BL-M07D1

7月10日，百利天恒向港交所主板提交上市申请，高盛、摩根大通、中信证券为其联席保荐人。 一 公司简介 百利天恒是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业，具备包括小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物（ADC 药物）的全系列药物研究开发生产能力；拥有中美两地研发中心（美国：Systimmune；中国：百利药业和多特生物等）、1 个大分子生物药及抗体偶联药物（ADC药物）生产企业（多特生物）、2 个化药制剂生产企业（百利药业和国瑞药业）、1 个化学原料药生产企业（精西药业）、1 个化学中间体生产企业（海亚特科技）以及 2 个药品营销公司（百利天恒和拉萨新博）；覆盖从中间体、原料药到制剂的上下游一体化能力及“研发—生产—营销”完整全生命周期商业化运营能力。 二 研发平台 自 2011 年开始，公司聚焦于双/多特异性抗体及 ADC 药物的创新研发。经过 10 多年的自主 研发与技术积累，公司已形成了创新药相关的拥有自主知识产权的“多特异性抗体新型分子结构平台”、“全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台”、“全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台”、“柔性GMP 标准多特异性抗体及 ADC 药物生产技术平台”四大创新抗体 /ADC 相关的核心技术平台。公司已构建创新性多特异性抗体及 ADC 药物相关的完备核心技术体系，可独立自主完成创新药物全程研发与早期商业化生产。 具体情况如下： （一）“原料药—制剂”一站式平台 主要涉及高纯度原料药的精益制造技术和制剂的制备工艺技术，该平台的核心技术，集中体现在高纯度原料药精益制造和特殊制剂的制造上；通过对上游的原料药，到下游的制剂全环节进行一体化把控，公司可以在原料和制剂的制备过程中对关键步骤、关键参数、处方种类与用量、生产工艺等方面进行优化设计，达到相比现有技术安全性更好、环境更友好、质量稳定性更优的技术效果，同时实现研发和生产成本的有效降低。 （二）多特异性抗体新型分子结构平台 1、SEBA 分子结构平台：是公司独立开发的、具有完全自主知识产权的双特异性抗体开发平台。该平台下开发得到的抗体分子，可同时结合靶细胞上的两个不同靶点。通过选择不同的靶点组合、调节抗体分子对于靶点的亲合力，可实现抗体分子增强、拮抗、选择性等不同的生物学效应，从而获得增强的特异性。相较于常规抗体分子具有可作用于双靶点，实现更丰富的药理活性；制备难度更大，技术壁垒更高，对于靶点特异性更强。 2、GNC 分子结构平台：用于开发具有对称/不对称结构的、可同时靶向四种不同抗原的多特异性抗体。基于该平台所研制出的四特异性GNC 抗体分子，可以通过多个肿瘤/免疫相关蛋白结构域（功能模块）间的协调作用，全面、系统、深度的激活肿瘤患者的免疫系统，完成对肿瘤细胞的“制导”、“导航”和“控制”过程，最终实现针对肿瘤的靶向性、激发型免疫攻击。 3、全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台：可独立自主的完成从抗体发现到抗体生产工艺开发的全环节，包括单克隆 B 细胞抗体发现平台、 复杂抗体工程平台、多特异性抗体复杂生物学功能评价及筛选平台、多特异性抗体生产工艺开发平台。 4、全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台：涉及到高特异性抗体的研发、Payload 的研发（包括小分子毒素、释放单元、接头的研发）、定点偶联位点的研发、定点偶联技术的研发、完整 ADC 药物分子评价和筛选的研发。 5、柔性GMP标准多特异性抗体及ADC药物生产技术平台：由抗体药物生产、ADC 药物生产、质量分析与控制三大部分组成。平台包括细胞培养、蛋白纯化、抗体制剂灌装、Payload 生产、ADC 偶联、ADC制剂灌装/冻干和质量控制等核心生产技术单元。 三 财务情况 公司分别于2021年、2022年、2023年分别实现营业收入约7.95亿、7.02亿、5.6亿人民币，年内溢利分别约为-1.08亿、-2.82亿、-7.8亿人民币。值得注意的是，公司研发投入占营业收入的比例在逐年增加，2021年-2023年分别为34.97%、53.32%、132.81%。 截止2024年第一季度，期末现金及现金等价物余额为58.12亿元。 