Cilgavimab

抗体药物，作为基于细胞工程技术和基因工程技术的抗体工程技术制备的药物，具备特异性高、性质均一以及靶向性强等优势。这些特性使得抗体药物的研究与开发成为生物制药领域的热点，尤其在肿瘤治疗等应用前景上备受关注。 截至目前，全球已有超过200种抗体治疗药物成功上市，同时还有近1400种候选药物正在临床研究中，以期治疗多种疾病。接下来，我们将回顾2024年那些上市申请已至少在一个国家或地区获得批准或受理的单克隆抗体药物。   01    2024年首次获批的抗体治疗药物 截至2024年12月，共有23种抗体治疗药物至少在一个国家或地区获得首次批准（详见表1）。其中12款用于癌症适应症，11款用于非癌症适应症。以下是获批产品的关键信息。 表1 2024年获得首次批准的单克隆抗体及抗体偶联药物 （1）礼来：Donanemab — 人源化IgG1κ Donanemab（Kisunla™，donanemab-azbt）旨在靶向淀粉样蛋白斑块，适用于早期阿尔茨海默病患者，包括那些有轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆的患者。通过静脉注射给药，每4周一次。 在3期TRAILBLAZER-ALZ 2临床试验中，Donanemab显示出能够显著延缓患者的认知和功能衰退的作用。值得注意的是，Donanemab是首个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可以停止治疗的药物，这可能会减少长期治疗带来的副作用风险。 7月，FDA首次批准其用于治疗成年早期症状性阿尔茨海默病患者，包括有轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆以及确诊淀粉样病理的患者。随后，该药物相继在日本、英国获批，及至12月在中国也获批，成为第四个主要市场。 （2）Syndax Pharmaceuticals：Axatilimab — 人源化IgG4κ Axatilimab（Niktimvo，axatilimab-csfr）靶向在单核细胞和巨噬细胞上表达的集落刺激因子1受体（CSF-1 R），主要用于治疗慢性移植物抗宿主病（GVHD），这是一种异体造血干细胞移植后可能出现的并发症，患者的新免疫系统会攻击自己的身体组织。通过静脉注射，每2周给药一次，剂量根据患者的体重来调整。 在2期AGAVE-201临床试验中，Axatilimab显示出了良好的疗效，特别是在推荐的剂量下，有75%的患者症状得到了显著改善。作为首个获批的针对慢性GVHD炎症和纤维化驱动因素的CSF-1R抗体，Axatilimab为患者提供了新的治疗选择。 8月，FDA批准其用于治疗在至少两种系统性治疗失败后的cGVHD，适用于体重至少40公斤的成年和儿童患者。同时，该药物已获得FDA对cGVHD患者治疗的孤儿药认定。 （3）辉瑞：Marstacimab — 人源IgG1λ Marstacimab（HYMPAVZI™，marstacimab-hncq）是一种靶向组织因子途径抑制物（TFPI）的药物，即一种天然的抗凝蛋白，通过抑制凝血过程来防止血栓形成。Marstacimab通过阻断TFPI的活性，帮助恢复凝血平衡，减少出血事件。适用于12岁及以上的血友病A和血友病B患者，特别是那些不伴凝血因子抑制物的患者。Marstacimab是首个用于血友病B型患者的每1周一次皮下预防性治疗，也是首个通过预填充式注射笔或注射器为血友病A型或B型患者提供治疗的药物。 根据关键3期BASIS临床研究结果显示，与常规预防治疗和按需治疗相比，Marstacimab能显著减少符合条件的不伴抑制物的血友病A及血友病B患者的出血率。 10月，FDA批准其用于预防或减少12岁及以上血友病A和血友病B患者的出血发作频率，11月，欧盟委员会（EC）也批准其用于常规预防12岁及以上、体重至少35公斤的严重血友病A患者。当前，该药物已获得FDA和EMA针对其治疗血友病的孤儿药认定。 （4）中外制药 x Genentech x 罗氏：Crovalimab — 人源化IgG1κ Crovalimab（派圣凯®/PiaSky，crovalimab-akkz）用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），这是一种罕见且危及生命的血液疾病。Crovalimab通过阻断补体系统的一部分——C5蛋白的裂解，来抑制免疫系统对患者自身红细胞的攻击，从而减少溶血（红细胞破坏）和相关症状。 根据COMMODORE 3和COMMODORE 2等多项三期临床研究的结果，Crovalimab在避免输血和控制溶血方面达到了主要终点，且患者的总体安全性数据与已知其他C5补体抑制剂安全性特征一致，显示Crovalimab在PNH患者中耐受性良好。 2月，NMPA首次批准Crovalimab用于未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人和青少年（≥12岁）患者。6月，FDA正式批准其用于治疗体重至少40公斤的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的成人和13岁及以上儿童患者。该药物后续也在欧盟获批，成为该地区首个每月一次的皮下注射PNH疗法。 （5）安斯泰来：Zolbetuximab — 嵌合IgG1κ Zolbetuximab（VYLOY，zolbetuximab-clzb）靶向Claudin 18.2（CLDN18.2），用于治疗胃癌和胃食管交界癌（GEJ）。CLDN18.2是癌症免疫治疗的一个有力靶点，目前有超过40种抗CLDN18.2抗体正在进行临床研究，包括一些双特异性和抗体药物偶联物（ADC）格式的抗体。通过静脉输注给药，成人首剂为800mg/m²，之后每3周一次600mg/m²或每2周一次400mg/m²。 根据两项全球多中心3期临床研究——SPOTLIGHT和GLOW的积极结果，与安慰剂联合化疗相比，Zolbetuximab联合化疗组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都有所提高。 3月，该药物在日本获批，用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者，并分别在英国、欧盟和美国陆续获批，用于未经治疗的CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、不可切除的晚期或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌，是首个获得批准的抗CLDN18.2抗体。 （6）安进：Tarlatamab — 双特异性单链可变片段抗体 Tarlatamab（IMDELLTRA™，tarlatamab-dlle）是一种用于治疗小细胞肺癌（SCLC）的双特异性抗体，主要用于治疗那些在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成年患者，通过静脉输注给药。 基于II期临床DeLLphi-301研究的结果，40%的ES-SCLC患者在接受Tarlatamab治疗后肿瘤缩小，中位总生存期为14.3个月，这比之前未接受治疗或其他治疗的生存期（约为5个月）有显著提高。 5月，FDA加速批准了Tarlatamab用于治疗在铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC成年患者，是首个也是唯一一个针对ES-SCLC的T细胞接合剂疗法。 （7）百济神州 × Jazz Pharmaceuticals — 人源化双特异性IgGκ Zanidatamab（ZW25）是一种HER2靶向的双特异性抗体，通过结合HER2蛋白上的两个不同位点来发挥作用，主要用于治疗HER2阳性的胆道癌（BTC）患者。通过静脉输注，每2周给药一次。 该药物在一项名为HERIZON-BTC-01临床试验呈现积极结果，针对HER2扩增、不可切除、局部晚期或转移性BTC患者。数据显示，68.4%的患者肿瘤出现了不同程度的缩小，疾病控制率达到68.8%，客观缓解率达到41.3%。除了BTC，Zanidatamab还在3期研究中作为HER2+乳腺癌（NCT06435429）和胃癌（NCT05152147）的治疗药物进行评估。 11月，FDA加速批准了Ziihera®（zanidatamab-hrii）50毫克/毫升用于静脉注射，用于治疗先前治疗过、不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）胆管癌（BTC）成年患者，成为全球首款获得批准的HER2双表位双抗药物，为HER2阳性胆道癌患者提供了新的治疗选择。当前，Zanidatamab作为BTC治疗的上市申请也已提交至欧盟和中国，预计将在2025年下半年获得NMPA批准作为HER2+ BTC的二线治疗药物。 （8）Merus：Zenocutuzumab — 人源化双特异性IgG1κ Zenocutuzumab（BizengriTM）是一种HER2/HER3双特异性抗体，主要用于治疗携带NRG1基因融合的胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者（这些患者在之前的治疗中病情有所进展）。通过静脉输注给药，每2周一次，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。 根据eNRGy临床试验数据显示，在NRG1+胰腺导管腺癌患者中，Zenocutuzumab的总缓解率为40%，缓解持续时间为3.7个月至16.6个月。在NRG1+非小细胞肺癌患者中，总缓解率为33%，中位缓解持续时间为7.4个月。 12月，FDA加速批准了Zenocutuzumab上市，标志着该药物成为全球首款获批上市的HER3靶向药物，也是FDA批准的首个针对NRG1+胰腺癌和NSCLC的新疗法。 （9）Checkpoint Therapeutics：Cosibelimab — 人源IgG1λ Cosibelimab（UnloxcytTM）通过结合免疫检查点PD-L1，能够有效阻断PD-L1与其T细胞受体（PD-1和B7.1）的相互作用，释放对抗肿瘤免疫反应的抑制效应。它不仅增强了患者的免疫反应，还展现了抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）特性。 基于CK-301-101临床研究数据显示，Unloxcyt在治疗转移性皮肤鳞状细胞癌患者时的客观缓解率（ORR）为47%，而在局部晚期患者中的ORR为48%。这些数据通过独立中心评估（ICR）得出，进一步证明了该药物在该类患者中的潜在治疗效果。 12月，Cosibelimab获FDA批准上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（mCSCC）或不适合接受根治性手术或放疗的局部晚期cSCC成年患者。这是首个也是唯一一个获得FDA批准用于此适应症的PD-L1阻断抗体。 （10）再生元：Odronextamab — 人源双特异性IgG4κ Odronextamab（Ordspono™）是一种创新的双特异性抗体，能够同时结合癌细胞上的CD20和T细胞上的CD3，从而激活T细胞并引导它们杀死癌细胞。主要用于治疗已经接受过至少两种系统治疗后复发或难治性的滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，通过静脉输注给药。 在ELM-2试验中，接受Odronextamab治疗的FL患者队列的客观缓解率高达80%，完全缓解率为73%，中位缓解持续时间为23个月。对于DLBCL患者，大约52%的患者对治疗有响应，其中31%的患者实现了完全缓解。 8月，欧盟委员会（EC）批准了Odronextamab用于治疗经过至少两种系统治疗的复发或难治性FL和DLBCL成年患者，标志着其成为全球首批获批的CD20/CD3双特异性抗体之一。 （11）兴盟生物：Mazorelvimab和Zamerovimab — 两种人源化IgG1κ单抗组合制剂 Mazorelvimab和Zamerovimab（克瑞毕®）是一种由两种人源化IgG1κ单克隆抗体组成的混合物，即CTB-011和CTB-012，能够结合狂犬病病毒外膜糖蛋白上的非重叠表位，主要用于成人狂犬病病毒暴露后的被动免疫。 研究结果显示，该产品在纳入1448名III级狂犬暴露者的2b期和3期随机、双盲临床试验中，显示出了良好的安全性和有效性。能够在0.3 mg/kg剂量水平下，迅速将受试者体内的狂犬病毒中和抗体（RVNA）水平提升至≥0.5 IU/mL（保护水平），并且与人类狂犬病免疫球蛋白（HRIG）相比，能够提前使受试者达到100%血清学保护水平。 6月，NMPA批准了Mazorelvimab和Zamerovimab的混合物上市，这是中国首个获得批准的抗狂犬病病毒单克隆抗体组合制剂。 （12）恒瑞医药：Vunakizumab — 人源化IgG1κ Vunakizumab（安达静®，夫那奇珠单抗）靶向白细胞介素-17A（IL-17A），这是一种在与各种自身免疫性疾病相关的炎症过程中起关键作用的细胞因子。该药物主要用于治疗中重度慢性斑块状银屑病和强直性脊柱炎的成年患者。这些疾病都是由免疫系统失调引起的，会导致皮肤出现严重斑块和关节疼痛。 在3期临床试验中，Vunakizumab显示出对中重度斑块状银屑病具有统计学显著性和临床意义的改善，同时在长期治疗中显示出良好的安全性和耐受性。 8月，Vunakizumab获得NMPA批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病的成年患者，这些患者是系统性治疗或光疗的候选者。10月，NMPA再次批准了Vunakizumab的新适应症，用于治疗强直性脊柱炎。 （13）智翔金泰：Xeligekimab — 人源IgG4κ Xeligekimab（金立希®，赛立奇单抗）同样靶向IL-17A，主要用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者。 在一项3期临床研究中，Xeligekimab显示出对中度至重度斑块状银屑病具有显著的疗效。在第12周时，与安慰剂相比，Xeligekimab组达到PGA 0/1（医生整体评估）的患者比例显著更高（74.4% vs 3.6%），达到PASI 75（银屑病面积和严重程度指数至少改善75%）的患者比例也显著更高（90.7% vs 8.6%）。同时，Xeligekimab组在52周内PGA 0/1和PASI 75/90应答率得以维持，显示出了显著且持久的疗效。 1月，NMPA接受了Xeligekimab用于放射学轴性脊椎关节炎（axial spondyloarthritis）的适应症的新药申请（NDA）。8月，该药物获得NMPA批准用于治疗适合系统性治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成年患者。 （14）康诺亚：Stapokibart — 人源化IgG4κ Stapokibart（康悦达®, 司普奇拜单抗）通过靶向白细胞介素-4受体α（IL-4 Rα），阻断IL-4和IL-13的信号传导，最终实现减少2型炎症，当前主要用于治疗特应性皮炎。 在治疗特应性皮炎的3期临床研究中，Stapokibart显示出快速起效，首剂治疗一天后患者的瘙痒症状即迅速改善；治疗两周后，患者的全身各部位皮损均明显改善；治疗52周后，达到EASI-75（湿疹面积和严重程度指数改善至少75%）的患者比例高达92.5%，达到EASI-90的患者比例达到了77.1%。此外，Stapokibart还可有效降低疾病复发率，52周内患者的复发率仅为0.9%，而停药8周后患者的复发率也仅为0.9%。在治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的临床研究中，该药物展现了多重获益，包括鼻息肉显著缩小、嗅觉明显恢复以及鼻部综合症状的显著改善。 9月，NMPA已批准Stapokibart用于治疗中度至重度特应性皮炎。此外，该药针对季节性过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的新药申请（NDA）也分别于4月和6月被NMPA接受。康诺亚还与石药集团合作开发和商业化，将Stapokibart用于治疗中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病和其他呼吸疾病。 （15）康方生物：Ebronucimab — 人源IgG1λ Ebronucimab（伊喜宁®, 伊努西单抗）是一种人抗PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）IgG1λ单抗治疗药物，用于治疗高胆固醇血症。 在临床研究中，Ebronucimab显示出显著的降胆固醇效果。与安慰剂相比，Ebronucimab能够降低LDL-C水平超过60%，并能实现包括心血管超高危患者在内LDL-C高比例达标。此外，Ebronucimab能够有效降低血清总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）水平，同时还能够升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-I）水平，在全面调脂方面展现出显著优势。 9月，NMPA批准了Ebronucimab用于治疗原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症以及杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）。这些疾病会导致血液中的胆固醇水平过高，增加心脏病和中风的风险。 （16）君实生物：Ongericimab — 人源IgG4κ Ongericimab（君适达®，昂戈瑞西单抗）是一种人抗PCSK9 IgG4κ单克隆抗体药物，主要用于治疗成人原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常。这些疾病会导致血液中的胆固醇水平过高，增加心脏病和中风的风险。 在两项3期临床研究JS002-003和JS002-006中，Ongericimab显示出显著的降胆固醇效果。与安慰剂相比，能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平超过60%，并能实现包括心血管超高危患者在内LDL-C高比例达标。使用Ongericimab治疗12周后，LDL-C分别降低72.7%和71.1%，显示出良好的疗效和安全性。 10月，该药物获得NMPA批准用于在控制饮食的基础上，治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症（与他汀类药物联合使用）。此外，NMPA目前正在审查两项sNDA，包括一项用于治疗杂合型家族性高胆固醇血症，以及另一项用于他汀类药物不耐受或禁忌的原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者（作为单一药物）。 （17）石药集团：Enlonstobart — 人源IgG4κ Enlonstobart（恩舒幸®，恩朗苏拜单抗）作为IgG4亚型，可降低ADCC和CDC效应，通过与T细胞表面的PD-1分子结合，进而阻断PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，主要用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的PD-L1表达阳性（CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌患者。 在关键2期临床试验中，Enlonstobart单药治疗既往经过至少一线含铂化疗失败的PD-L1阳性复发或转移性宫颈癌患者，客观缓解率（ORR）高达29%，中位缓解持续时间（DoR）为16.6个月。此外，疾病控制率（DCR）为54.2%，中位无进展生存期（PFS）达3.06个月，总生存（OS）数据尚未达到，仍在持续随访中。安全性方面整体表现良好。 6月，Enlonstobart获NMPA批准上市。此外，还有几项其他临床研究正在进行中，以探索Enlonstobart与其他药物联用治疗各种实体瘤的潜力。 （18）齐鲁制药：Iparomlimab和Tuvonralimab — 两种单特异性抗体混合物 Iparomlimab和Tuvonralimab（齐倍安®）是一种创新的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，主要用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。这意味着对于那些传统化疗方法不再有效的宫颈癌患者，这种新药提供了一种新的治疗选择。 在关键的2期临床试验DUBHE-C-206中，该药物显示出良好的疗效和安全性。客观缓解率（ORR）为33.8%，疾病控制率（DCR）为64.9%，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月，中位生存期（OS）尚未达到。 9月，NMPA附条件批准了该药上市，由IgG4型PD-1抗体和IgG1型CTLA-4抗体按照特定的比例组成，成为全球首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体。 （19）中国生物制药：Benmelstobart — 人源化IgG1κ Benmelstobart（安得卫®，贝莫苏拜单抗）同样是一种抗PD-L1单抗药物，可阻止PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合，使T细胞恢复活性，增强免疫应答，主要用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，以及复发或转移性子宫内膜癌患者。 在3期ETER701临床研究中，Benmelstobart联合安罗替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性得到了验证。研究结果表明，这种联合疗法能够显著延长ES-SCLC患者的生存期，并具有良好的安全性，为ES-SCLC一线治疗提供了新的选择。而在2期ETER200研究中，针对治疗复发性或转移性子宫内膜癌，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼显示出良好的抗肿瘤效果，客观缓解率为34.1%，疾病控制率为77.7%，中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，中位总生存期（OS）为21.8个月。 4月，该药物首次获得NMPA批准上市，与安罗替尼、卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗，并于11月获批新增适应症，面向既往经治失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的患者，联合安罗替尼）治疗复发性或转移性子宫内膜癌。此外，该药物还包括转移性肾细胞癌、卵巢癌等多个在研适应症。 （20）康方生物 x Summit Therapeutics：Ivonescimab — IgG1κ-[scFv]2双特异性抗体 Ivonescimab（依达方®，依沃西单抗）是一种四价、双特异性抗体，可同时与VEGF-A、PD-1结合，竞争性阻断VEGF-A和PD-1与其配体的相互作用，发挥抗肿瘤活性，主要用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。 在一项3期临床试验HARMONi-2中，Ivonescimab单药治疗与PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比，显著降低了疾病进展或死亡的风险，降低风险达49%。 5月，Ivonescimab在中国获批上市，用于联合培美曲塞和卡铂，治疗EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌，成为首个获得批准的靶向PD-1和VEGF组合的抗体。当前，NMPA已授予Ivonescimab三项突破性疗法认定，用于治疗多种NSCLC。 （21）科伦博泰：Sacituzumab tirumotecan — 人源化IgG1κADC Sacituzumab tirumotecan（佳泰莱®）是一种靶向TROP-2的ADC药物，通过结合特定的癌细胞表面标志物TROP-2来传递抗癌药物，从而精准杀伤癌细胞。 在3期OptiTROP-Breast01研究中，与化疗相比，Sacituzumab tirumotecan在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善。 10月，该药获NMPA批准，用于治疗病情进展的EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并于11月新增获批，用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 （22）BIOCAD：Seniprutug — 人源化IgG1κ Seniprutug（Tribuvia®）是一种针对TRBV9的单抗药物，主要用于治疗轴性脊柱关节炎（axSpA）。通过靶向在中轴性脊柱关节炎症和组织损伤中起关键作用的TRBV9+ T细胞，Seniprutug能够消耗这些自身反应性细胞毒性T淋巴细胞，从而减轻炎症和组织损伤。 临床方面，axSpA症状改善程度的一项重要临床指标为ASAS40（轴性脊柱关节炎评估40%），指在评分系统中四个主要领域中至少有三个领域达到了40%的改善。在5项3期LEVENTA研究中，Seniprutug固定剂量治疗下，bDMARDs（生物疾病修饰抗风湿药物）和tsDMARDs（靶向合成疾病修饰抗风湿药物）初治患者和经验患者均达到ASAS40的患者比例。在2期ELEFTA研究中，接受7 mg/kg和5 mg/kg剂量seniprutug治疗在第24周达到ASAS40的患者比例分别为51.4%和40.8%（vs安慰剂组为24%）。耐受性方面整体表现良好。 4月，该药物于俄罗斯获批用于治疗axSpA患者，成为首个获得批准的靶向TCR Vbeta9的抗体。 （23）阿斯利康 × 第一三共：Datopotamab deruxtecan — 人源化IgG1κADC Datopotamab deruxtecan（DATROWAY®，德达博妥单抗）是一种靶向TROP2的ADC药物，主要用于治疗HR+/HER2-乳腺癌和NSCLC（在研）。