An Open-label, Multicenter, Phase 2 Follow-on Study for Second Eye Treatment of Patients Previously Treated With a Recombinant Adeno-associated Virus Vector (AAV5 hRKp.RPGR) for Gene Therapy of Adults and Children With X-linked Retinitis Pigmentosa Owing to Defects in Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator (RPGR)

The purpose of this study is to assess the safety and tolerability of subretinal delivery of Adeno-associated Virus Vector (AAV5 hRKp.RPGR) gene therapy in adults and children with X-linked retinitis pigmentosa.

开始日期2024-10-11

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT05926583 / Recruiting临床3期

Phase 3 Study to Evaluate the Safety and Efficacy of AAV5-hRKp.RPGR for the Treatment of Japanese X-linked Retinitis Pigmentosa Associated With Pathogenic Variants in Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator (RPGR)

The purpose of the study is to assess the safety and tolerability of bilateral subretinal delivery of adeno-associated virus vector with a serotype 5 capsid human rhodopsin kinase promoter. retinitis pigmentosa guanosine triphosphatase regulator (AAV5-hRKp.RPGR).

开始日期2023-09-12

申办/合作机构

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

NCT04671433 / Active, not recruiting临床3期

Phase 3 Randomized, Controlled Study of AAV5-hRKp.RPGR for the Treatment of X-linked Retinitis Pigmentosa Associated With Variants in the RPGR Gene

A clinical trial of AAV5-RPGR vector for participants with X-linked retinitis pigmentosa (XLRP)

开始日期2020-12-04

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

100 项与 JNJ-74765340 相关的临床结果

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100 项与 JNJ-74765340 相关的转化医学

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100 项与 JNJ-74765340 相关的专利（医药）

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项与 JNJ-74765340 相关的文献（医药）

2024-11-01·AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY

Phase 1/2 AAV5-hRKp.RPGR (Botaretigene Sparoparvovec) Gene Therapy: Safety and Efficacy in RPGR-Associated X-Linked Retinitis Pigmentosa

Article

作者: Minnick, Pansy ; Georgiadis, Anastasios ; Fleck, Penny R ; Tee, James J L ; Kumaran, Neruban ; Smith, Alexander J ; Bainbridge, James ; Michaelides, Michel ; Kalitzeos, Angelos ; Xu, Jialin ; Georgiou, Michalis ; Yang, Yesa ; DE Guimaraes, Thales A C ; Besirli, Cagri G ; Ali, Robin R ; Comander, Jason I ; Huckfeldt, Rachel M ; Ripamonti, Caterina ; Shah, Syed Mahmood ; Wong, Peggy ; Forbes, Alexandria ; Fung, Albert ; Peluso, Colleen ; Anglade, Eddy ; Naylor, Stuart ; Sahel, José-Alain ; Wong, Sui Chien ; Zeldin, Robert ; Clark, Michael

PURPOSE:

To assess the safety and efficacy of AAV5-hRKp.RPGR in participants with retinitis pigmentosa GTPase regulator (RPGR)-associated X-linked retinitis pigmentosa (XLRP).

DESIGN:

Open-label, phase 1/2 dose escalation/expansion study (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03252847).

METHODS:

Males (≥5 years old) with XLRP-RPGR were evaluated. In the dose escalation phase, subretinal AAV5-hRKp.RPGR (low: 1.0 × 10¹¹ vg/ml; intermediate: 2.0 × 10¹¹ vg/ml; high: 4.0 × 10¹¹ vg/ml) was administered to the poorer-seeing eye (n = 10). Dose confirmation (intermediate dose) was carried out in 3 pediatric participants. In the dose expansion phase, 36 participants were randomized 1:1:1 to immediate (low or intermediate dose) or deferred (control) treatment. The primary outcome was safety. Secondary efficacy outcomes included static perimetry, microperimetry, vision-guided mobility, best corrected visual acuity, and contrast sensitivity. Safety and efficacy outcomes were assessed for 52 weeks for immediate treatment participants and 26 weeks for control participants.

RESULTS:

AAV5-hRKp.RPGR was safe and well tolerated, with no reported dose-limiting events. Most adverse events (AEs) were transient and related to the surgical procedure, resolving without intervention. Two serious AEs were reported with immediate treatment (retinal detachment, uveitis). A third serious AE (increased intraocular pressure) was reported outside the reporting period. All ocular inflammation-related AEs responded to corticosteroids. Treatment with AAV5-hRKp.RPGR resulted in improvements in retinal sensitivity and functional vision compared with the deferred group at Week 26; similar trends were observed at Week 52.

CONCLUSIONS:

AAV5-hRKp.RPGR demonstrated an anticipated and manageable AE profile through 52 weeks. Safety and efficacy findings support investigation in a phase 3 trial.

2024-06-01·RESEARCH IN VETERINARY SCIENCE

Effect of age on androgens pattern in cyclic mares

Article

作者: Damiá, Elena ; Satué, Katiuska ; Barbiera, Giuliana ; Fazio, Esterina ; Medica, Pietro ; Cravana, Cristina

Androgens are produced in both sexes. In females produced by the adrenal gland and the ovaries they play a crucial role in regulating ovarian function, estrogen synthesis and follicular growth. Age leads to a reduction in androgen concentrations, although, at present, these mechanisms are not elucidated in mares. The objective of this study was to evaluate the concentrations of testosterone (T), androstenedione (A₄) and dehydroepiandrosterone (DHEA) in mares of different ages. Blood samples were drawn from seventy cyclic Spanish Purebred mares belonging to five age groups: 3-5 years, 6-9 years, 10-13 years, 14-16 years and > 16 years. The concentrations of T, A4 and DHEA were determined by EIA, validated specifically for horses. Mares aged 3-5, 6-9 and 10-13 years had higher T concentrations (P < 0.05) than mares aged >16 years, and mares aged 6-9 years had also higher concentrations than those 14-16 years old (P < 0.05). A₄ concentrations were lower (P < 0.05) in mares >16 years old when compared with those of other age groups. DHEA concentrations were lower (P < 0.05) in mares 14-16 years and > 16 years old when compared with those of other age groups. DHEA was positively correlated with T (r = 0.61; P < 0.05) and A₄ (r = 0.51; P < 0.05). Age induces reduction in androgens' synthesis in physiologically cyclic Spanish Purebred mares. These physiological variations must be duly considered for a correct and objective interpretation of the analytical data.

2023-09-01·Annales pharmaceutiques francaises

Synthesis and in silico studies of some new pyrrolidine derivatives and their biological evaluation for analgesic and anti-inflammatory activity

Article

作者: Anjali, Km. ; Mishra, A. K. ; Singh, H. ; Mishra, A. ; Kumar, A.

BACKGROUND:

An array of commercially viable intermediate molecules necessary for the synthesis of a variety of bioactive molecules are chemically synthesized by pyrrolidine and its derivatives, which play a significant role in drug design and development process.