三 产品管线及部分创新药介绍 公司拥有两大业务板块，分别为创新生物药业务和化药制剂、中成药制剂业务板块；专注于麻醉、肠外营养、抗感染、儿科等临床亟需治疗领域，同时在乳状注射剂、泡腾制剂等特殊制剂方面，积累了丰富的研发、生产和营销经验，形成了富有特色和优势的产品集群。 目前，主要销售的产品有：麻醉类包括静脉麻醉镇静药物“丙泊酚乳状注射液”、“丙泊酚中/长链脂肪乳注射液”，新一代的拟睡眠镇静药物“盐酸右美托咪定注射液”。肠外营养类包括“中/长链脂肪乳注射液”等，抗感染类以利巴韦林颗粒和奥硝唑胶囊为代表，儿科类药品主要 包括葡萄糖电解质泡腾片、消旋卡多曲颗粒，中成药制剂主要包括黄芪颗粒和柴黄颗粒等。 据不完全统计，公司创新生物药研发管线的整体进展情况如下图所示： 截止2024年4月，公司共启动9项III期临床试验，其中双抗ADC药物BL-B01D1共开展6项，靶向HER2 ADC药物BL-M07D1共开展1项，靶向EGFR/HER3 双抗开展2项。 1、靶向EGFR/HER3 双抗ADC：BL-B01D1 BL-B01D1是全球首创的EGFR/HER3双抗ADC 药物，其双抗部分是SI-B001，通过使用抗EGFR Fab 和抗HER3scFv 构建而成，随后与喜树碱衍生物Ed-04 小分子毒素结合，增强了针对性和安全性。BL-B01D1 通过双目标交联促进协同内化，通过结合SI-B001 和小分子毒素实现对EGFR依赖肿瘤的定向杀伤，同时也减轻了由HER3 引起的药物耐药性。同时，BL-B01D1 具有高达8 的DAR 值，在临床前研究中表现出的肿瘤杀伤效应明显优于EGFR 单抗和HER3 单抗。 2023 年12 月，百利天恒全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1 项目达成独家许可与合作协议，双方将合作推动BL-B01D1 在美国的开发和商业化。SystImmune 将独家负责中国大陆地区的开发和商业化，而BMS 将独家负责BL-B01D1 在全球除美国、中国大陆以外其他地区的开发和商业化。这一协议已于24 年2 月8 日生效，公司于24 年3 月收到了BMS 支付的全部共8 亿美元的首付款项。而根据协议，在达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune 将获得最高可达71 亿美元的额外付款，潜在总交易额最高可达84 亿美元。 截至2024 年4 月，公司针对B01D1 已经启动作为单药治疗非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胃癌等多种局部晚期或转移性实体瘤，以及与SI-B003 联合使用治疗多种实体瘤共计13 项临床试验，其中针对鼻咽癌、食管鳞癌及乳腺癌的3 项国内临床已推进至3 期阶段。 2023 年12 月，公司在SABCS 会议上披露B01D1 在HER2不同表达程度的乳腺癌患者中的积极数据，其中TNBC 的ORR 为31.4%，DCR 为91.4%，HR+/HER2 低/无表达乳腺癌的ORR为44.70%，HER2+高表达乳腺癌ORR 为39.1%。 2023年9月，公司在ESMO 大会上公司公布的B01D1 治疗NSCLC 患者的疗效数据：截止2023 年8 月17 日，整体入组患者ORR 达到51%，DCR 87.3%，mPFS 5.6 月。其中，EGFR 突变患者共40 例，经受治疗中位线数为3，基线CNS 转移55%，实现ORR 67.5%，mPFS 5.6 月；13 例患者不伴脑转移或脑转移经治，实现ORR 69.2%，mPFS 15 月；EGFR 野生型患者共62例，经受中位治疗线数为3，基线CNS转移16%，实现ORR 40.3%，mPFS 5.4 月。在安全性上，369 例经受Q3W 治疗方案的患者中，≥3 级TRAE发生率为61%，排名前3的副作用分别为中性粒细胞减少36%，白细胞减少32%，血小板减少28%。靶向毒性如EGFR 的主要副作用皮疹和腹泻相对较低，≥3 级TRAE 发生率仅为1%。 2023年6月，公司在ASCO 会议披露了B01D1 在鼻咽癌（NPC）中的积极数据：在24 例NPC 患者中，既往中位治疗线数为3，实现ORR 45.8%，DCR 100%。 2、靶向EGFR/HER3 双抗：SI-B001 SI-B001（Izalontamab）是具有FIC 潜力的EGFR/HER3 双抗，能够阻断肿瘤细胞表面的EGFR 与其配体EGF、HER3 与其配体NRG1 的结合，抑制由此引发的EGFR同源二聚体及EGFR 与HER3 异源二聚体的形成，从而进一步抑制了EGFR 和HER3 相关的信号传导通路，达到抑制肿瘤细胞的增殖、存活和转移，进而杀灭肿瘤细胞的目的。