这是一种在多种实体瘤中广泛表达的蛋白，包括HR阳性、HER2阴性乳腺癌。该药物采用第一三共独有的DXd-ADC技术设计，能够高效向肿瘤细胞递送药物，展现出强大的抗肿瘤活性。 全球3期临床研究TROPION-Breast01研究显示，Datopotamab deruxtecan在既往接受过内分泌治疗且至少一种全身系统性治疗、无法手术或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者中的中位无进展生存期（PFS）达到6.9个月，显著降低疾病进展或死亡风险达37%。 12月，Datopotamab deruxtecan已在日本获得批准，用于治疗既往接受过化疗的成年人HR阳性、HER2阴性乳腺癌。此外，该药物也已在中国、美国和欧盟提交上市申请。   02    已受理上市申请的在研抗体治疗药物 截至2024年12月9日，共有28款已提交申请的在研抗体治疗药物，其中12项申请针对癌症适应症，16项申请针对非癌症适应症（详见表2）。以下是已申请药物的关键信息。 表2 2024年上市申请已获受理的单克隆抗体治疗药物 2.1 针对非癌症适应症 （1）SFJ Pharmaceuticals x SERB Pharmaceuticals：Bentracimab — 人源IgG1λFab Bentracimab能够结合并中和Brilinta®/Brilique®（替卡格雷洛，一种口服P2Y12血小板抑制剂）的抗血小板效应，从而逆转替卡格雷洛及其活性代谢物的抗血小板作用。FDA和EMA已分别授予了Bentracimab突破性疗法和PRIME认定。 一项3期REVERSE-IT试验评估了Bentracimab在需要紧急手术或其他侵入性程序或有大出血风险的替格瑞洛（ticagrelor）治疗患者中的效果。初步分析表明，Bentracimab能在5到10分钟内逆转替格瑞洛的抗血小板效应，并且这种效应可以持续超过24小时。 当前，FDA已接受该药物的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格，有望于2025年第一季度获批。 （2）CSL：Garadacimab — 人源IgG4λ Garadacimab具有异常长的CDR-H3，能够结合FXIIa的β链，从而抑制其蛋白水解活性以及随后的促凝和促炎途径的激活，主要用于治疗遗传性血管性水肿（HAE），通过自动注射器每月给药一次。现已在美国和欧盟分别获得了孤儿药和孤儿药品认定。 根据2期、关键3期和开放标签扩展研究的数据，Garadacimab能够提供持久的HAE发作保护，并且具有适合长期使用的安全性。当前，Garadacimab的上市申请正在欧盟、美国、日本和加拿大进行审查。预计将在2025年上半年获得欧盟、美国和日本的批准。 （3）强生：Nipocalimab — 人源IgG1λ Nipocalimab靶向新生儿Fc受体（FcRn），这是一种负责调节血液中IgG抗体水平的蛋白质。在临床前模型中已证明，阻断FcRn的Nipocalimab增加了循环IgG抗体的水平，从而减少自身免疫性疾病中免疫系统的过度激活。强生正在开发Nipocalimab用于治疗由致病性IgG抗体驱动的疾病，如全身性重症肌无力症（gMG）和胎儿及新生儿溶血病（HDFN）。 一项3期Vivacity-MG3试验数据显示，接受Nipocalimab治疗的患者中有31.2%（24/77）和安慰剂组患者中有13.2%（10/76）在任何时间点达到了最小症状表达的预定终点。 当前，强生已向FDA和EMA提交了Nipocalimab用于治疗gMG患者的上市申请，并已获得美国快速通道和孤儿药认定用于gMG和HDFN，美国突破性疗法认定用于HDFN，以及在欧盟获得HDFN的孤儿药品认定。该药物还获得了其他监管机构的认定，用于治疗温抗体自身免疫性溶血性贫血、胎儿新生儿同种免疫性血小板减少症和慢性炎性脱髓鞘多神经病。 （4）InflaRx N.V.：Vilobelimab — 嵌合IgG4κ Vilobelimab（Gohibic）通过结合补体系统的一部分——补体C5a，能够阻断补体系统介导的炎症反应。InflaRx N.V.正在开发其作为治疗SARS-CoV-2引起的脓毒性急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和溃疡性脓皮病（pyoderma gangrenosum）的治疗药物。现已获得FDA的快速通道和孤儿药认定，以及EMA的孤儿药品认定，用于治疗溃疡性脓皮病。 一项名为PANAMO试验评估了Vilobelimab联合标准治疗（SOC）与安慰剂联合SOC治疗COVID-19相关严重肺炎的效果。分析表明，在Vilobelimab联合SOC和安慰剂联合SOC组中，Vilobelimab和托珠单抗的联合使用可能产生协同效应，显示出更好的治疗效果。 11月，EMA的人用药品委员会推荐批准Gohibic用于治疗成人（正在接受全身皮质类固醇治疗）SARS-CoV-2引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。预计在2025年第一季度公布结果。 （5）阿斯利康：Sipavibart — 人源IgG1λ Sipavibart是一种针对SARS-CoV-2刺突蛋白的人源IgG1λ单抗药物。该抗体源自SARS-CoV-2感染后患者的B细胞，并经过优化以减少Fc效应功能（L234F, L235E, P331S），这最小化了抗体依赖性增强感染的风险，并延长了半衰期（M252Y, S254T, T256E）。 SUPERNOVA试验显示，与对照组（tixagevimab/cilgavimab或安慰剂）相比，sipavibart在免疫功能低下的患者群体中显著降低了有症状COVID-19的发生率。试验达到了两个主要终点：1）任何SARS-CoV-2变种引起的有症状COVID-19的相对风险降低；2）不包含F456L突变的SARS-CoV-2变种引起的感染的相对风险降低。 当前，阿斯利康已向欧洲和日本提交Sipavibart的市场申请，用于免疫功能低下患者预防COVID-19的暴露前预防。 （6）MSD：Clesrovimab — 人源IgG1κ Clesrovimab通过靶向病毒的F蛋白（对病毒进入宿主细胞至关重要）来中和RSV，主要用于预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染，特别是在婴儿和老年人等易感人群中，允许每RSV流行高峰期给药一次。 一项2b/3期临床试验评估了单剂量105毫克的Clesrovimab肌肉注射（IM）与安慰剂在3,632名健康的早产和足月婴儿中的安全性和有效性。Clesrovimab显著降低了RSV相关的下呼吸道感染需要就诊及住院治疗的发生率。所有预设终点都已达成，安全性和有效性表现良好。 11月，EMA受理了clesrovimab的上市申请。此外，MSD正在一箱3期试验（MK-1654-007）中评估肌肉注射Clesrovimab与肌肉注射Palivizumab在增加严重RSV疾病风险的婴儿和儿童中的效果，主要完成日期预计在2025年4月。 （7）Omeros：Narsoplimab — 人源IgG4λ Narsoplimab是一种针对补体系统凝集素途径的一种效应酶MASP-2的人源抗体药物。FDA已授予Narsoplimab突破性疗法认定，用于治疗高危造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（TA-TMA）患者，并授予孤儿药认定，用于预防补体介导的TMAs和治疗TA-TMA。Narsoplimab也已被欧盟指定为治疗造血干细胞移植的孤儿药。 Omeros Corporation在2020年底完成了Narsoplimab作为TA-TMA治疗药物的BLA（生物制品许可申请）的滚动提交，期间一直与FDA就相关问题进行讨论，现已修订并重新提交了统计分析计划，预计尽快重新提交BLA，并计划在2025年上半年向EMA提交上市申请。 （8）恒瑞医药：Recaticimab — 人源化IgG1κ Recaticimab（瑞卡西单抗）是一种选择性靶向PCSK9的长效单抗药物，不仅适用于非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者，也适用于那些有家族性高胆固醇血症的患者，无论是单独使用还是与其他降脂药物联合使用，都能显著降低LDL-C水平。 2023年6月，恒瑞基于三项研究不同适应症的3期临床试验（SHR-1209-301、SHR-1209-302和SHR-1209-303）提交了NDA申请，已被NMPA接受。 （9）中国抗体制药：Suciraslimab — 嵌合IgG1κ Suciraslimab（舒西利单抗）是一种针对类风湿关节炎治疗的抗CD22单抗药物，能够识别并结合到CD22的一个特定区域，这种结合有助于CD22从一种状态（cis-ligand）转变为另一种状态（trans-ligand）。