AIM:

The aim of the present research work was to explore the synthesis of some new pyrrolidine derivatives and to perform their in silico studies and finally evaluation of analgesic and anti-inflammatory activity.

OBJECTIVE:

The purpose of this study was to synthesis new pyrrolidine derivatives, examine how they affected the COX-1 and COX-2 enzymes computationally, and to screen their in vivo analgesic and anti-inflammatory activity on laboratory animals.

METHOD:

The new pyrrolidine derivatives were synthesized by condensing N-(3-acetylphenyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)acetamide with substituted aniline in ethanol in the presence of catalytic amounts of glacial acetic acid. The structures of novel pyrrolidine derivatives were characterised using IR, NMR, and mass spectroscopy. Several molecular properties of the newly synthesized derivatives were calculated in order to evaluate the nature of the drug-like candidate. A specific reference cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2) enzyme was used to dock the newly synthesized pyrrolidine derivatives.

RESULTS:

From the observed data, it was noted that amongst all newly synthesized compounds, A-1 and A-4 exhibited the highest anti-inflammatory and analgesic effects, respectively.

CONCLUSION:

On the basis of findings of present research, it was concluded that A-1 and A-4 might be utilized as a promising new lead compound for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAIDs) development.

项与 JNJ-74765340 相关的新闻（医药）

2024-11-26

·派真生物PackGene

聚焦眼科基因治疗：AAV的潜力与突破--概念篇

腺相关病毒（AAV）已成为眼科基因治疗的主要平台，并在临床应用中取得了显著成果。首个眼科基因治疗药物Luxturna已获批上市，用于治疗RPE65相关的莱伯先天性黑蒙（LCA）。然而，AAV基因治疗的开发仍面临诸多挑战，包括免疫反应、载荷容量有限，以及如何提高玻璃体内递送时的感染效率等。我们将以最近发表在Molecular Therapy杂志（IF=12.4）上的一篇综述为参考资料，讨论AAV眼科基因治疗的临床研究进展，重点关注针对遗传性视网膜疾病和获得性病症的临床试验，探讨免疫反应带来的限制和改善AAV载体性能的新策略。什么是AAV? >>> AAV最早由Bob Atchison、M. David Hoggan和Wallace P. Rowe在20世纪60年代中期发现，当时，它作为腺病毒培养中的一种污染物被注意到。进一步研究表明，AAV的基因组是由单链DNA（ssDNA）组成，两端被称为反向末端重复序列（ITRs）的发夹结构包围，具备自引物的特性。野生型AAV（wtAAV）的基因组既可以整合到宿主染色体中，也可以以染色体外游离体（episomes）的形式存在，并在这两种状态下均可表达转基因。关于AAV的更多知识，请阅读《IF=40.5，跟着高分综述深入学习基因治疗递送载体AAV-概念篇》什么是基因治疗? >>> 基因治疗已成为治疗人类疾病的重要手段，其核心是向目标细胞内递送或修改遗传物质。主要方法之一是基因替代疗法，通过将功能正常的基因拷贝引入细胞，恢复因缺陷基因导致的功能丧失。与此相对，基因沉默疗法（也称RNA干扰疗法，RNAi）通过小RNA分子抑制或沉默有缺陷基因的表达，用于治疗因毒性功能获得性突变导致的疾病。近年来，随着成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）/Cas9技术的创新，基因编辑疗法成为一种可行的基因治疗方式。碱基编辑和先导编辑技术的发明进一步推动了这一领域的进展，这些方法能够在不诱导双链断裂的条件下直接修改DNA。此外，改良的CRISPR系统也被开发出来，使短暂的RNA编辑成为可能。基因表达还可以通过DNA甲基化、组蛋白修饰以及micro RNA来进行表观遗传调控。针对特定类型突变，正在开发一些新兴策略，例如通过抑制性tRNA来治疗由无义突变引起的遗传性疾病。无论采取何种策略，基因治疗都可以分为体外和体内两种实施方式。体外基因治疗是指从患者体内分离目标细胞，在体外对其进行遗传修饰后再回输到患者体内；而体内基因治疗则直接将遗传物质递送至目标组织。