中的氮原子提供一对孤对电子，形成共轭体系，从而稳定了吲哚结构。 这对孤电子使吲哚化合物呈现弱碱性(pKa=16.2和pK,=17.6)。 由于吡咯环的电子密度相对较高以及氮原子的共轭效应，吲哚可以在其吡咯环的3位发生亲电取代反应(图la)。 图 1 (a) 全球有超过70种含有吲哚的合成药物在市场上销售，并被证明具有良好的医疗效果(图1b)。用于治疗的疾病包括糖尿病、癌症、白血病、丙型肝炎、心理障碍和其他临床问题。自2015年起，美国(FDA)专门批准了14种含吲哚药物，其中3种是在2021年批准的(图2)。 二氢麦角胺(DHE,1)的化学结构中含有吲哚支架，对头颅血管平滑肌中的5-HT1b受体具有激动活性，治疗偏头痛。 昂丹司琼(2)是一种血清素5-HT3受体拮抗剂，用于预防癌症治疗期间和手术后的恶心和呕吐(图3a)。 图 3 (a) 双氢麦角胺（1）和昂丹司琼（2）的结构。(b) 双氢麦角胺(1)与其靶点（左）和昂丹司琼(2)与其靶点（右）的关键靶点相互作用。 替加色罗(3)在临床相关水平上被认为是5-HT(4)受体的激动剂和5-HT(2B)受体的拮抗剂，其作用之一是使受损的胃肠道运动恢复正常。 多拉司琼(4)用于中度致吐的癌症化疗以及术后恶心和呕吐的治疗(图5)。它是一种高效、选择性的血清素5-HT3受体拮抗剂。 Tropisetron（5）可抑制5HT3受体上血清素的活性，从而抑制放疗和化疗引起的呕吐。 Vilazodone(6)是5HT-1A受体的部分激动剂，专门抑制中枢神经系统对血清素的再摄取。 在治疗偏头痛急性发作方面，三苯氧胺药物(5-羟色胺受体激动剂)比其他药物更有效、更耐受。这类药物具有起效快、用药时间长、不良反应少等优点。Sumatriptan(7),zolmitriptan(8),naratriptan(9), rizatriptan(10), almotriptan (11), frovatriptan (12), eletriptan (13), 和 oxitriptan (14) 是国外已商业化的曲坦类药物的代表。(图7)。 环氧化酶(COX)被称为前列腺素G/H合成酶，而吲哚美辛是一种非特异性的可逆性环氧化酶抑制剂。吲哚美辛(18)属于吲哚-3-乙酸类，其官能团包括对氯苯甲酰基、甲基和甲氧基。它是一种非甾体抗炎药(NSAID), 具有消炎、镇痛和解热的特点(图11a)。 Acemetacin(19)是另一种强效非甾体抗炎药物，由吲哚-3-乙酸衍生而来(图12)。它主要通过酯分解代谢为吲哚美辛。 Etodolac(20)是一种非甾体抗炎药，具有消炎、镇痛和解热作用(图13a)。以前被认为是一种非选择性COX抑制剂，但现在被认为对COX-2的选择性是COX-1的5-50倍。 Carprofen(21)是兽医用作缓解老年犬关节炎症状的辅助疗法的一种非甾体抗炎药，人们认为卡洛芬(21)的作用机制是抑制环氧化酶的活性。 帕金森病的药物 Cabergoline(22)是一种长效多巴胺受体激动剂，与D2受体有很强的亲和力，用于治疗高催乳素血症和帕金森综合症(图14a)。 Lisuride(23)可能是某些血清素受体的激动剂,也可能是多巴胺D1受体的拮抗剂。可降低催乳素水平，适量服用可阻止偏头痛，从药理上讲，(23)是还是一种帕金森氏症药物。 治疗子宫脱垂的药物 甲基麦角新碱(26)是一种麦角生物碱，临床上用于预防和治疗产后和流产后出血(图17)。这种药物与多巴胺D1受体结合，作为一种拮抗剂发挥作用，可增强平滑肌的张力、节奏和节律性收缩的幅度。 治疗精神疾病的药物 sertindole（27）是一种抗精神分裂症药物，也是一种苯基吲哚衍生物。临床试验证实，(27)对低水平的多巴胺D2占位具有疗效。 治疗神经系统疾病的药物 吲哚洛尔(28)是一种非选择性β肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗心房颤动、水肿、高血压和室性心动过速。 卡维地洛(29)通过阻断β肾上腺素受体防止运动引起的心动过速， 它对α-1肾上腺素能受体的作用可使血管平滑肌放松，从而降低外周血管阻力和血压。 尼麦角林(30)是一种半合成麦角衍生物，可用于治疗认知功能障碍。这种药剂作为一种选择性α-1A肾上腺素能受体抑制剂用于临床(图20)。 治疗生殖系统疾病的药物 麦角新碱(32)是一种麦角生物碱，可用于控制妇女的产后和流产后出血。 结构与活性关系明确的药物 Tezacaftor(41)属于用于治疗囊性纤维化(CFTR)增效剂。美国食品及药物管理局批准该药与ivacaftor联合用于治疗囊性纤维化(图28a)。该药物可在2至4小时内达到血浆浓度峰值。 2015年2月23日，FDA批准口服去乙酰化酶(DAC)抑制剂Panobinostat(42)用于治疗多发性骨髓瘤(图29a)。(42)在体外与人体血浆蛋白的结合率约为90%,这与其浓度无关。其吲哚环可以通过与Asn645的氢键相互作用为SAR创造一个稳定的框架(图29b)。 结构与活性关系不完全明确的药物 Metergoline(52)是一种麦角衍生物，用于治疗女性高催乳素闭经症(图39)。通过靶向钠通道而非5HT受体来抑制钠通道的活性，从而导致泌乳素分泌减少。 Lurbinectedin(53)是一种抗癌天然产物。该药物在化疗中用于治疗转移性小细胞肺癌。Lurbinectedin(53)在临床试验中的治疗反应率和持续时间在2020年获得了加速批准。 总体而言，在FDA批准的药物中，含有吲哚环的药物数量在不断增加。在药物分子中引入吲哚砌块也已成为药物化学和药物设计中的一种常见策略。现有的含吲哚药物因其特殊的结构，在抗癌、抗炎和抗病毒等方面具有显著的临床价值。 参考文献：DOI: 10.1039/d3md00677h 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