当CD22转变为trans-ligand状态时，它能够抑制B细胞受体（BCR）引发的免疫反应，有助于减轻类风湿关节炎患者的症状和关节炎症。 2023年9月，NMPA接受了Suciraslimab作为类风湿关节炎治疗的新药申请（BLA），及至2024年6月，该药物已进入最终审查阶段。此外，该司还计划进一步开发Suciraslimab，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）、由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍（MCI）以及阿尔茨海默病。 （10）泰诺麦博：TNM002 — TeNT靶向 TNM002专门针对破伤风神经毒素（TeNT），这种毒素是由破伤风杆菌产生的，能够影响神经系统，导致肌肉僵硬和痉挛。通过结合到TeNT上，TNM002能够中和其对神经系统的影响，主要用于预防或治疗破伤风。 一项3期临床试验评估了TNM002与人类破伤风免疫球蛋白（HTIG）作为破伤风预防的肌肉注射效果。主要终点是注射后与基线相比破伤风中和抗体滴度的增加。研究结果显示，TNM002达到了抗破伤风抗体的保护水平，在效果和抗体持续时间上都优于标准的250 IU HTIG。同时，该药物也展示出良好的安全性、耐受性和低免疫原性。 2023年12月，NMPA接受了TNM002的NDA申请，并给予优先审评，用于紧急预防破伤风。 （11）金赛药业：Gensci-048 — IL-1β靶向 Gensci-048（genakumab，金纳单抗）是一种靶向IL-1β的单抗药物，通过特异性地阻断IL-1β与其受体的结合，可以快速和特异性地减少炎症反应，主要用于治疗一些自身免疫性疾病，如急性痛风性关节炎。 针对中国成年痛风发作患者的3期试验GUARD-1研究结果显示，单剂量genakumab 200 mg与倍他米松7 mg相比，能够有效减轻了患者疼痛并延迟了新的痛风发作。 当前，Gensci-048用于治疗急性痛风性关节炎的上市申请已被NMPA受理，意味着该药物有望成为国内首个上市的针对IL-1β的单克隆抗体药物。 （12）信达生物：IBI311 — IGF-1 R靶向 IBI311是一种重组IGF-1R抗体药物，通过结合到IGF-1R受体，阻断IGF-1R信号传导，减少炎症途径的激活。这种作用有助于降低与眼眶成纤维细胞激活相关的透明质酸和其他糖胺聚糖的产生，从而缓解眼球突出、复视和眼部充血等症状，主要用于治疗甲状腺眼病（TED）。 根据3期临床研究RESTORE-1显示，与安慰剂相比，IBI311在改善眼球突出、疾病活动度和生活质量方面取得了显著效果。在第24周时，IBI311组中眼球突出减少≥2mm的患者比例显著高于安慰剂组（85.8% vs. 3.8%），安全性方面表现良好。 5月，NMPA受理了IBI311用于TED治疗的新药上市申请（NDA），并授予优先审评。 （13）和铂医药 × Roivant × HanAll：Batoclimab — 人源IgG1λ Batoclimab（巴托利单抗）通过阻断新生儿Fc受体FcRn与其配体IgG的结合，加速体内IgG的清除，包括致病性IgG。这种机制有助于减少致病性自身抗体，从而治疗自身免疫性疾病。主要用于治疗IgG介导的自身免疫性疾病，包括全身型重症肌无力（gMG）和Grave's病。 一项3期临床研究显示，每周皮下注射巴托利单抗（680毫克剂量）在gMG患者中对主要和次要终点均显示出疗效。Batoclimab组的MG-ADL改善率（重症肌无力日常生活活动量表评分）为58.2%（vs.安慰剂组为31.3%）。整体安全性良好，未报告严重不良事件。 2023年6月，和铂医药向NMPA提交了巴托利单抗用于治疗gMG的市场申请，并在2024年6月重新提交了上市申请，其中包含更多安全性数据。 （14）康方生物：Ebdarokimab — 人源化IgG1ҡ Ebdarokimab（依若奇单抗）主要针对IL-12和IL-23共有的p40亚单位，这两种细胞因子在炎症反应和免疫反应中起到促进作用，与银屑病等炎症性疾病的发生发展密切相关。通过抑制其的信号传导，Ebdarokimab主要用于治疗中重度斑块型银屑病。 一项3期临床研究的结果显示，Ebdarokimab在改善银屑病面积和严重程度指数（PASI 75）以及静态医师全球评估（sPGA 0/1）方面表现出显著效果，且安全性良好。此外，该药物给药频次较低，每年仅需4次（首年5次），有助于提高患者用药依从性，有效提高患者的生活质量。 当前，该药物的NDA申请已获NMPA受理，有望为我国银屑病患者提供切实可负担的用药选择。 （15）信达生物：Picankibart — 人源IgG1κ Picankibart（IBI112）是一种针对IL-23p19的单抗药物，通过特异性结合IL-23的p19亚单位，阻止IL-23与其细胞表面受体结合，进而阻断IL-23介导的下游信号传导，减少IL-23诱导的IL-17产生，发挥抗炎作用，用于治疗银屑病和其他自身免疫性疾病。 该药物的3期CLEAR-1研究显示，不同剂量方案的Picankibart在治疗中重度斑块型银屑病患者中显示出良好的疗效和安全性。该研究的主要终点包括在第16周时，患者实现PASI 90（银屑病面积和严重程度指数改善超过90%）和sPGA 0/1（静态医师全球评估得分为0或1，即皮肤清除或几乎清除）的比例。Picankibart在这些主要终点上均显示出显著的疗效，与安慰剂组相比，接受Picankibart治疗的患者中有更高比例达到了PASI 90和sPGA 0/1。 9月，Picankibart用于治疗中重度斑块型银屑病的NDA申请已获NMPA受理。 （16）三生制药：SSGJ-608 — IL-17A靶向 SSGJ-608主要针对IL-17A，通过特异性结合IL-17A，阻断其与受体的结合，有效抑制炎症因子的释放，用于治疗自身免疫和炎症性疾病，特别是中重度斑块型银屑病。 3期试验SSGJ-608-PsO-III-01研究结果显示，SSGJ-608治疗在中国中重度斑块型银屑病患者中成功达到了所有主要和次要终点。安全性方面整体表现良好。 11月，SSGJ-608用于治疗中重度斑块型银屑病的NDA申请已被NMPA正式受理。此外，该药物还在进行针对其他适应症的临床研究，用于治疗强直性脊柱炎和非放射学轴性脊柱炎。 2.2 针对癌症适应症 （17）艾伯维：Telisotuzumab vedotin —  人源化IgG1κADC Telisotuzumab vedotin（Teliso-VTM）是一种针对c-Met靶点的ADC药物，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。Telisotuzumab vedotin由三部分组成：1）靶向c-Met的重组人源化IgG1 kappa型单克隆抗体telisotuzumab；2）裂解型mc-val-cit-PABC连接子；3）微管抑制剂MMAE（一甲基澳瑞他汀E）。 II期LUMINOSITY试验结果显示，c-Met高表达和c-Met中等表达患者的总体缓解率（ORR）分别为35%和23%。中位缓解持续时间（mDOR）分别为9个月和7.2个月，中位总生存期（mOS）分别为14.6个月和14.2个月。安全性方面表现良好。 2022年1月，FDA授予Telisotuzumab vedotin突破性疗法认定（BTD），用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展的c-Met过表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。2024年6月，CDE也将Telisotuzumab vedotin纳入突破性治疗品种名单。当前，该药物的上市申请已获FDA受理。 （18）第一三共 × Merck：Patritumab deruxtecan — 人源IgG1κADC Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC药物，这是一种在多种肿瘤中广泛表达的蛋白，与肿瘤进展及抗HER2治疗耐药有关。该药物通过可裂解的四肽连接符与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（DXd）连接组成，这种设计使得药物能够精准地将化疗药物递送到表达HER3的肿瘤细胞中。 3期临床研究HERTHENA-Lung02数据显示，针对治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，Patritumab deruxtecan治疗达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。与铂类加培美曲塞诱导化疗及后续培美曲塞维持疗法相比，该药物显著改善患者的PFS，具备统计学意义。 2021年12月，FDA授予该药物突破性疗法认定，用于治疗既往接受过三代EGFR靶向药物和铂类化疗药物，并在治疗期间或治疗结束后，疾病出现恶化的转移性或局部晚期EGFR NSCLC癌患者。