在基因递送平台中，rAAV因其低致病性、广泛的组织嗜性以及较高的递送效率，成为许多基因治疗方法的首选体内递送载体，并在实验室研究和临床试验中得到广泛应用。眼科rAAV基因治疗 >>> 眼睛具备多种特性，使其成为基于rAAV基因治疗的理想靶标：眼睛与身体其他部分相对隔离，这有助于载体局限于目标区域；眼睛体积较小，所需的载体剂量较少；眼睛容易接触，便于递送载体；眼睛的免疫豁免地位能保护载体免受宿主免疫反应的影响；眼睛可以方便地通过成像技术进行观察和评估，例如视网膜电图技术可以用于功能测量，以验证基因治疗的效果；在同一实验动物的双眼之间可以设置治疗组和对照组，进一步提高了研究的可控性。以上这些优势使眼科基因治疗药物Luxturna™（voretigene neparvovec-rzyl）成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的基于rAAV的治疗方法，标志着这一领域的重要突破。自此之后，基于rAAV的基因治疗陆续在多种适应症中获批，包括脊髓性肌肉萎缩症、芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症、杜氏肌营养不良症、血友病A型和血友病B型等。 AAV生物学 >>> AAV是一种小型、无包膜的病毒，具有一个由60个亚基组成的二十面体衣壳（图1a），其基因组为4.7 kb的ssDNA分子。wtAAV的基因组由 cap 和 rep两个基因组成，两端由ITRs包围。ITRs在病毒生命周期中的复制和包装过程中起着关键作用。在rAAV基因治疗中，病毒的基因被移除，使载体丧失复制能力，同时最大限度地增加可包装用于基因替代、沉默、编辑或调控的DNA容量。 AAV载体的嗜性由其衣壳决定，这是因为衣壳表面的氨基酸残基能够与宿主细胞上的受体相互作用。衣壳蛋白与目标细胞特定受体的结合直接影响病毒进入和转导细胞的能力。此外，衣壳还是中和抗体（NAbs）的主要靶标。这些抗体由宿主的适应性免疫反应产生，可以与病毒结合并阻止其进入细胞。这些NAbs可能是宿主因接触AAV载体而产生的，也可能是宿主曾经接触过自然存在的AAV而存在的预存抗体。眼睛是一个免疫豁免环境，能够避免循环NAbs的干扰，这使得AAV载体在宿主体内能够以非整合的游离体形式长期存在并持续表达转基因。然而，在某些情况下，AAV递送的基因可能会整合到宿主基因组中，这种整合通常发生在染色体上的AAVS1位点，但其发生频率非常低。在进行基因治疗时，我们关注的基因（Gene of interest , GOI）及其调控元件（比如启动子和聚腺苷酸信号）需要适应rAAV基因组的容量限制，这个容量大约是4.5kb，并且这些元件需要被放置在必需的ITRs之间（图1b）。不同的AAV血清型源自腺病毒库或灵长类动物的组织，它们各自具有特定的细胞或组织趋向性（图1c）。例如，AAV2和AAV8因能够有效感染视网膜细胞，常被用于视网膜基因递送。然而，决定其嗜性的结构与功能关系尚未完全阐明。除了衣壳的物理特性外，AAV的转导效率还受细胞表面受体的表达与修饰、细胞内运输、入核以及第二链DNA合成速率的影响。图1 AAV衣壳结构、基因组以及组织嗜性特点。a. AAV衣壳表面模型显示了其二十面体的2重、3重和5重对称轴。b. 野生型AAV（wtAAV）和重组AAV（rAAV）的基因组结构。在wtAAV基因组中，Rep78和Rep52基因的转录分别由p5和p19启动子调控，这些转录本经过选择性剪接后可生成两个较短的转录本，即Rep68和Rep40。此外，Cap基因的转录由p40启动子调控，Cap转录本同样通过选择性剪接生成三种病毒结构蛋白：VP1、VP2和VP3。而rAAV基因组则通过将病毒基因替换为含有目标基因的表达盒构建，该表达盒由两个ITRs（用于DNA复制和包装的必需顺式元件）包围。rAAV的生产依赖于提供Rep、Cap以及腺病毒辅助基因功能。c. 自然存在的AAV血清型的组织嗜性分布。CNS：中枢神经系统。 AAV介导的基因递送机制 >>> AAV介导的基因递送是一个复杂的过程，其起点是病毒衣壳与目标细胞表面的特定受体结合，这一结合主要由衣壳的结构决定。不同的AAV血清型常用的受体各不相同，例如，AAV2依赖肝素硫酸蛋白多糖（HSPG），AAV1、AAV4、AAV5和AAV6则主要结合唾液酸，而AAV9则倾向于N-连接的半乳糖。此外，还有一些共同受体（如整合素和成纤维细胞生长因子受体）可能参与病毒的附着和细胞进入。 AAV衣壳上的受体结合位点在决定病毒的细胞和组织嗜性中起着至关重要的作用，因此成为提高目标细胞转导效率的重要改造对象。近年来的全基因组筛选研究表明，除了糖类受体，许多宿主蛋白也在rAAV细胞进入中发挥重要作用。其中，I型跨膜蛋白KIAA0319L被鉴定为AAV的普遍受体（AAVR），对大多数rAAV的转导过程至关重要。此外，GPR108也被发现是几种rAAV血清型的重要细胞进入因子。研究表明，尽管敲除AAVR或GPR108对rAAV与细胞表面的结合影响不大，但这些蛋白在病毒进入过程中的后续步骤中不可或缺，对于实现有效的转导尤为关键。 rAAV衣壳首先附着于细胞表面，随后通过依赖于clathrin和caveolin的内吞机制，或与这些机制无关的内吞途径，被吞入细胞内，进入内质网。随着内质网的成熟及其环境的酸化，rAAV衣壳发生构象变化，从而能够逃离内质网进入细胞质，并避免被降解。 AAV的微小尺寸使其能够通过核孔复合体完整地进入细胞核，并在释放其单链DNA基因组前保持完整状态。为了实现基因表达，病毒的单链DNA必须在宿主细胞的酶作用下转化为双链形式，这一步通常是限制转导效率的关键步骤。为了解决这一问题，一些rAAV被设计为具有自互补基因组，从而加速双链DNA的形成。然而，这种设计会使rAAV的基因组包装能力减少一半。最终，治疗性基因从双链DNA模板中被转录和翻译，从而发挥其功能。尽管rAAV通常引发的先天免疫反应较弱，且在给药后很少观察到细胞因子的显著表达，但其适应性免疫反应可能非常强烈，常导致抗病毒衣壳或GOI表达产物的NAbs生成，这种免疫反应可能显著削弱治疗的效果，因此在选择血清型和设计载体时，需要格外关注如何最大程度地降低其免疫原性。 