Rocbrutinib

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年5月30日【小分子药物】J. Chem. Inf. Model. | 雄激素受体反活化结构域和小分子药物形成的共价加合物仍处于无序状态2025年5月30日【蛋白药物】J. Am. Chem. Soc. | 用于共价靶向癌症治疗的化学工程亲和蛋白药物2025年5月29日【深度学习】J. Chem. Inf. Model. | 使用机器和深度学习方法解码多巴胺D3受体选择配体的结构-活性关系2025年5月29日【SARS-CoV-2】ACS Infect. Dis. | P2 基团的立体和电子性质对共价抑制剂与 SARS-CoV-2 主蛋白酶结合的影响2025年5月29日【自由能微扰计算】ACS Omega | 在 GPU 上加速 GROMACS 自由能微扰计算2025年5月28日【PROTAC降降剂】J. Med. Chem. | 阻断雌激素受体信号通路的下游：发现一种有效的SRC-3 PROTAC降降剂来克服内分泌抵抗性乳腺癌具体信息，请滑动下方文字1.【小分子药物】内在无序的蛋白质与许多人类疾病有关。靶向紊乱雄激素受体转激活域的小分子已经进入治疗去势抵抗性前列腺癌的人体试验。这些分子已被证明在生理条件下与雄激素受体反激活域的半胱氨酸残基反应并形成共价加合物。目前尚不清楚这些分子的共价附着如何改变雄激素受体的构象集合。在这里，我们利用全原子分子动力学计算机模拟模拟了小分子配体EPI-002和EPI-7170结合在无序雄激素受体转激活域的共价加合物。我们的模拟揭示了雄激素受体转激活结构域共价加合物的构象集合是异构和无序的。我们发现EPI-002和EPI-7170的共价附着相对于在非共价结合模拟中观察到的数量增加了崩溃的螺旋转激活结构域的数量，并且我们确定了蛋白质-配体相互作用的网络，该网络稳定了共价加合物组合中崩溃的构象。我们比较了在共价加合物组合中观察到的蛋白质-配体相互作用的种群与在非共价配体结合的组合中观察到的种群，发现了实质性的差异。我们的研究结果提供了由小分子和内在无序蛋白形成的共价加合物的原子细节描述，并提出了开发更有效的内在无序蛋白共价抑制剂的策略。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.5c00833DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.5c008332.【蛋白药物】亲和蛋白是多种类型的小支架蛋白，具有良好的肿瘤靶向性能。然而，由于其体积小，在快速血液清除和有效肿瘤积累之间的平衡仍然是其临床应用的一个挑战。共价靶向模式赋予亲和蛋白与受体的不可逆结合能力，从而将药效学效应与药代动力学解耦，为亲和蛋白的临床应用提供了一种很有前景的解决方案。在此，我们开发了一种化学修饰策略来构建共价靶向亲和蛋白药物。通过与基于硫（VI）氟交换（SuFEx）化学的马来酰亚胺取代氟磺酸芳基（MFS）连接剂的化学附着，工程亲和蛋白获得了与其靶受体共价连接的能力。作为概念的证明，在体外，MFS连接子修饰的修饰蛋白药物与靶人表皮生长因子受体2 （HER2）的共价结合超过72%，细胞摄取比非共价对照高185%。在小鼠体内，该共价药物的肿瘤保留能力是对照组的2.01倍，最终几乎完全抑制了肿瘤的生长。另一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）的MFS连接臂单蛋白药物也获得了类似的增强治疗效果。简而言之，这种简单的化学修饰策略为制备共价靶向亲和蛋白药物提供了一个通用平台，有可能加速蛋白质治疗在各种疾病中的应用。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/jacs.5c02212DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/jacs.5c022123.【深度学习】多巴胺D2和D3受体（D2和D3）的功能障碍与神经精神疾病如帕金森病、精神分裂症和物质使用障碍（sud）有关。有证据表明，d3选择性配体可以有效地调节奖赏通路，为减少副作用治疗sud提供了潜力。然而，D2和D3之间的高度同源性给亚型选择性配体的开发带来了挑战，这对于阐明受体特异性功能和开发靶向治疗至关重要。在这里，为了促进选择性配体的发现，我们利用基于配体的定量构效关系（QSAR）建模方法来预测D2和D3的结合亲和力，以及配体对D3的选择性。我们首先从ChEMBL数据库中查询训练数据，并执行系统的管理过程来提高数据质量。然后，我们使用极端梯度增强、随机森林和深度神经网络（DNN）算法开发了QSAR模型，DNN受益于一种新的超参数优化协议。