2024年6月，因为第三方生产问题，FDA并没有批准这款药物。两家公司将如何回复解决该问题，值得在2025年保持关注。 （19）再生元：Linvoseltamab —  人源IgG4κ Linvoseltamab是一种BCMA/CD3双特异性抗体，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。该药物能够将表达CD3的T细胞与多发性骨髓瘤细胞上的BCMA桥接，促进T细胞活化和对癌细胞的杀伤，通过一边结合T细胞上的CD3受体，一边结合多发性骨髓瘤细胞表面高表达的BCMA，将细胞毒性T淋巴细胞募集到肿瘤细胞附近，达到杀灭癌细胞的作用。 在I/II期LINKER-MM1研究中，Linvoseltamab显示出深度且持久的缓解疗效。在11个月的中位随访期间，独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）为71%，46%的患者实现完全缓解或更好疗效。 当前，该药物的上市申请已获FDA和EMA受理。 （20）Philogen SpA：Bifikafusp alfa, Onfekafusp alfa — 人源免疫结合物混合物 Bifikafusp alfa和Onfekafusp alfa是由Philogen Spa研发的两种免疫融合蛋白，都是针对肿瘤微环境中表达的纤维连接蛋白的额外域B（EDB）而设计的。这两款药物都是通过将特定的细胞因子与抗体融合，增强对肿瘤的靶向性，从而提高治疗效果。它们在临床研究中显示出对特定肿瘤类型的潜在疗效，目前都处于临床3期试验阶段，正在进行更广泛的临床试验以验证其安全性和有效性。 当前，该药物已向EMA提交了上市申请，用于治疗局部晚期且完全可切除黑色素瘤。 （21）科伦博泰 × Sorrento Therapeutics：Trastuzumab botidotin — 人源化IgG1κ ADC Trastuzumab botidotin (舒泰莱®，博度曲妥珠单抗)是一种人源化IgG1κ抗HER2 ADC药物，用于治疗三线及以上的HER2阳性乳腺癌。该药物使用了联宁生物（Levena Biopharma）专有的微管抑制剂Duo-5毒素、可裂解连接子和位点特异性K-Lock™偶联化学技术。当前，该药物的上市申请已获NMPA受理。 （22）科伦博泰：Tagitanlimab — 人源化IgG1κ Tagitanlimab (科泰莱®，泰特利单抗)是一种抗PD-1 IgG1κ单抗药物，主要用于治疗实体瘤，包括复发或转移性鼻咽癌（NPC）。 一项II期试验的结果显示，Tagitanlimab在治疗复发或转移性NPC患者中显示出一定的疗效，客观缓解率（ORR）为26.5%，疾病控制率（DCR）为56.8%，中位无进展生存期（PFS）为2.8个月。 当前，该药物的上市申请已获NMPA受理。 （23）美雅珂 × 乐普生物：Becotatug vedotin — 人源化IgG1κADC Becotatug vedotin通过特异性结合EGFR阳性的肿瘤细胞，将MMAE毒素直接递送到肿瘤细胞内，从而破坏肿瘤细胞的微管结构，抑制肿瘤细胞的生长和扩散，主要用于治疗HER2阳性的实体瘤，特别是复发或转移性鼻咽癌（NPC）。 当前，该药物已获FDA授予Becotatug vedotin突破性疗法、孤儿药和快速通道认定，用于治疗复发或转移性NPC。在国内，该药物也获得了突破性疗法认定，用于相同适应症。9月，NMPA已接受Becotatug vedotin用于治疗复发或转移性NPC的NDA申请，并授予优先审评。 （24）齐鲁制药：Iparomlimab — 人源化嵌合IgG4κ Iparomlimab是一种高选择性、人源化、铰链稳定的抗PD-1 IgG4κ单抗药物，主要用于治疗实体瘤，包括不可切除或转移性的错配修复缺陷型（dMMR）或高度微卫星不稳定型（MSI-H）晚期实体瘤。 一项关键II期临床研究评估了其在治疗dMMR/MSI-H实体瘤患者中的疗效。当前，NMPA已受理了该药物的NDA申请。此外，Iparomlimab也是QL1706（Iparomlimab + anti-CTLA-4 Tuvonralimab）的组成部分，QL1706的NDA也在NMPA的审评中。 （25）神州细胞：Finotonlimab — 人源化IgG4κ Finotonlimab是一种人源化、铰链稳定的IgG4κ单克隆抗体，主要针对PD-1，用于治疗实体瘤，包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）以及肝细胞癌（HCC）。 一项随机、双盲的3期研究评估了Finotonlimab（200 mg IV Q3W）联合标准化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）与安慰剂联合标准化疗的疗效。研究的主要终点是总生存期（OS），结果显示Finotonlimab联合化疗组的中位OS为14.1个月（vs.安慰剂联合化疗组的10.5个月）。而另一项3期研究比较了该药物联合SCT510（贝伐珠单抗生物类似药）与索拉非尼作为晚期HCC的一线治疗的疗效。研究结果显示，Finotonlimab联合SCT510组的中位OS显著长于索拉非尼组（22.1个月对比14.2个月），中位无进展生存期（PFS）也显著延长（7.1个月对比2.9个月），客观缓解率（ORR）在Finotonlimab联合SCT510组也更高（32.8%对比4.3%） 当前，NMPA已先后受理了Finotonlimab用于头颈部鳞状细胞癌和用于未经系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的NDA申请。 （26）先声药业 × Apexigen：Suvemcitug — 人源化IgG1κ Suvemcitug（ENZESHU，苏维西塔单抗）是一种靶向VEGF、人源化、兔源的IgG1κ单克隆抗体，通过选择性结合VEGFA并阻断其与VEGFR1和VEGFR2的相互作用，抑制肿瘤血管生成，减缓肿瘤生长和扩散，主要被开发用于治疗复发性、铂类药物耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 一项3期临床试验评估了Suvemcitug联合化疗对铂类药物耐药卵巢癌的疗效和安全性。研究结果显示，Suvemcitug联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）显著延长，达到5.49个月，而对照组为2.73个月。此外，Suvemcitug联合化疗在多个次要终点上也显示出疗效，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），安全性方面整体表现良好。 3月，NMPA受理了Suvemcitug的NDA申请，用于上述适应症的治疗。 （27）恒瑞医药 × 盛迪亚生物：Trastuzumab rezetecan — 人源化IgG1κ ADC Trastuzumab rezetecan由抗HER2抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR9265组成，通过特异性结合HER2阳性的肿瘤细胞，将SHR9265毒素直接递送到肿瘤细胞内，从而抑制肿瘤细胞的DNA复制和转录，诱导肿瘤细胞凋亡。 临床研究方面，一项I/II期研究评估了Trastuzumab rezetecan在HER2表达、扩增或突变的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，这些患者之前已失败或不耐受铂类药物化疗。研究显示，4.8 mg/kg剂量组的客观缓解率（ORR）为41.9%，中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）分别为13.7个月和8.4个月。 此外，Trastuzumab rezetecan也在进行多项3期研究，评估作为HER2突变晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，以及针对晚期结直肠癌、复发或转移性乳腺癌和HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的治疗。 当前，NMPA已授予Trastuzumab rezetecan突破性疗法认定，用于以下三个适应症：（1）HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在接受铂类药物化疗后的治疗；（2）HER2阳性的复发或转移性乳腺癌；（3）HER2低表达的复发或转移性乳腺癌。其上市申请也已获受理。 （28）恒瑞医药 × 盛迪亚生物：Retlirafusp-α — 人源IgG4κ Retlirafusp alfa是一种双功能免疫融合蛋白，通过结合PD-L1和TGFβ，该分子能同时阻断癌细胞常用的两条免疫抑制信号通路。 