AAV作为眼科基因治疗的载体 >>> rAAV在眼科应用中的优势壹 rAAV在眼科基因治疗中具有显著优势：眼睛独特的免疫豁免环境，加上rAAV低免疫原性的特点，可以有效避免强烈的天然免疫反应，从而将不良反应的风险降到最低。 rAAV能够靶向多种视网膜细胞，包括光感受器、视网膜色素上皮（RPE）和视网膜神经节细胞。目前，已经开发出多种工程化的AAV衣壳，可以针对特定细胞类型实现更高效的转导。 rAAV的小尺寸也使其能够更有效地穿透视网膜层，适合用于眼底注射和玻璃体内注射。眼睛体积较小，显著降低了临床级rAAV的生产和治疗成本，与用于更大区域（如大脑）或需要全身给药的治疗策略相比，眼科基因治疗在经济和技术上更具可行性。眼科基因治疗的血清型选择贰 AAV2是目前眼科基因治疗中研究和应用最广泛最广的血清型之一，它对视网膜细胞表面的HSPG具有很高的亲和力，因此能够高效感染几乎所有类型的视网膜细胞。而且，AAV2通过不同的给药方式可以靶向不同类型的细胞，因此已成功应用于多项临床试验，包括治疗莱伯先天性黑蒙（LCA）和脉络膜病变的研究。除了AAV2，其他常用的血清型还有AAV5和AAV8，它们各有特点和优势。AAV5在人群中的血清阳性率较低，因而更不容易受到NAbs的阻断。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究表明，通过眼底注射AAV5-hRKp.RPGR至患有XLRP-RPGR（X连锁视网膜色素变性）的男性患者，安全和耐受性良好，同时能够改善视网膜敏感性和功能性视力，这为后续的Ⅲ期临床试验奠定了基础。而AAV8通过眼底注射时，表现出比AAV2更高效的光感受器转导能力。近年来，衣壳工程的进步推动了新型AAV血清型的开发。这些新型血清型具有更高的转导效率、更低的免疫原性以及更强的目标视网膜细胞特异性。例如，工程变体AAV2.7m8和Anc80在临床前研究中展现了比其天然血清型更强的感染能力。AAV2.7m8已获得监管批准，用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。该血清型可以通过玻璃体内注射实现对特定视网膜细胞的靶向，较眼底注射而言侵入性更小，操作更为便捷。这一进展揭示了新型工程化衣壳在基因治疗中的潜在应用价值。启动子和调控元件叁在rAAV设计中，选择合适的启动子和调控元件是关键环节。这些元件需要在眼睛的特定细胞类型中，以适当的水平驱动转基因表达。细胞特异性启动子，如视紫红质启动子适用于杆状光感受器，而G蛋白偶联受体激酶1（GRK1）启动子则适用于视杆细胞和视锥细胞。这类启动子能够最大限度地减少脱靶效应，同时提升治疗效果。对于视网膜色素上皮细胞（RPE），可以选择RPE65或bestrophin 1（BEST1）启动子来驱动基因表达。而在需要广泛且稳定的基因表达场景中，则通常采用广谱启动子，例如巨细胞病毒（CMV）启动子、鸡β-肌动蛋白（CBA）启动子或混合CBA启动子（CAG）。玻璃体内注射用AAV的衣壳工程肆目前， rAAV眼科基因治疗主要采用眼底注射的方式进行给药，这种方法可以将rAAV递送到光感受器和RPE，这些外层视网膜细胞类型与许多遗传性视网膜疾病（IRDs）的发病密切相关。眼底注射的优势在于能够相对直接地接触目标细胞，然而，这一给药方式对技术要求极高，需要经验丰富的外科医生，同时伴随高昂的时间和经济成本，以及复杂的后勤安排。此外，在注射过程中形成的手术泡可能增加视网膜脱离的风险，特别是在视网膜已经退化的患者中。由于手术泡的空间有限，rAAV只能感染有限数量的光感受器和RPE细胞，从而导致转导效率受限。相较之下，玻璃体内注射是一种相对简单且安全的递送方式，可实现rAAV在视网膜中的广泛分布。这种方法可以在临床诊所环境中完成，降低了治疗的成本和复杂性。然而，与眼底注射相比，其临床应用的一个关键障碍在于感染仅限于内层视网膜。这主要是因为内限制膜（ILM）作为玻璃体和视网膜之间的屏障，其富含HSPG，与rAAV2衣壳结合紧密，限制了载体的扩散。为了解决这一问题，通过修改衣壳以降低其与HSPG的结合亲和力，可以增强rAAV穿过内层视网膜并扩散至外层视网膜的能力，从而提高对外层视网膜细胞的转导效率。目前，衣壳工程主要有两种方法：理性设计和定向进化。此外，其他策略如分离自然变体以及人工智能（AI）辅助衣壳设计，也在开发适合玻璃体内注射、能够高效转导光感受器的衣壳变体中发挥了重要作用。 01 理性设计随着人们对rAAV结构和生物学特性的深入研究，一种针对AAV衣壳基因中特定位点的复杂合理设计方法应运而生。研究表明，表皮生长因子受体蛋白酪氨酸激酶能够磷酸化rAAV2衣壳表面的某些特定残基，从而触发rAAV2的泛素化和蛋白酶体降解。为了克服这一限制，科学家将rAAV2衣壳蛋白VP3上的三个表面暴露的酪氨酸（Y）残基替换为苯丙氨酸（F）残基（Y444F/Y500F/Y730F），这一改造显著增强了rAAV2在中枢神经系统（CNS）中的转导效率。此外，进一步的改造组合（Y272F/Y444F/Y500F/Y730F/T491V，称为QuadYF+TV）在小鼠视网膜中的转导效率也得到了显著提升。经过玻璃体内注射后，QuadYF+TV AAV2载体能够转导多达25%的光感受器细胞，而野生型AAV2则无法实现对光感受器的转导。然而，这些突变具体如何促进外层视网膜细胞中转导效率的提升，目前仍不完全清楚。近期的一项研究表明，经过理性设计的衣壳变体AAVv128与AAV8（与之具有99%的序列相似性）相比，在转导效率和视网膜组织分布范围上均显著提高。采用眼底、玻璃体或脉络膜上注射等不同给药方式，AAVv128均能够有效靶向光感受器和RPE细胞。此外，AAVv128在抑制新生血管性年龄相关性黄斑变性（AMD）的脉络膜新生血管形成方面表现出了优越的效力。冷冻电镜分析进一步揭示了AAVv128衣壳的独特结构特征，这些特性可能与其结合能力增强、核摄取效率提高及内质网逃逸能力改善密切相关。 02 定向进化定向进化是一种优化rAAV衣壳的方法，目的是让rAAV具有更好的性能，比如更高的产量、转导效率（即能更有效地将基因导入细胞），或者能更特异性地靶向某些细胞或组织。这一过程通过在rAAV衣壳中插入随机短肽，能够在较短且可控的时间内完成rAAV性能的优化。