目前，该药物已在非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个上皮肿瘤上开展6 个2 期临床研究。 在非小细胞肺癌适应症中，该药物联合联合奥西替尼治疗野生型NSCLC 的II 期临床试验显示，ORR 25.00%，DCR 91.67%；联合多西他赛治疗经历了含PD-(L)1单抗治疗失败的NSCLC 患者，ORR 32.50%，DCR 80.00%。 在头颈鳞癌适应症中，其中联合化疗治疗经历过PD-(L)1 单抗+含铂化疗的复发转移性头颈鳞癌患者的II 期研究中，13 例可评估的患者ORR 为61.54%，DCR 为92.31%。 在复发转移性食管鳞癌的适应症中，二线及后线治疗高剂量组的11 例患者中的ORR 达到45.45%，DCR 达到90.91%。 I 期临床显示，该药物在54 例可评估的末线晚期实体瘤患者中的ORR 为 5.56%，DCR 为42.59%；发生皮肤毒性概率总体低于西妥昔单抗和 U3-1402；发生胃肠道毒性的概率总体低于西妥昔单抗、U3-1402 和 Duligotuzumab，未发生药物相关的患者死亡事件，整体安全性良好。 3、靶向PD-1 /CTLA-4双抗：SI-B003 SI-B003（Danvilostomig）可以同时靶向并阻断PD-1 与CTLA-4 靶点，通过抑制PD-1和CTLA-4 与其配体的结合，同时还能增强SEB 超抗原诱导的免疫应答，有效恢复T 细胞的免疫效应功能，从而增强其抗肿瘤活性。 目前，公司已开展SIB003单药治疗多种实体瘤后线患者的I 期临床试验、以及联合SI-B001 治疗头颈鳞癌一线患者的Ib/II 期临床试验；此外，与BL-B01D1/化疗联合治疗多种一线实体瘤患者方案的临床试验已批准，并计划推进SI-B003 与其他药物组合的关键注册临床研究。 I 期临床初步分析数据显示，可评估的46例实体瘤患者ORR 为19.56%，DCR 为56.52%，其中20 例经历含PD-1（L1）单抗治疗后耐药的患者实体瘤患者ORR 为25%，DCR 为65%。在安全性上，不良反应大多较轻微，未出现药物相关的死亡。 4、靶向HER2 ADC：BL-M07D1 BL-M07D1是一款自主研发靶向HER2 的ADC采用的是拓扑异构酶抑制剂类小分子毒素 Ed-04 以及 Ac 接头，药物具有更佳的亲水性，同时不易聚集，在体内具有更高的安全性和抗肿瘤活性。临床前研究表明，在NSCLC 细胞NCI-H1975 小鼠模型中，用药28 天后M07D1 使得肿瘤细胞缩小的体积远大于DS-8201，证明了BL-M07D1 在肿瘤模型中的表现优于第一三共的DS-8201。 3 线治疗乳腺癌患者中的数据显示：ORR 达到了78.9%。观察到的主要副作用集中于血液毒性，没有发现间质性肺病(LD)的病例。 5、靶向Trop2 ADC：BL-M02D1 BL-M02D1与Trop2高表达的肿瘤细胞特异性结合，并经由内吞作用被细胞摄入；同时，借助水解酶的催化释放其携带的小分子毒素，完成对肿瘤细胞的DNA 复制及RNA 合成过程的干扰，致使肿瘤细胞凋亡。目前，该药物处于I 期研究剂量爬坡阶段。 临床前研究显示，在人胰腺癌细胞BxPC3 小鼠模型中，用药28 天后，BL-M02D1使得肿瘤细胞缩小的体积显著超过DS-1062；说明BL-M02D1在肿瘤模型抑制试验结果优于第一三共的同靶点ADC药物DS-1062。 6、靶向4-1BB/CD3/PDL1/CD19多抗：GNC-038 GNC-038（Emfizatamab）是一款靶向4-1BB/CD3/PDL1/CD19的四抗，是全球第一个进入临床研究阶段的四特异性抗体药物， 已在用于治疗非霍奇金淋巴瘤和急性血液淋巴瘤的 I 期临床试验中展现出了良好的疗效和耐受性。 7、靶向4-1BB/CD3/PDL1/EGFRvIII多抗：GNC-039 GNC-039是一款靶向4-1BB/CD3/PDL1/EGFRvIII的四抗，拟用于复发/难治性脑胶质瘤或其他实体瘤的治疗。 参考资料 1、公司官网 2、福布斯中国、中国证券报 3、东吴证券、财通证券 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