一项3期研究中，Retlirafusp alfa用于先前未经治疗的、病理确诊的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者，这些患者HER2过表达或扩增为阴性。研究结果显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，与安慰剂+CAPOX相比，Retlirafusp alfa+CAPOX显著延长了中位总生存期（OS）（16.8个月vs.10.4个月）。 当前，NMPA已受理Retlirafusp-α的NDA申请，该药物寻求批准与化疗（氟尿嘧啶和铂类药物）联合用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌的一线治疗。   结语   本篇我们详细盘点了2024年已上市或上市申请已获受理的抗体和抗体偶联药物，这些药物的批准和受理标志着抗体治疗领域的又一重要进展。它们不仅丰富了现有的治疗选择，也为患者带来了新的希望。在接下来的篇章中，我们将把目光投向未来，梳理那些有望在2025年底前提交上市申请的抗体及抗体偶联药物。 References: 1. Silvia Crescioli, Hélène Kaplon, Lin Wang, Jyothsna Visweswaraiah, VaishaliKapoor & Janice M. Reichert (2025) Antibodies to watch in 2025, mAbs, 17:1, 2443538, DOI:10.1080/19420862.2024.2443538 2.汇总自行业新闻及相关数据平台（国家药品监督管理局药品查询平台、智慧芽新药情报库） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

摘要 呼吸道病毒感染对人类健康造成了极大危害，常见的呼吸道病毒包括流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人类偏肺病毒、鼻病毒、新型冠状病毒等。有效的疫苗接种是控制呼吸道病毒感染传播的关键，药物预防是其有效补充。本文通过综述流感病毒、呼吸道合胞病毒和新型冠状病毒感染预防药物的研发进展和临床试验情况，探讨呼吸道病毒感染药物预防临床试验的关注点，包括研究设计、研究人群、疗效评价指标等，以期对此类药物的研发提供参考。 _ 正文 _ 呼吸道病毒感染对人类健康造成了极大影响，1992年美国国家健康调查数据显示，每年每100人中有85.6人曾患此类疾病，占所有急性疾病54%（外伤除外）。年幼儿童呼吸道急性疾病的患病率更高，发达国家除流行性感冒（以下简称流感）、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）或腺病毒感染外，既往健康人群急性呼吸道病毒感染罕有致死病例，但在发展中国家急性呼吸道病毒感染是儿童致死的主要原因之一[1]。人类历史上的严重呼吸道病毒感染包括1918年大流感、严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）以及新型冠状病毒感染（corona virus disease2019，COVID⁃19），给人民生命健康、经济生活和社会稳定造成较大损失。常见的呼吸道病毒包括流感病毒、副流感病毒、RSV、人类偏肺病毒、鼻病毒、SARS冠状病毒、新型冠状病毒、腺病毒、巨细胞病毒等，部分病毒主要在儿童和免疫力低下人群中易感。呼吸道病毒感染的临床表现严重程度可分为轻度至重度，不同的病毒感染表现不同的临床综合征，其主要取决于病毒的种类、宿主的年龄和免疫状态，具体可表现为上呼吸道感染、气管支气管炎、毛细支气管炎以及病毒性肺炎等。 对于多数呼吸道病毒感染，疫苗是主要的预防措施。但近年来随着药物研发的进展，预防药物也成为有效补充手段。在紧急公共卫生状态疫苗难以获得的情况下，药物预防有利于切断传播途径，保护公众健康。在某些特殊情况下，例如在高危人群和高危环境人群中应用抗病毒药物进行暴露前和暴露后预防可降低发病率和死亡率。 大多数呼吸道病毒感染在致病病原体、传播途径、临床表现、高危人群等方面有一定相似性，其关键临床试验中的要素在一定程度上可相互借鉴。本文通过综述流感、COVID⁃19和RSV感染预防药物的研发进展及关键临床试验情况，探讨呼吸道病毒感染预防药物临床试验的关注点，以期对此类药物的研发提供参考。 1 药物研发进展 1.1 流感 流感是一种由流感病毒引起的急性呼吸系统感染，流感病毒可分为甲型、乙型、丙型、丁型4种，其中甲型和乙型流感病毒可传播并引起季节性流行性疾病，甲型流感病毒传播甚至会引起世界性流感大流行。在温带地区，流感季节性流行主要发生在冬季；在热带地区，流感的季节性不明显，全年均可流行。流感病情可从轻度到重度甚至死亡，严重程度不等。WHO预测在全球范围内每年约有10亿季节性流感患者，其中300万~500万严重病例，29万~65万与呼吸道疾病相关的死亡病例[2]。我国每年约5%~15%的人群感染流感病毒，因流感就医者超50万人，超额死亡者达到20万例[3]。 接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可降低流感发生率、减少严重并发症甚至死亡的风险[4]，其使用历史长达60多年[2]。虽然药物预防不能代替疫苗接种，但其仍是预防流感的有效补充方式。为避免产生抗药性，对季节性流感一般不推荐大范围或常规使用抗病毒药物预防，但在某些特殊情况下，如接触过流感患者的暴露后预防、因禁忌证无法接种疫苗的高风险人群及高危环境人群（如医护人员）等，使用抗病毒药物预防流感具有一定积极意义。同时在新型流感病毒大流行期间，在预防性疫苗难以及时获取的情况下使用抗病毒药物进行预防可切断病毒传播途径，保护易感人群，尤其是高危人群的生命健康[5]。目前已有多种抗病毒药物被批准用于治疗甲型和乙型流感，部分药物已获批用于预防流感适应证，此外还有多个不同靶点的药物正处于临床研发中，见表1。 1.2 COVID⁃19 COVID⁃19为新发急性呼吸道传染疾病，是全球性重大公共卫生事件。根据WHO数据显示截至2023年9月，全球确诊COVID⁃19患者近7.7亿例，超过695万例因COVID⁃19死亡。接种新型冠状病毒疫苗可以减少COVID⁃19的发病率，也是降低重症和死亡患者人数的有效手段。目前国内已上市的COVID⁃19治疗药物有奈玛特韦片/利托那韦片组合包装、莫诺拉韦胶囊、安巴韦单抗注射液/罗米司韦单抗注射液、阿兹夫定片、先诺特韦片/利托那韦片组合包装、氢溴酸氘瑞米德韦片、来瑞特韦片以及阿泰特韦片/利托那韦片组合包装。目前国内尚无预防药物获批上市，部分预防药物正处于临床研发阶段。 许多药物在美国FDA通过紧急使用授权（emergency use authorization，EUA）用于预防相关适应证，例如：Evusheld（tixagevimab/cilgavimab组合包装）可用于新型冠状病毒的暴露前预防；bamlanivimab和etesevimab可用于12岁及以上儿童（体重≥40kg）和成人有进展为重症COVID⁃19高风险因素的个体暴露后预防；casirivimab和imdevimab用于12岁及以上儿童（体重≥40kg）和成人有进展为重症COVID⁃19高风险因素的个体暴露后预防。由于COVID⁃19病毒持续变异，当前流行的病毒变异株对现有药物不敏感，上述药物已被撤销EUA。 1.3 RSV感染 RSV是世界范围内引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染最常见的病毒。RSV感染是造成婴幼儿病毒性呼吸道感染住院的首要因素，早产儿、患有先天性心脏病或原发免疫缺陷的婴幼儿疾病症状可能更严重[7]。 目前尚无见确定有效的抗病毒药物用于治疗RSV感染。帕利珠单抗（palivizumab）已在国外获批用于预防儿童患者因RSV感染引起的严重下呼吸道疾病，其适应证如下：①RSV感染季开始时年龄不超过6个月且≤35周胎龄的早产儿。②RSV感染季开始时年龄不超过24个月的儿童，既往6个月内患有需要药物治疗的支气管肺发育不良。③RSV感染季开始时年龄不超过24个月且患有血流动力学障碍的严重先天性心脏病儿童。尼塞韦单抗注射液在美国获批用于预防RSV引起的下呼吸道疾病，适用于进入或在第1个RSV感染季出生的新生儿和婴儿或≤24月龄且在第2个RSV感染季仍易感染严重RSV疾病的儿童。2023年12月尼塞韦单抗注射液在中国获批上市，用于即将进入或出生于第1个RSV感染季的新生儿和婴儿预防RSV引起的下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）。此外，虽然利巴韦林制剂可用于治疗RSV感染，但尚缺乏充分的确证性临床试验数据。 2 临床试验设计考虑 2.1 注册临床试验技术 要求许多呼吸道病毒感染有一定相似性，因此其预防药物注册临床试验的关键要素在一定程度上可相互借鉴。