研究表明，一定程度的HSPG结合对于rAAV2的扩散是必要的，然而，过强的HSPG结合可能导致载体被困在ILM中，阻碍其向视网膜外层扩散。在一项研究中，研究人员通过在AAV2衣壳的N587三重对称轴突出区域插入随机7肽，构建了一个用于小鼠玻璃体内注射的rAAV库。经过多轮筛选，最终鉴定出一个名为7m8的AAV2变体，该变体在小鼠中表现出显著的光感受器和RPE细胞感染能力，同时在非人灵长类动物（NHPs）中也能实现有限的光感受器感染，预示着其在人体中的潜在应用前景。此外，研究还发现，一个结合了AAV2.7m8和QuadYF+TV修饰的嵌合型rAAV2，与单独突变的rAAV2相比，对小鼠内层视网膜细胞和光感受器的转导效率显著增强。这些结果为进一步优化rAAV在基因治疗中的应用提供了重要的依据。另一项研究采用相似的方法，将多种rAAV2衍生文库混合后通过玻璃体内注射到NHPs的眼睛中。经过六轮筛选，研究人员鉴定出一种名为AAV2-LALIQDSMRA的变体。这种变体能够以高滴度包装（约5.0×10^¹³ vg/mL），并在RPE中显著富集。与之前在小鼠中筛选出的变体7m8相比，AAV2-LALIQDSMRA感染视网膜神经节细胞的能力较弱，但对光感受器的感染能力更强，达到了7m8的11.71倍，表明其在灵长类动物光感受器中的嗜性更高。与上述研究有所不同，Büning团队首先在体外对AAV2-7-肽文库进行了HSPG结合的反筛选（即选择HSPG结合能力较弱的变体），然后通过静脉注射至小鼠体内，筛选富集于光感受器的AAV2变体。经过三轮筛选，最终鉴定出两种变体：AAV2.GL和AAV2.NN。这两种变体在小鼠、犬类和NHPs的玻璃体内注射后，均表现出强烈且广泛的视网膜转导能力。此外，Boye团队结合定向进化与理性设计方法，对基于AAV2骨架的病毒库进行了两轮筛选，并对六个表面暴露的可变区域进行了突变筛选，最终分离出一种名为P2-V1的衣壳变体。该变体通过玻璃体内注射展现出增强的视网膜细胞感染能力，并能够有效逃避人类玻璃体样本中的NAbs。与AAV2和7m8相比，P2-V1表现出更优越的特性。尽管这些工程化载体在小型动物模型中被证实是安全且高效的，但在大型动物中实现类似效果通常需要10-100倍的剂量，这是由于大型动物的眼球体积和表面积比例较大，并且需要跨越更长的扩散距离。这种剂量依赖性增加了视网膜潜在毒性的风险，需要在应用中谨慎考虑。定向进化技术用于小鼠模型中筛选具有组织靶向性更强的AAV衣壳，已成功鉴别出多个有名的衣壳变体，在中枢神经系统（CNS）和视网膜的转导能力显著增强。然而，后续研究表明，某些变体，如AAV.PHP.B和AAV.PHP.eB虽然在小鼠中展现了出色的CNS转导效果，但在NHPs中表现不佳。这种差异至少部分归因于这些载体与小鼠特有受体（如Ly6a）的相互作用。Ly6a受体仅在小鼠脑内皮细胞中表达，而人类无Ly6a受体，因此限制了这些变体在临床应用中的转化潜力。同样，AAV2.7m8变体通过玻璃体内注射在小鼠中表现出优异的光感受器感染能力，但在NHPs中效果有限，仅在黄斑和周边区域观察到少量视网膜感染，光感受器的感染效率非常低。这些结果再次凸显了AAV载体在跨物种应用开发中所面临的挑战。为了克服这一问题，近期的研究逐渐转向在NHPs中开展筛选工作，因为NHPs在遗传和生物学上与人类更为接近。例如，最近一项研究利用注射多种AAV衣壳库的NHP眼睛中的体内数据，设计了一种新的人工智能（AI）优化AAV衣壳。该衣壳与AAV2相比，视网膜转导效率提高了80倍，与其它人工工程化衣壳相比也提升了2.6倍，同时在NHP模型中显示出更低的眼部炎症反应。类似地，另一项研究开发了两种新的AI优化AAV衣壳，分别为AVT260和AVT239。这两种衣壳通过玻璃体内注射，在NHPs中实现了更高的视网膜转导效率。其中，AVT260的转导效率比AAV2.7m8提高了5倍，AVT239则提高了2倍。这些成果展示了通过在更接近人类的模型中开发新型AAV载体的潜力，有望推动AAV在基因治疗领域的进一步应用。 03人工智能辅助设计人工智能（尤其是机器学习）作为一种新兴的数据驱动技术，正在AAV衣壳工程领域迅速发展。在一项开创性研究中，研究人员利用机器学习技术发现了新的AAV衣壳变体。他们通过分析AAV2衣壳的单密码子替换、插入和删除，对其适应度进行了全面审查，揭示了衣壳表面暴露和隐藏残基的重要信息。基于这些关键信息，研究人员运用机器学习设计出包含多个突变的衣壳变体，并通过按每个残基对目标组织递送效果的比例进行采样，大大减少了需要筛选的变体数量，相比传统的随机突变方法更加高效。此外，同一团队还利用深度学习技术设计了更多样化且具有实际可行性的AAV2衣壳变体，重点研究了衣壳中561-588位置区域。尽管数据有限，这一方法仍成功预测了不同变体的衣壳活性。这一策略不仅深化了对经典区域（如N587）的认识，还扩展到了AAV基因的其他区域，为开发更多样化的衣壳变体提供了可能，为未来新型AAV的设计提供了重要启发。另一项研究进一步展示了机器学习在AAV衣壳工程中的潜力。利用机器学习引导设计的AAV衣壳变体，通过玻璃体内注射后，在NHPs的神经视网膜中的转导效率比传统rAAV2高出80倍，能够高效转导视杆细胞、视锥细胞、小胶质细胞和视网膜神经节细胞。此外，研究人员创建了一个多样性高的AAV文库，并在小鼠体内以及人类细胞中进行了筛选，以筛选理想的基因治疗载体，如具有更高的包装能力和特定组织的嗜性等。这些实验数据随后被用于训练机器学习模型，成功预测了猕猴中AAV衣壳变体的生物分布。这些研究结果展示了机器学习模型在指导AAV衣壳设计中的重要作用，不仅为优化NHP研究提供了新路径，还为首次人体临床试验中的AAV开发奠定了基础。 AAV作为眼科基因治疗的主要平台，在临床试验中取得了显著成果，但仍面临诸多挑战，相信通过不断优化载体设计和递送技术，AAV将在眼科基因治疗领域发挥更大的潜力。派真CRO &CTDMO 一站式服务平台，提供从基因合成、载体构建，到病毒包装的整体解决方案，全面支持您基因编辑研究，还可提供从研究至GMP级别的多种AAV血清型载体，助力眼科疾病基因治疗。参考资料https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ymthe.2024.10.017 关于派真生物

