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关注并星标CPHI制药在线5月30日，NMPA官网显示，恩格列净（商品名：欧唐静）新适应症获批上市，根据国内开发进展推测，此次适应症为降低2型糖尿病和心血管疾病患者的心血管死亡风险。       恩格列净是由勃林格殷格翰和礼来合作开发的一种SGLT2抑制剂，于2014年5月首先获欧洲药物管理局（EMA）批准上市；2014年8月获FDA批准上市；2014年12月获日本药品与医疗器械管理局（PMDA）批准上市；2017年9月获NMPA批准上市。目前已获批射血分数保留的心力衰竭、2型糖尿病、射血分数降低的心力衰竭、心血管风险4项适应症。       SGLT2抑制剂的前世今生       SGLT（Sodium Glucose coTransporters）即钠-葡萄糖共转运蛋白，在肾脏葡萄糖重吸收的过程中，SGLT发挥着关键作用。SGLT有两种亚型，分别是SGLT1和SGLT2，其中SGLT2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT1完成。       正常生理状态下，葡萄糖的重吸收会随着血糖浓度发生变化。血糖浓度低时，肾小球发挥重吸收作用。当血糖浓度升高到一定浓度时，肾小球重吸收停止，过量的葡萄糖则从尿中排出。通常将血糖升高并引发糖尿的血糖浓度称为肾糖阈，健康人体的肾糖阈通常为10mmol/L。但是对于二型糖尿病（T2DM）患者而言，SGLT2的表达能力出现提升，肾糖阈较健康人群升高约15%，进一步增强了葡萄糖的重吸收作用，并将血糖维持在较高的水平。       由于SGLT2在重吸收过程中发挥重要作用，因此抑制SGLT-2的重吸收成为了降糖的关键。SGLT2抑制剂通过选择性抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖排泄，其作用机制独立于胰岛素对血糖的调控作用，不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗影响。而且，只有在血糖超过肾糖阈时，SGLT-2抑制剂才会发挥作用，并非直接刺激糖原形成进行降糖，因此不会引发低血糖风险。       事实上，SGLT-2抑制剂的发现颇具传奇色彩。首先是比利时化学家de Koninck偶然从新鲜的苹果树根中分离出了一种结晶苷，也就是根皮苷。不过当时并未引起人们的重视。直到半个世纪后，德国化学家Von Mering在一次偶然的机会中，把根皮苷喂给了狗，随后发现狗的尿液中出现了葡萄糖。这也让研究者开始把根皮苷和糖尿病联系在了一起。       后来进一步研究发现，根皮苷对于SGLT的亲和力是葡萄糖的数千倍。根皮苷与SGLT-2结合后，就会抑制SGLT-2的活性，从而减少肾脏对于尿中葡萄糖的重吸收，达到降低人体血液中糖含量的目的。       那么能不能直接使用根皮苷来降低血糖呢？现实是残酷的，根皮苷自身的性质导致无法实现这样的目的。首先，根皮苷通过口服给药，会被肠道中的β-葡萄糖苷酶水解为根皮素和葡萄糖，从而失去活性；其次根皮苷在小肠内的吸收率低。因此，原本作为2型糖尿病的潜在治疗候选药物的根皮苷被弃用。       后来，科学家们制备出了与根皮苷结构活性相关的衍生物，通过抑制肾脏SGLT活性，用于2型糖尿病的治疗，也就是如今的SGLT-2抑制剂。       "身兼数职"的SGLT-2抑制剂       截至目前，全球已上市多个SGLT2抑制剂，分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、艾格列净、托格列净、鲁格列净等；国内目前也已上市多个SGLT2抑制剂，有达格列净、卡格列净、恩格列净、艾格列净、恒格列净等。       其中达格列净是全球首个获批上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，最早于2012年获欧洲EMA首次批准；2013年，FDA批准了卡格列净用于2型糖尿病成人患者的血糖控制。