根据发布的《流行性感冒治疗和预防药物临床试验技术指导原则》[5]、《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》[8]和《呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则》[9]，对预防药物关键临床试验的部分要素进行介绍。 2.1.1 流感和COVID⁃19 ①试验设计：可考虑随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验设计。②受试人群：暴露后预防试验的受试人群为已确诊感染患者的密切接触者；暴露前预防试验为存在较高暴露/感染风险的人群（如医护人员），建议包括并发症高风险人群。③有效性评价：有效性是指受试人群使用预防药物后，相对于未使用预防药物的人群发病率下降的百分率。主要终点一般是实验室确诊伴或不伴有症状的感染发生，预先应明确检验和确诊方法。除主要终点外，分析接受预防药物的受试者疾病严重程度是否轻于未接受药物预防者同样具有价值。 2.1.2 RSV感染 ①试验设计：一般采用随机、双盲、对照临床试验设计。当地医疗实践相关部门未批准预防药物或无标准预防措施，可考虑安慰剂对照的优效性试验。预防药物获准上市后，在已有RSV感染预防适应证的儿童中可考虑采用阳性对照，使用优效设计或非劣设计[10]。②受试人群：对于婴幼儿的RSV感染预防临床试验，入组有发展为重度RSV感染高风险因素的受试者如早产儿、伴有合并症患者等有利于确定药物的有效性。③有效性评价：在针对儿童的临床研究中，主要疗效指标应为实验室确诊的伴有症状的RSV感染发生。过去与预防RSV感染相关的住院治疗可用于批准儿童RSV感染预防药物，但近年来由于RSV门诊治疗水平的提高，更多严重RSV感染患者选择在门诊治疗，住院治疗作为主要疗效指标逐渐减少。在针对成人的临床研究中，预防试验的终点可能包括预防全部有症状的呼吸道感染，如RSV引起LRTI或RSV上呼吸道感染进展至LRTI。 2.2 上市药物的关键临床试验 近年来在全球上市的预防药物，包括玛巴洛沙韦用于5岁及以上患者的流感暴露后预防和尼塞韦单抗注射液用于RSV感染的预防。以玛巴洛沙韦和尼塞韦单抗注射液在国外注册的临床试验为例，概述并分析在以上2个适应证中分别用于暴露后预防和暴露前预防的部分代表药物，其注册临床试验的关键要素包括研究设计、研究人群、疗效指标等。 2.2.1 玛巴洛沙韦 一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照Ⅲ期临床研究评价了单次口服试验药物与安慰剂相比，在流感患者家庭接触者中预防流感的疗效[11]。患者为流感感染季家庭中第1例实验室检测呈阳性的感染者，症状出现时间≤48h。家庭接触者与流感患者共同生活时间≥48h，体温<37℃且无流感样症状。受试者按1∶1的比例随机分配至试验组和安慰剂组，d1根据体重和年龄单次接受试验药或安慰剂，主要疗效指标是从d1~d10感染流感病毒（RT⁃PCR检测结果为阳性）、出现发热以及至少1种呼吸道症状的受试者比例。发热定义为体温（腋窝）≥37.5℃，呼吸道症状定义为受试者评估出现中至重度咳嗽或鼻涕/鼻塞的症状。主要疗效指标根据随机分层因素进行分析，依据指示病例流感病毒感染到受试者签署知情同意书的时间（<24h vs≥24h）、指示病例流感病毒感染的治疗药物（玛巴洛沙韦vs其他药物）及受试者年龄（<12岁vs≥12岁）进行调整。次要疗效指标包括出现发热、至少1种呼吸道症状和流感病毒感染的时间；d1~d10流感病毒感染（RT⁃PCR检测结果为阳性）、出现发热或至少1种流感症状（呼吸道症状和全身症状）的受试者比例；出现发热或至少1种流感症状（呼吸道症状和全身症状）及流感病毒感染的时间；d1~d10无症状流感病毒感染（RT⁃PCR检测结果为阳性）的受试者比例；d1~d10流感病毒感染（RT⁃PCR检测结果为阳性）的受试者比例。 指导原则建议以家庭为单位随机分配到试验药组或对照药组（如安慰剂），使同一家庭的所有接触者均接受相同的药物治疗。如果家庭内部个体受试者进入不同治疗组，有可能导致家庭内部成员共享不同的试验药物，同时存在家庭内部相关性的风险。该临床试验中家庭接触者作为个体受试者进入试验并被随机分配，由于受试者在研究中心接受试验药物或安慰剂单剂量给药，因此无家庭内部分享的可能性。该临床研究同时对主要终点家庭内接触病例相关性进行了统计分析[12]。 2.2.2 尼塞韦单抗注射液 2项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验证实了尼塞韦单抗注射液预防用药的有效性和安全性。2项临床研究有相似的试验设计、持续时间和终点指标，但入组人群不同。受试者按2∶1的比例随机分组接受单次尼塞韦单抗注射液或安慰剂，于给药后1个RSV感染季评价其有效性，给药后360d进行安全性随访[13]。其中一项研究入组进入第1个RSV感染季的早期和中期健康早产儿（胎龄≥29周至<35周），另一项研究入组进入第1个RSV感染季的足月和晚期早产儿（胎龄≥35周）。2项研究的主要疗效指标是给药后150d经RT⁃PCR检测后确诊为由RSV引起的需就诊的LRTI发生率。LRTI的体征包括干啰音、湿啰音、爆破音或哮鸣音，并且至少伴有1种临床恶化体征如呼吸频率增加、低氧血症、急性缺氧或通气衰竭、新发呼吸暂停、鼻翼翕动或凹陷、打呼或因呼吸窘迫引起脱水[14]。关键次要疗效指标是5个月RSV感染季期间经RT⁃PCR检测确诊的RSV住院的发生率，RSV住院定义为：①住院2d内RSV检测结果呈阳性的呼吸系统疾病住院。②已住院患儿新发呼吸道症状，客观指标为呼吸状态恶化且RSV检测结果呈阳性。 3 讨论 临床研究的质量源于设计，临床试验设计应体现新药研发中以临床价值为导向的原则。在临床试验设计的各个环节和关键要素中应验证新药是否能够满足临床需求的目标，例如：药物预防的主要目标为降低疾病发生率，次要目标为降低疾病严重程度和死亡率。因此临床试验主要疗效指标为感染发生率，次要疗效指标一般包括疾病严重程度和临床结局。结合流感、COVID⁃19和RSV病毒感染预防药物的研发情况，探讨呼吸道病毒感染预防药物的临床试验设计，以期对此类药物的研发提供参考。 3.1 受试人群 临床试验应入组具有正在研究疾病、状况或分子基因谱的合适受试者。预防药物临床试验受试者一般包括暴露前预防受试者和暴露后预防受试者2类，暴露前预防试验应综合药物特点（包括药物半衰期等）和疾病特点选择合适的受试人群，同时应考虑何时开始给药、给药持续时间以及在临床实践中的适用性，暴露后预防试验应对受试者暴露情况（暴露场所、与指示病例的接触时间等）进行定义，并明确指示病例的确诊情况（病毒学确诊和症状出现时间）以及治疗情况。 在国外磷酸奥司他韦的预防临床试验分别在成人、青少年、儿童和免疫功能低下的人群中进行。成人受试者的临床试验主要入组暴露后或具有高风险因素的人群，其中包括1项暴露后预防试验入组已确诊患者的家庭密切接触者、2项临床试验入组社区暴发时未接种疫苗的健康人群以及1项临床试验主要入组疗养院中的老年人。老年人在呼吸道病毒感染中一般属于较高危人群，临床试验中未对合并疾病等进行过多限制，部分人群可能合并心脏疾病或慢性呼吸道阻塞性疾病[15]。对于预防试验，由于用药人群范围可能较广，其入选标准不宜过严，有利于临床试验发挥其代表性和适用性。 3.2 指示病例 美国FDA流感指导原则建议所有指示病例应得到相同治疗，即指示病例均不使用活性药物治疗或使用相同药物治疗，由于不同的抗病毒药物可能影响病毒排出和传播，因此使用不同的抗病毒治疗指示病例可能影响疗效评估。玛巴洛沙韦关键临床试验中，指示病例接受了不同的抗病毒药物治疗，在主要疗效指标分析中对指示病例使用玛巴洛沙韦或其他抗病毒药物治疗进行了亚组分析，评估了使用不同的抗病毒药物治疗指示病例对于主要疗效指标的影响。研究结果显示两组达到主要终点的人数均较少，并且对指示病例的治疗似乎并未影响结果。 3.3 主要疗效指标 临床试验应选择明确以及可直接衡量患者的生存、功能或症状的主要疗效终点[16]。流感预防适应证中，指导原则推荐主要疗效指标为实验室确诊伴或不伴有症状的流感发生，玛巴洛沙韦关键临床试验的主要疗效指标为伴有症状的流感发病率。预防有症状的疾病发生具有临床治疗意义，预防无症状疾病发生可阻断病毒传播，在公共卫生角度具有价值。同时试验组相较对照组发病率下降的百分率应具有预防学意义。不同病毒感染的发病率，具有临床意义的变化值，则值得重点关注和探讨。 主要疗效指标的观察时间点同样重要，玛巴洛沙韦的主要疗效指标是至d10感染的受试者比例，尼塞韦单抗注射液为150d的发病率（5个月一般为1个RSV流行季），COVID⁃19病毒中和抗体（bam⁃lanivimab+etesevimab，casirivimab+imdevimab，tixa⁃gevimab+cilgavimab）的主要疗效指标分别为第8周、d29和d183的发病率。可以看出观察时间与研究目的（暴露前预防是否须涵盖1个流行季或暴露后预防）、药物半衰期以及疾病特点（如潜伏期）等综合相关。 参考文献 详见《中国新药杂志》2024年 第33卷第17期 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。