基因疗法临床研究

2024-08-13

·凯莱英药闻

获赛诺菲6000万美元投资，与强生达成4亿美元交易！这家基因治疗企业有何过人之处？

欢迎关注凯莱英药闻 2024年8月12日，MeiraGTx公司公布了2024年上半年及第二季度的财务和运营情况： H1累计收入97.90万美元，同比减少85.76%；累计净亏损6906.20万美元，同比扩大15.21%。其中，Q2研发费用为 3490 万美元，同比增加 1500 万美元；一般及行政开支为 1130 万美元，同比减少110 万美元。截至 2024 年 6 月 30 日，公司现金、现金等价物和受限现金为 1.01 亿美元。同时，该公司还宣布以每股 4.00 美元的价格出售 1250 万股普通股。此次融资由赛诺菲牵头，并通过此次发行向该公司进行了3000 万美元的股权投资；其他参与者包括Perceptive Advisors 和领先的机构医疗保健基金。预计将于 2024 年 8 月 13 日左右完成。 2023年11月，赛诺菲曾以每股 7.5 美元的价格购买了MeiraGTx 的 400 万股股票，投资约3000 万美元；目前累计投资6000万美元。凭借现有资金和此前与强生达成的交易，公司将拥有足够的资本来支付 2026 年第二季度前的运营成本和资金支出。一、关于MeiraGTx MeiraGTx是一家处于临床阶段的基因治疗公司，在病毒载体设计和优化方面拥有核心能力，旨在开发一种可以通过简单的药丸每日调节的基因治疗技术，这种技术名为核糖开关技术，旨在通过口服小分子（包括GLP-1、GIP、胰高血糖素和PYY)精确、剂量响应性地控制基因表达。公司在载体优化方面的程度使其区别于其他基因治疗开发者，其基因治疗平台通过优化衣壳和启动子，建立了包含对不同组织具有更高嗜性的衣壳的广泛专有库，从而深入了解启动子及特定基因在特定细胞中的表达方式。通过对衣壳进行细微的改变，MeiraGTx能够影响基因传递的效率；同样，通过优化启动子，公司的科学家们可以影响表达水平，例如限制某些细胞类型的表达。 Part.1 公司与强生的交易、合作项目情况早在 2019 年，强生旗下杨森就以 1 亿美元预付款及 3.4 亿美元里程碑付款获得了AAV-RPGR（botaretigene sparoparvovec，bota-vec）的全球开发和商业化权益。2023年12月，强生斥资累计4.15亿美元收购botaretigene sparoparvovec的所有权益。 AAV-RPGR是一款基于腺相关病毒载体（AAV）的基因疗法，旨在将RPGR基因的功能拷贝递送至视网膜下空间，改善和维持视觉功能；该药物通过一次性的视网膜下注射，用于治疗由眼睛特异性RPGR基因（RPGR 0RF15）突变导致X连锁视网膜色素变性（XLRP）的患者。该疗法已获FDA快速通道资格与孤儿药资格，以及EMA的优先审批资格与先进治疗药物资格。1/2 期研究数据显示，与未治疗的对照组相比，使用 bota-vec 治疗可改善功能性视力以及视网膜和视觉功能。 Part.2 获赛诺菲投资的重点项目情况与强生不同，赛诺菲对 MeiraGTx 的Riboswitch基因调控技术感兴趣，并拥有 MeiraGTx 治疗辐射引起的口干症项目AAV-AQP1（AAV2-hAQP1）的优先谈判权。 Riboswitch 技术是将口服小分子和适配体相结合，通过改变靶 RNA 形状，特异性地调节与免疫和中枢神经系统疾病以及 GLP-1 等肠道激素相关靶点的表达。 AAV-AQP1是一种腺相关病毒载体，能安全的将人水通道蛋白-1（HAQPQ，CDNA基因）转移到唾液腺功能衰减患者的腮腺，诱导唾液分泌增加。该药物已被 FDA 授予孤儿药称号，并被欧盟委员会授予孤儿药称号。1 期 AQUAx 临床试验的数据显示，使用AAV-AQP1治疗可显著改善患者的唾液分泌，且未报告与治疗相关的严重不良事件或剂量限制性毒性。 Part.3 其它重点开发项目除与强生合作项目，以及用于唾液腺病的基因治疗项目外，MeiraGTx的后期临床项目包括一种针对帕金森病的基因治疗项目、多项针对遗传性视网膜疾病的项目处于临床试验阶段，还有一些适应症的候选产品处于IND阶段。将公司其它已进入临床阶段的药物统计如下： NLX-P101（AAV-GAD）：是一款AAV载体基因治疗药物，通过抑制谷氨酸脱羧酶（GAD）选择性的改变影响帕金森病发生的神经通路；其治疗策略是恢复过渡活动的脑细胞，抑制电活性和使脑部网络活动恢复正常。NLX-P101可恢复γ- 氨基丁酸（GABA），通过 AAV 载体把GAD转移到丘脑底核，改善患者的运动控制能力。据悉，评估 AAV-GAD 输送到帕金森病患者丘脑底核 (STN) 时的安全性和耐受性试验，预计将于 2024 年第四季度公布；公司计划在 2024 年第四季度就第 3 阶段临床计划与全球监管机构展开讨论。 Cevaretigene ritoparvovec（AAV-RPE65）：该药物是一款针对RPE65的眼科基因治疗药物，RPE65是在视网膜色素上皮表达的、参与视网膜类视黄酮循环中发色团生化循环的关键酶；RPE65双等位基因突变相关的视网膜营养不良包括2型Leber先天性黑矇、20型视网膜色素变性、早发性视网膜营养不良以及其它视杆细胞介导的严重视网膜营养不良。研究显示，在接受AAV-RPE65治疗的 11 名 LCA4 儿童中，有 11 名观察到了有意义的反应；所有儿童均在 1 至 3 岁之间接受治疗，所有儿童在治疗期间均失明，且在治疗后 4 周或更长时间均恢复视力。 AAV-CNGB3和AAV-CNGA3：两款基因疗法主要针对由CNGB3或CNGA3基因突变引起的全色盲，用于治疗遗传性视网膜疾病（IRDs）；色盲相关研究表明，基因 CNGA3 或 CNGB3 突变在色盲患者中最为常见。二、基因疗法及市场基因治疗是指将外源基因导入靶细胞，以纠正或补充因基因缺陷和异常所引起的疾病，从而达到治疗疾病目的的技术方法。该疗法既能够克服传统小分子和大分子抗体药物在蛋白质水平进行调控的局限性，可在分子层面通过基因表达、沉默或者体外改造的手段来实现“无药可医”疾病的治疗，且在多个临床前研究和临床结果都展示出其强有力的治疗效果。基因编辑药物需要以DNA、mRNA、蛋白质或者核糖核蛋白的形式递送到细胞中。基因载体主要包括病毒载体和非病毒载体两类。目前，在这两大类中，新药研发应用最为广泛的分别是腺相关病毒（AAV）和脂质纳米颗粒（LNP）。目前，许多病毒载体已用于基因治疗药物的递送，应用于超过1000项临床试验中。绝大多数的基因治疗药物都采用AAV为递送载体，少部分临床前试验中使用了慢病毒或腺病毒为递送载体。据不完全统计，目前全球已经有8款AAV基因疗法获批上市，适应症涵盖眼科疾病、代谢类疾病、神经类疾病、骨骼肌疾病、血液疾病等。根据弗若斯特沙利文预测，2025 年全球基因治疗市场规模将达到305.4亿美元；国内基因治疗市场仍处于起步阶段，随着国家政策支持基因治疗药物发展，2025年国内基因治疗市场规模有望达到178.9 亿元。全球细胞和基因治疗市场规模（单位：亿美元）中国细胞和基因治疗市场规模（单位：亿元）以重磅品种Zolgensma 为例，该药物为诺华研发的一款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的AAV 基因治疗产品，2019年获得FDA 批准在美国上市，2023 年其销售额为12.14 亿美元，显示了基因治疗药物的市场潜力。参考资料 1、公司官网 2、同花顺、大药时记、神封、医药经济报 3、DeepTech、中信证券感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