资本市场犹如一座围城，城外的人想进去，城里的人想出来。 就在复星医药选择私有化复宏汉霖之际，一季度大赚50亿元、夺下“A股Biotech一哥”宝座的百利天恒，反而准备赴港二次上市。 在创新药市场承压的大环境下，百利天恒为何选择此时赴港上市？其背后隐藏着哪些深层次的逻辑与考量？ “A股Biotech一哥”换人 在过去的7个月时间里，百利天恒可谓是“赢麻了”。 2023年12月，百利天恒将EGFR×HER3双抗ADC项目BL-B01D1授予百时美施贵宝（BMS），潜在总交易额最高可达84亿美元（首付8亿美元，近期或有付款5亿美元，里程碑付款71亿美元），成为我国首款成功出海的双抗ADC新药。 与此同时，这笔巨额交易刷新了全球ADC类药物单品交易总价的纪录，也创下国内创新药License-out交易的首付款及总交易额双项记录。 尤其收到BMS支付的8亿美元首付款后，百利天恒实现扭亏为盈，今年一季度总营收、归母净利润分别达54.62亿元、50.05亿元，同比暴增4325.45%、3100.16%，业绩可谓逆天。 在一系列利好消息的刺激下，百利天恒股价随之暴涨。截至6月25日收盘，总市值达到752亿元，在A股科创板中仅次于排名第一的BioPharma百济神州（1221亿元），夺下了“A股Biotech一哥”宝座。 若按市值为衡量标准，背后有安进、高瓴加持的百济神州，可谓是上一任“A股Biotech一哥”。可如今，百济神州已从Biotech进阶到BioPharma，百利天恒却完成了从Pharma到Biotech的逆生长。 即便放在港股市场，百利天恒的市值也处于行业前列，高于信达生物（617.8亿港元）、中国生物制药（496亿港元）科伦博泰（363.7亿港元）。 数据来源：i问财网站 注：科创板药企总市值TOP10剔除医疗器械公司，港股药企总市值TOP10剔除药品分销公司 但这并不是终点，百利天恒还计划赴港二次上市。 早在今年5月，就有媒体报道，百利天恒正在筹备不超过5亿美元的香港IPO，最快于明年初到香港上市。若能顺利上市并募资5亿美元，或将创下近两年全球创新药领域的IPO纪录之一。 6月21日，百利天恒发布公告称，董事会已审议通过“公司发行H股并在香港联交所主板上市”的议案，将在股东大会决议有效期内选择适当的时机和发行窗口完成本次发行H股并上市。 尽管具体的募资用途还有待H股招股书的披露，但赴港上市的原因，百利天恒在公告中做了详细披露，“为了进一步助力公司国际化业务的发展，更好地利用境内境外融资平台，夯实公司快速发展的资金储备，支持公司众多创新产品在欧、美、日及其他国际市场的全球开发，大力推动实施公司成长为在肿瘤用药领域具有全球领先优势跨国药企（MNC）的战略。” 一言以蔽之，就是高筑墙（储备现金流）、广积粮（全球市场研发）、缓称王（成长为MNC）。 除公司经营战略外，百利天恒选择赴港二次上市的原因，还有BL-B01D1项目的研发和创新药融资承压的考量。 在寒冬中破局 资本市场就像一座围城，外面的人想进去（IPO上市），里面的人想出来（私有化），不管是想进去的还是想出来的，目的都是为了获得融资。 自2015年开启药审改革、中国创新药进入快速发展期以来，国产Biotech经历过2017、2018年的“门庭若市”（批量上市热潮），也经历过短暂辉煌后的“门可罗雀”（IPO遇冷、融资承压）。 在这样的背景下，实现A股和港股双重上市的Biotech屈指可数，而能像百济神州这样“美股+港股+A股”三地上市的药企更是罕见。 百利天恒趁着“事业处于上升期”、深得资本的青睐时，选择赴港二次上市融资、储备现金流，可谓是审时度势之举。 当然，除IPO外，License-out也是当下Biotech重要的资金来源，且是扭亏为盈关键，包括康方生物、和黄医药和百利天恒等都是其中的受益者。 图片来源：交银国际研报 百利天恒赴港二次上市，除了融资考量，还为了深入推进EGFR×HER3双抗ADC项目BL-B01D1的研发。 尽管已收到BMS支付的8亿美元首付款，但由于协议商定百利天恒要与BMS分担BL-B01D1的全球开发费用，以及在美国市场的利润和亏损，同时考虑到肿瘤药物在海外的高昂研发成本，尤其BL-B01D1针对多个肿瘤适应症的研发挑战，因而提前筹足资金、精心规划至关重要。 值得一提的是，百利天恒走出了类似百济神州“高举高打”的路子。 随着全力加速开发进程，目前BL-B01D1已启动了6项III期临床试验，涉及鼻咽癌、食管癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，而且还开展了9项II期试验，覆盖小细胞肺癌、宫颈癌、尿路上皮癌等多个癌种。