所有模型都表现出很强的预测性能，基于dnn的模型的预测性能略优于基于树的模型。将所有算法的预测集成到一个共识度量中，进一步提高了准确性和鲁棒性。值得注意的是，我们的选择性模型优于亲和模型，这可能是由于通过减去两个受体的结合亲和来消除噪声。Shapley Additive解释分析揭示了对受体亲和力和选择性至关重要的关键药效和物理化学特征，而代表性D3选择性化合物的分子对接则突出了D3选择性的结构基础。这些发现为D2和D3上的QSARs建模提供了一个强大的框架，促进了这些受体靶向治疗的合理设计。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.5c00575DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.5c005754.【SARS-CoV-2】SARS-CoV-2的主蛋白酶（MPro）是病毒复制所需的关键酶，使其成为抗病毒药物开发的主要靶点。共价抑制剂，与催化剂C145形成稳定的相互作用，已经证明对MPro有很强的抑制作用，但P2取代基的空间和电子性质对抑制剂结合亲和力的影响仍未得到充分的研究。P2取代基设计用于结合MPro活性位点内的S2底物结合亚位点。在这项研究中，我们设计并表征了两种杂化共价抑制剂BBH-3和BBH-4，并展示了它们与MPro配合物的x射线晶体结构，提供了它们不同的P2基团（BBH-3中的二氯苯基片段和BBH-4中的金刚烷基取代基）如何影响结合构象和活性位点适应性的分子见解。与先前表征的抑制剂（包括BBH-2和Mcule-5948770040）的比较结构分析揭示了P2的体积和电子性质如何影响活性位点动力学，特别是通过与S2和S5亚位点的相互作用。BBH-3的P2基团诱导S2螺旋和S5环的构象变化，而BBH-4取代M49，通过疏水相互作用稳定其结合。等温滴定量热法进一步阐明了P2修饰对抑制剂亲和力的影响，揭示了焓和熵之间的微妙平衡。数据表明，BBH-3表现出不太有利的结合，证实了P2位置的二氯苯取代对MPro亲和力的负面影响比大的饱和环基更大。这强调了MPro活性部位延展性可能伴随着构象应变的特征。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsinfecdis.5c00246DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsinfecdis.5c002465.【自由能微扰计算】自由能摄动（FEP）计算已成为准确预测配体结合亲和力的一种有前途的工具。然而，它们在药物发现管道中的广泛采用受到长计算时间和复杂工作流程设置的阻碍。在这里，我们介绍了一个优化的图形处理单元（GPU）驻留在GROMACS中的FEP实现。在Nvidia A100和MetaX C500 GPU平台上，在包含八个配体-蛋白质对（包括两个带电配体）的基准系统上验证了GPU支持的FEP计算。在这些gpu上预测的绝对结合自由能与先前的cpu计算结果非常吻合（约1.0 kcal/mol）。与32核CPU实现相比，gpu加速的FEP计算速度显着提高，在Nvidia A100和MetaX C500 gpu上分别提高了近800%和400%。在A100 GPU上，基准系统的端到端绝对绑定自由能计算从400小时减少到48小时左右。这些进步旨在为炼金术自由能界提供一种快速有效的方法来进行FEP计算，从而为预测配体-蛋白质结合自由能的高度精确和计算效率的解决方案铺平道路。所有代码，数据和脚本都包含在我们的开源项目中，gpu上的fep工作流，免费提供https://github.com/yiqichenshallwetalk/FEP-on-GPU-Workflow。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.5c00151DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.5c001516.【PROTAC降降剂】癌基因类固醇受体共激活因子-3 （SRC-3）在雌激素受体（ER）介导的下游转录调控中起关键作用，从而促进乳腺癌内分泌抵抗的发生和发展。在此，我们披露了一系列新的有效的SRC-3 PROTACs来克服内分泌抵抗。这些PROTACs能够有效地降解SRC-3并抑制野生型和内分泌抗性乳腺癌细胞的增殖。值得注意的是，化合物BY13可以显著抑制耐药乳腺肿瘤的生长，对小鼠无毒性。机制研究表明，这些SRC-3 PROTAC降解物的降解能力依赖于泛素蛋白酶体系统（UPS）途径。此外，BY13对内质网信号通路表现出高度选择性的阻断作用，而不是雄激素受体。