孤儿药基因疗法财报优先审批并购

2024-07-04

·医药魔方

眼科黄金赛道，市场潜力持续爆发

近期，默沙东与眼科生物技术公司EyeBio达成最终收购协议，通过子公司以高达30亿美元的价格收购后者，其中包括13亿美元预付现金和17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款。默沙东曾在2013年将美国眼科业务剥离给Akorn Pharmaceuticals，2014年又以6亿美元的价格将眼科药物的部分权益出售给日本的参天制药。此次收购EyeBio意味着默沙东在阔别眼科市场10年后又重新回到这一阵地。事实上，当大量玩家在肿瘤免疫领域“卷出天际”时，以眼科赛道为代表的非肿瘤领域市场机会正在被更多企业挖掘下注。2023年12月，强生从MeiraGTx购得一款治疗x连锁色素性视网膜炎（XLRP）的基因疗法botaretigene sparparvovec，交易总金额高达4.15亿美元；2023年11月，艾伯维与Aldeyra达成协议，以4.01亿美元的总交易额获得干眼病新药Reproxalap的独家权益；2023年4月，安斯泰来斥资59亿美元收购Iveric Bio，获得一款地图样萎缩新药avacincaptad pegol；2022年底，安进收购Horizon，获得了该公司一款甲状腺相关眼病新药Tepezza…… 巨头此时纷纷入局的考虑在于眼科药物开发本就不是小众赛道，当下的市场规模和格局随着创新技术的涌现相比之前也有翻天巨变。眼底血管病变一度培育出了数款重磅炸弹级别药物，而今更多眼科疾病的临床需求被进一步挖掘和满足，正在孕育更多爆发的细分市场。眼底血管病变：VEGF靶向疗法持续迭代正常眼部血管结构及功能的维持依赖于血管生成促进因子和抑制因子的平衡状态。当此种平衡被打破时，新生血管形成的阀门即可开启，诱发多种眼底血管病变，包括：老年黄斑病变（AMD）、继发于病理性近视（PM）的脉络膜新生血管、糖尿病黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）等。多种眼部新生血管过程涉及各类受体介导的细胞信号通路，其中刺激血管生成作用最强的是血管内皮生长因子（VEGF）。 VEGF是1989年Ferrara等从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先提纯出来的，根据其具有促血管内皮细胞有丝分裂的作用而命名。这一靶点起初被证明是肿瘤血管生成的介质，基于这一发现首款VEGF单抗贝伐珠单抗于2004年获FDA批准治疗转移性结直肠癌。不过，在几种视网膜缺血动物模型中，研究人员发现VEGF mRNA的表达与新生血管的形成具有空间和时间相关性。这与VEGF-A基因表达在缺氧时通过HIF依赖性转录激活而上调的观点一致。1994年，首次报道了继发于糖尿病和其他疾病的增殖性视网膜病变患者的眼水体和玻璃体中VEGF水平升高。随后，多种VEGF抑制剂的动物研究直接证明了VEGF在缺血诱导的眼内新生血管中的介质作用。 Eyetech/辉瑞联合开发的人工合成寡核苷酸序列培加他尼（pegaptanib）对VEGF165异构体具有高亲和力，于2004年12月获美国FDA批准上市，用于治疗AMD。由于其只能结合完整的VEGF165，而不会与其他VEGF异构体或仍有生物活性的VEGF165裂解片段结合，因此，随着后续雷珠单抗的问世，培加他尼逐渐淡出市场。贝伐珠单抗由基因泰克（罗氏旗下）研发，是第一个人源化抗VEGF的IgG单克隆抗体，其也曾被尝试开发用于治疗AMD。不过，科学家发现，由于内外丛状层对大分子扩散的阻力作用，相较于分子量较大的全长IgG抗体，小抗体片段（如单链可变片段和Fabs）比IgG抗体具有更好的组织穿透性。并且，随后人们了解到，静脉注射贝伐单抗联合细胞毒性化疗对癌症患者的动脉血栓栓塞事件发生率比单独化疗增加了两倍，年龄大于60岁和有血栓栓塞史是危险因素。基于此，基因泰克的科学家在贝伐珠单抗的基础上设计出了第二代抗VEGF单克隆抗体Lucentis（雷珠单抗）。Lucentis是仅有Fab段的抗体，没有Fc段，分子量更小，具有更短的半衰期，并且不会引发免疫系统的激活，这使得它成为治疗眼睛疾病的理想选择。贝伐珠单抗和雷珠单抗的构建步骤此外，由于Lucentis能结合所有检测到的VEGF异构体及其降解产物，因此展现出很好的治疗效果，自2006年6月获批以来，先后在全球多国斩获多项眼底疾病适应症，包括AMD、DME等。诺华早在2003年便与基因泰克达成合作，获得在北美以外地区开发和销售Lucentis的独家许可，用于治疗眼部疾病相关的适应症。巨大的全球市场使诺华在这款药物上收获不菲。即使过专利期的当下，2023年Lucentis全球销售额仍高达19.72亿美元，诺华占据大头（14.75亿美元）。目前，全球已上市的雷珠单抗生物类似药多达8款，Lucentis持续面临着生物类似药和其他竞品的冲击。来源：医药魔方NextPharma 为此，罗氏于2021年推出了雷珠单抗眼内港式给药系统Susvimo，这是第一个实现生物制品缓释的眼用植入剂，每年只需注射两次。罗氏期望以此来延长该药物的生命周期，不过其目前的销售表现平平。继雷珠单抗之后横空出世的Eylea (阿柏西普) 是一种可溶性受体融合蛋白，是由人VEGFR胞外结构域与人IgG1的Fc结构域融合后形成的同源二聚体糖蛋白。其能阻断VEGF-A的所有亚型，结合VEGF的亲和力是雷珠单抗的100倍，并且具有结合VEGF和PGF的双重作用。阿柏西普再次变革了眼底疾病的治疗，凭借优异的治疗效果，已成为nAMD等眼底疾病标准治疗药物。阿柏西普最初由再生元公司研发，起初聚焦于癌症治疗。其眼科权益经赛诺菲转手后被拜耳接盘，后者获得阿柏西普美国外眼病权益。该药物于2011年获得FDA批准治疗眼科疾病，且仅用一年的时间就占据了美国黄斑变性治疗领域22%的市场份额，上市第一年的销售额为8.4亿美元，第二年便成为重磅炸弹药物，迄今仍然是再生元产品中主要来源，贡献了该公司2/3以上产品收入。来源：医药魔方NextPharma Eylea同样面临专利悬崖的挑战，其核心专利也将陆续到期，来自Biocon（Yesafili）、Samsung Bioepis/渤健（Opuviz）等公司的生物类似药均会成为其强力竞争对手。为此，拜耳和再生元开发了阿柏西普高剂量版本（8mg)，可将治疗间隔从每2个月延长至每4个月一次。该药物已在欧美日等国获批上市，今年第一季度，Eylea HD在美国营收2亿美元。再生元认为，Eylea HD有潜力成为下一代抗VEGF治疗的标准疗法。值得一提的是，该产品在中国也已进入申报上市阶段。伴随着市场潜力的释放，抗VEGF治疗逐渐进入长效治疗时代，诺华开发的Beovu（brolucizumab）是一种人源化单链抗体片段（scfv），仅保留两个可变区，比雷珠单抗更小，并具有很高的亲和力，可以实现更高摩尔剂量给药，是首个只需要每3个月注射1次的抗VEGF疗法。凭借在眼科领域深耕数十年的基底，罗氏2022年新推出VEGF-A/ANG-2眼科双抗Vabysmo（法瑞西单抗）再次延长患者用药间隔。针对nAMD患者的一年研究（TENAYA和LUCERNE），和糖尿病黄斑水肿（DME）患者的两年研究（YOSEMITE和RHINE）结果表明，与每2个月一次的阿柏西普相比，法瑞西单抗组的患者在视力改善和视网膜解剖学获益方面取得了相似的效果。所有4项研究的两年后数据均表明，超过60%的法瑞西单抗组患者能够将治疗周期延长到每4个月一次，同时还能改善和保持视力。