12月13日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》公布，恒瑞医药19款产品通过新版国家医保目录调整。近年来，恒瑞医药积极响应国家医保惠民举措，履行企业社会责任，据统计，此次新版医保药品目录发布后，恒瑞医药累计纳入国家医保的产品已有103个，其中有13款已上市创新药进入国家医保目录，不断提升患者使用优质药物的可及性和可负担性。 5款产品首次进入医保 恒瑞医药2款1类创新药、1款2类新药通过谈判首次纳入国家医保药品目录，分别为磷酸瑞格列汀片（商品名：瑞泽唐 ® ）、林普利塞片（商品名：因他瑞 ® ）、盐酸右美托咪定鼻喷雾剂（商品名：艾倍美 ® ）。 1类新药瑞格列汀是中国首个自主研发的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂药物，用于改善成人2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。近年来，恒瑞医药在糖尿病领域做了广泛的研发管线布局，致力于为临床应用提供更加多样化的选择。 1类新药林普利塞是中国首个高选择性PI3Kδ抑制剂，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，这也是恒瑞医药对外合作产品中第一个获批上市的创新药，为复发或难治滤泡性淋巴瘤患者带来新的治疗选择。 2类新药盐酸右美托咪定鼻喷雾剂用于成人术前镇静/抗焦虑，该产品也是全球首款盐酸右美托咪定鼻喷剂型。此外，该产品用于2-6周岁儿童全麻手术前的镇静/抗焦虑适应症也已上市。 另外，公司2款首仿产品也首次纳入目录。布比卡因脂质体注射液（商品名：艾恒平 ® ）是该品种全球范围内获批上市的首仿药；此外，盐酸右美托咪定氯化钠注射液（商品名：艾贝宁 ® ）是国内首仿产品，已获得美国FDA批准在美国上市。 5款创新药新增适应症进入医保 双艾方案造福更多肝癌患者 在“简易续约”规则下，恒瑞医药5款创新药的新适应症纳入国家医保，以优惠的价格造福更多患者。注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦 ® ）（“双艾”组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗新适应症位列其中。 一项全球多中心III期临床研究（CARES-310研究）结果显示，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌中位总生存期（mOS）达到22.1个月 [1] ，为目前已经公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。该研究主论文在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）。基于该研究成果，“双艾”一线治疗晚期肝细胞癌适应症于今年初在国内获批上市。该适应症美国申报上市已经获得FDA受理。 同时，阿帕替尼原目录内适应症成功续约。至此，卡瑞利珠单抗目前获批的9个适应症与阿帕替尼目前获批3个适应症均已纳入国家医保目录。 马来酸吡咯替尼片（商品名：艾瑞妮 ® ）是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药，本次纳入的2项适应症分别为：本品与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者；本品与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。原目录内适应症成功续约，目前吡咯替尼已上市所有适应症全部纳入医保。 羟乙磺酸达尔西利片（商品名：艾瑞康 ® ）是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，本次纳入的适应症为联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，适用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，为晚期乳腺癌患者提供一线治疗新选择。目前达尔西利已上市所有适应症全部纳入医保。 注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（商品名：瑞倍宁 ® ）是恒瑞医药布局患者舒适化诊疗领域的首个1类创新药，本次纳入的合并适应症表述为：非气管插管手术/操作中的镇静和麻醉。原目录内适应症成功续约。 另有3款创新药完成目录内续约 公司创新药海曲泊帕乙醇胺片（商品名：恒曲 ® ）、硫培非格司亭注射液（商品名：艾多 ® ）、氟唑帕利胶囊（商品名：艾瑞颐 ® ）原目录内适应症均成功续约，继续造福患者。其中，海曲泊帕为中国首个自主研发的非肽类口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），用于治疗慢性原发免疫性血小板减少症、重型再生障碍性贫血。硫培非格司亭是恒瑞自主研发的第二代长效G-CSF产品，用于治疗恶性肿瘤化疗过程中性粒细胞减少症。氟唑帕利为中国首个自主研发的PARP抑制剂，用于复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的相关治疗。 此外，国内首仿产品阿齐沙坦片（商品名：瑞妥平 ® ）调入常规目录管理。 5款产品取消医保支付限定 公司创新药艾瑞昔布片（商品名：恒扬 ® ）及左布比卡因注射液（商品名：速卡 ® ）、注射用达托霉素（商品名：达托美 ® ）、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸托烷司琼注射液（商品名：维瑞特®）5款产品取消医保支付限定，惠及更多患者。 未来，恒瑞医药将一如既往秉持以患者为中心的理念，践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，持续深耕医药健康事业，潜心研制更多新药、好药，同时积极响应国家医药政策，使优质治疗药物能够以可负担的价格惠及更多国内患者，助力健康中国。 参考文献： [1].https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00961-3/fulltext