据BMS预测，BL-B01D1或将于2028年在美国上市，预计首年销售峰值超69亿元。 实际上，除BL-B01D1外，百利天恒还面临着更多挑战。 随着其他创新药即将迈入临床后期阶段，未来在研发方面的投入也将持续增加，而且在药物上市后还需承担生产和自主销售等环节的成本。每一步进展都考验着百利天恒的资金实力与战略规划。 BD井喷未来可期？ 不同于Biotech向BioPharma进阶，百利天恒是从传统药企逆向成长为Biotech。 百利天恒的前身百利药业成立于1996年，最初是以化学仿制药和中成药起家，直到2011年才开始布局全球创新生物药领域，但目前已布局超过20个创新生物药。 在ADC药物方面，百利天恒已有6款进入临床研究阶段，包括BL-B01D1、BL-M07D1（HER2-ADC）、BL-M02D1（TROP2-ADC）、BL-M11D1（CD33-ADC）、BL-M05D1、BL-B16D1（双抗ADC）。 BL-M07D1具有治疗乳腺癌、胃癌等多个实体瘤的潜力，正在开展头对头T-DM1治疗晚期乳腺癌的III期研究，与帕妥珠单抗±化疗的联用、与PD-1/PD-L1单抗的联用已处于II期临床； BL-M02D1适应症为三阴乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等实体瘤，正处于Ib期临床； BL-M11D1正在开展治疗急性髓系白血病的Ia期临床，已展现出强烈的有效性信号； BL-M05D1的适应症为胃癌、胰腺癌等，正在开展Ib期临床； BL-B16D1是偶联了新一代毒素的双抗ADC药物，适应症为晚期实体瘤，今年5月获批开展临床。 百利天恒创新生物药管线 图片来源：百利天恒2023年财报 除了ADC药物，百利天恒有BD预期的药物还包括双抗和四抗。 百利天恒独立开发了双抗开发平台（SEBA分子结构平台），并基于这个平台开发出成系列的双抗，其中已有2款进入临床阶段，包括SI-B001（EGFR×HER3双抗）、SI-B003（PD-1×CTLA-4双抗）。 SI-B001具有实现突破性疗效的潜力，正在非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管癌、消化道肿瘤等多个适应症开展临床研究，其中针对小细胞肺癌已进入III期临床；SI-B003单药治疗多种实体瘤后线患者已处于I期临床，与SI-B001±化疗联用治疗头颈鳞癌和非小细胞肺癌，以及与BL-B01D1的联用均已处于II期临床。 此前，百利天恒公布了SL-B003临床I期部分初步数据取得积极结果，可评估的46例实体瘤患者ORR为19.56%，DCR为56.52%，其中20例经历含PD-1/PD-L1单抗治疗后耐药的实体瘤患者ORR为25%，DCR为65%。 从市场情况看，全球仅有康方生物的卡度尼利单抗这一款PD-1×CTLA-4双抗获批上市，其他已进入临床阶段的有阿斯利康MEDI5752、MacroGenics的MGD019，以及国内两款PD-L1×CTLA-4双抗，包括科伦博泰SKB337、康宁杰瑞KN-046。 图片来源：东吴证券研报 在四抗药物方面，百利天恒独立开发了GNC分子结构平台，目前已有3款四抗药物（GNC-038、GNC-039、GNC-035）进入临床阶段，均起到“靶向免疫”作用，具备实现突破性疗效的潜力。 其中，GNC-038结合了CD3×4-1BB×PD-L1×CD19四个靶点，已开展1个Ia/Ib期和4个Ib/II期临床，覆盖了急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤； GNC-039结合了CD3×4-1BB×PD-L1×EGFRvIII四个靶点，已开展针对脑胶质瘤的Ia/Ib期临床； GNC-035结合了CD3×4-1BB×PD-L1×ROR1四个靶点，正在开展针对血液肿瘤和实体瘤的2个Ia/Ib期临床，2个Ib/II期临床。 结语 在当下创新药市场承压的大环境下，百利天恒的卓越表现可谓亮眼。这得益于其选择了技术前沿且差异化的研发策略，并展现出极具前瞻性的管线布局。其中，部分管线已初露BD潜力，未来有望吸引更多的合作机会。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《20240411-百利天恒-688506-首创双抗ADC，书写全球重磅产品新篇章》，东吴证券 3.交银国际、东吴证券研报 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