此外，在两年内，接受法瑞西单抗治疗的nAMD和DME患者的中位注射次数分别比阿柏西普组少33%和21%。 Vabysmo的销售表现可谓如日中天，上市首年销售超6亿美元，上市以来累计销售额高达42亿美元。也是罗氏目前市场增长表现最好的药物之一，2024Q1同比增长108%。抗VEGF药物间的市场争夺战还在继续，这类药物不仅改写了眼底病的治疗史，为患者带来了福祉，同时也吸引了更多玩家进入眼科赛道。更多眼科疾病市场潜力待释放除了上文提到的眼底疾病外，干眼症、白内障、青光眼等常见眼科疾病以及一些较罕见的眼科疾病，比如甲状腺相关眼病、地图样萎缩等也存在巨大临床未满足需求。近些年越来越多公司的相关产品逐渐获批上市或走向临床后期，有望为患者提供更多新的、可用的治疗方法。干眼症（DED）是由多种原因导致的眼表损伤，患者不仅要忍受诸如干燥感、异物感、疼痛或瘙痒等不适症状，还会因为泪膜不稳定导致视觉障碍。其抗炎治疗常用药物主要为环孢素。其中艾尔建（现为艾伯维旗下）是最早开发环孢素滴眼液的企业，其Restasis的销售峰值曾在2021年达到12.9亿美元。然而，已上市的DED药物只可缓解眼干、视疲劳及视力模糊不适症状，很难达到治愈的目的，目前DED仍缺乏有效治疗手段。不过，近几年干眼症领域频传积极进展。 2016年，Xiidra（立他司特）获批上市，是FDA批准的首款用于治疗眼损伤迹象和患者症状的干眼病疗法，年销售额曾超4亿美元； 2018年，Sun Pharma的Cequa (环孢素)获FDA批准上市，是首个获FDA批准的采用NCELL技术的环孢素治疗药物，康哲药业拥有在大中华区的权益； 2020年，FDA批准0.25% Eysuvis（依碳酸氯替泼诺）用于短期（最多两周）治疗干眼症，是首个专门针对干眼病短期治疗的处方疗法。2022年，其权益被爱尔康收购； 2021年，Oyster Point的Tyrvaya（伐尼克兰鼻喷剂）获FDA批准治疗干眼症的症状和体征，是首个也是唯一一个获批治疗干眼症的鼻喷剂，箕星药业拥有大中华区开发权益； 2023年，Novaliq公司全氟己基辛烷滴眼液（此前称NOV03）获FDA批准上市，用于治疗干眼症的体征和症状。恒瑞医药拥有该药在中国的独家权利，并已经在中国递交上市申请。除此之外，Aldeyra开发的first in class小分子反应性醛类物质（RASP）抑制剂Reproxalap也进入后期开发阶段。今年6月，Aldeyra宣布已完成治疗干眼症III期试验的受试者入组，并计划于今年下半年重新递交NDA。此外，Reproxalap用于治疗过敏性结膜炎的III期试验基于积极的结果，有望递交NDA。艾伯维在眼科领域布局有干眼病药物Restasis以及青光眼的药物Lumigan (贝美前列素)/Ganfort (贝美素噻吗洛尔)和Alphagan/Combigan (溴莫尼定)。为了补充眼科管线，其于去年11月与Aldeyra达成协议，以4.01亿美元的总交易额获得Reproxalap在美国的共同开发、生产和商业化权益以及美国以外的独家权益。 Aldeyra在研管线还包括用于治疗视网膜色素变性症的候选药物ADX-2191以及治疗干性年龄相关性黄斑变性/地理萎缩的候选药物ADX-631。甲状腺相关眼病（TED）是一种常发生于甲亢患者身上的自身免疫性疾病，临床通常表现为眼球突出、复视、视力模糊和面部畸形等。该疾病主要是由于患者自身抗体激活了眼框内胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）所导致。 2020年，FDA批准了首款治疗TED的药物Tepezza（teprotumumab），Tepezza上市第一年就带来销售8.2亿美元的惊艳表现，2021年收入更是同比增长103%达到16.61亿美元，迅速跻身“重磅药物”行列。Refinitiv分析曾预测2028年这款产品销售额将达到38.5亿美元。2022年12月，安进以278亿美元全现金方式收购Horizon Therapeutics获得了这款药物的开发权益。地图样萎缩（GA）是AMD的一种晚期病变，会导致不可逆转的失明。全球约有500万人患有GA。近两年这一疾病也相继获批了两款新药，2023年，Apellis公司的补体C3疗法Syfovre（Pegcetacoplan）的玻璃体内注射剂型和Iveric Bio公司的补体C5疗法Izervay（avacincaptad pegol）相继获得FDA批准治疗GA；在Izervay获批前3个月，安斯泰来便与Iveric Bio达成最终协议，通过美国控股子公司Berry Merger Sub以每股40美元现金收购后者100%的流通股，总股本价值约59亿美元。由此可见，眼科领域依然有很多的临床需求待进一步挖掘。多款干眼病新药的权益被争相售出，Reproxalap被艾伯维看上，安进重金收购Horizon，安斯泰来收购Iveric Bio，足以说明这些眼科类药物依然被很多制药企业看好，有着光明的前景。总结随着人口老龄化、电子产品的广泛使用，各类眼部疾病发病率上升，弗若斯特沙利文预测，到2025年全球眼科药物市场规模将达到464亿美元，2030年将达到739亿美元。抗VEGFR在眼底疾病治疗中的突出表现打开了百亿级眼科市场，而随着未来更多眼科疾病新药被开发出来，这一市场空间仍有巨大的释放潜能。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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基因疗法并购信使RNA

100 项与 JNJ-74765340 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
X连锁视网膜色素变性	临床3期	美国	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04
X连锁视网膜色素变性	临床3期	比利时	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04
X连锁视网膜色素变性	临床3期	加拿大	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04
X连锁视网膜色素变性	临床3期	丹麦	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04
X连锁视网膜色素变性	临床3期	法国	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04
X连锁视网膜色素变性	临床3期	以色列	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04
X连锁视网膜色素变性	临床3期	意大利	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04
X连锁视网膜色素变性	临床3期	荷兰	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04
X连锁视网膜色素变性	临床3期	西班牙	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04
X连锁视网膜色素变性	临床3期	瑞士	Janssen Research & Development LLC	2020-12-04