这项概念验证研究有力地证实了SRC-3是一种有前景的乳腺癌治疗靶点，并强调BY13是开发新型治疗方法以克服乳腺癌内分泌抵抗的先导化合物。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00425DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c00425上下滚动查看更多药企动态2025年5月30日【安斯泰来】超15亿美元！信诺维CLDN18.2靶向抗体偶联药物授权安斯泰来2025年5月30日【赛诺菲】赛诺菲/再生元潜在首创IL-33单抗两项COPD研究一胜一负2025年5月29日【浩博医药】浩博医药宣布完成5000万美元B+轮融资！加速实现乙肝临床治愈目标2025年5月29日【恒瑞医药】恒瑞HER2 ADC和百济HER2 双抗两款重磅新药国内获批上市！2025年5月28日【诺华】诺华眼科新药「布西珠单抗」在华获批上市2025年5月28日【麓鹏制药】全球首个！麓鹏制药第四代BTK抑制剂「洛布替尼」申报上市各动态具体信息，请滑动下方文字1.【安斯泰来】5 月 30 日，信诺维医药和安斯泰来（Astellas）今日宣布，双方就XNW27011（一款靶向CLDN18.2，处于临床阶段的新一代抗体偶联药物）已达成一项独家许可协议，授予安斯泰来独家拥有XNW27011在全球（除中国大陆、香港、澳门和台湾地区外）开发和商业化的权利。链接网址请戳我2.【赛诺菲】5月30日，再生元和赛诺菲宣布，评估IL-33单抗itepekimab用于曾吸烟且慢性阻塞性肺疾病（COPD）控制不佳的成人患者的III期试验AERIFY-1达到了主要终点：与安慰剂相比，在52周时显著降低了中度或重度急性加重的年发生率达27%，具有临床意义的获益。另一项III期试验AERIFY-2则未达到相同的主要终点，尽管在试验早期观察到了获益。链接网址请戳我3.【浩博医药】5月29日，浩博医药（Ausper Biopharma和AusperBio Therapeutics）宣布完成5000万美元B+轮融资。本轮融资由全球知名产业投资机构领投，启明创投、鼎晖VGC、元生资本、元生创投、汉康资本、夏尔巴投资等投资机构跟投。浩博医药是一家临床阶段的创新药研发公司，专注于研发自主创新的靶向递送小核酸药物，致力于实现慢性乙型肝炎临床治愈目标。链接网址请戳我4.【恒瑞医药】5月29日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，恒瑞医药的注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）和百济神州的HER2双抗泽尼达妥单抗（zanidatamab）相继获批上市。恒瑞注射用SHR-A1811：单药适用于治疗存在 HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。百济泽尼达妥单抗：适应症为治疗既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者。链接网址请戳我5.【诺华】2025年5月28日，诺华宣布新一代抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）单抗布西珠单抗（brolucizumab）获药监局批准，用于治疗糖尿病黄斑水肿（DME）适应症。公开资料显示，布西珠单抗（brolucizumab，也称为RTH258）是由诺华公司研发的全VEGF-A抑制剂，是一种新型人源化单链抗体片段，分子量仅为26kDa，亲和力高、组织渗透力强、全身副反应小。链接网址请戳我6.【麓鹏制药】5月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，麓鹏制药BTK抑制剂洛布替尼片（Rocbrutinib）的上市申请已获受理。此前，该药已被纳入优先审评，适用于既往接受过BTK抑制剂治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。公开资料显示，这是麓鹏制药在研的第四代BTK抑制剂。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会2025年9月17-18日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我SIT 2025第七届小分子药物创新峰会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2025年9月17-18日会议地点：上海会议主旨：深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