随后有多个SGLT2抑制剂陆续获批上市。       在国内，SGLT2抑制剂的研发也是如火如荼。2021年12月，恒瑞医药自主研发的脯氨酸恒格列净片获NMPA批准上市，用于成人2型糖尿病的血糖控制，打破了外企原研SGLT-2抑制剂垄断之势。       两项Ⅲ期临床研究数据表明，恒格列净在单药治疗以及与二甲双胍联用情况下，均可显著改善血糖控制，具有减重、降压等综合获益，且在中国患者中耐受性良好。单药恒格列净治疗24周，HbA 1c 显著降低0.94%（基线8.60%，N=468）。       目前，除了恒瑞的脯氨酸恒格列净获批上市外，四环医药的加格列净是第2个申报上市的国产SGLT-2抑制剂，目前已获得CDE受理。除此之外，东阳光的荣格列净、天津药物研究所的泰格列净、以及上海艾力斯的艾格列净均已进入临床，东阳光的荣格列净已经进入临床Ⅲ期。       除降糖外，SGLT-2抑制剂还可"跨界"发力，还能起到保护心脏、显著降低心血管疾病的风险。自2020年以来，已有多款SGLT2抑制剂心衰适应症获FDA批准，如恩格列净、达格列净等，适应症覆盖也逐渐从射血分数降低扩大到射血分数保留的心衰。       此外，它还在糖尿病肾病（CKD）的治疗中有效。2019年9月，强生的卡格列净获得了FDA关于CKD适应症的批复；去年，勃林格殷格翰/礼来的恩格列净治疗CKD的 EMPA-KIDNEY 研究取得成功、获益显著，使勃林格殷格翰得以提前结束III期研究，并在美国和欧洲申报这一新适应症。这些新适应症的拓展，有望成为恩格列净新的增长点。       从糖尿病到心衰，再到CKD适应症，SGLT-2抑制剂不断带给我们惊喜。心脏病学泰斗Eugene Braunwald曾在其发表的述评文章中将SGLT2抑制剂称作"21世纪的他汀"。随着适应症的不断扩展，不局限于糖尿病的SGLT-2抑制剂，极有可能成为下一款百亿美元级别的大单品药物。       参考来源：       1. CDE官网       2. 六日行研社,《不止肾病&心衰，还有心梗！国内外玩家齐聚的SGLT2i未来还有什么机会？》       3. EC Chao，RR Henry．SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment. Nature Reviews Drug Discovery , 2010 , 9 (7) :551-559.【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

点击这里，欣赏重磅直播！来源：药渡   撰文：小七    编辑：丸子大约40%的药物分子在几个关键理化参数上（如溶解度，渗透性和稳定性等）有着令人不满意的表现。药物共晶是药物分子和配体之间通过非共价键作用形成的具有固定计量比的多组分晶体。由于共晶可以在不改变化合物结构的基础上改变其理化性质，且具有专利属性，因此近些年针对共晶的研究也越来越热门。提到共晶，则必须提到配体。共晶配体的选择对于共晶的形成以及药物性质的改善有至关重要的作用。作为共晶筛选中常会用到的一类配体——氨基酸，正受到科学家们越来越多的关注，而氨基酸配体中报道最常见的则是脯氨酸。本文主要聚焦于以脯氨酸作为共晶配体对于药物性质的改善。1氨基酸背景在自然界中有300多种氨基酸，是同时含有氨基和羧基的有机化合物。这些化合物在一般情况下是稳定的，具有高熔点（通常高于200 ℃），且可溶于水，其中溶解度最大的是脯氨酸，最小的是酪氨酸。由于侧链的不同，不同氨基酸具有不同的生化功能。主要的功能包括：合成蛋白质，代谢通路调控，调节基因表达，激素分泌和细胞信号等。这其中只有20多种氨基酸被用来构成蛋白质，根据人体是否能够自身合成，可以将氨基酸分为必需氨基酸和非必需氨基酸。氨基酸具体结构如图1所示。由于氨基酸同时存在羧基和氨基，因此可以作为酸贡献质子或者作为碱接受质子。氨基酸的电荷状态取决于所处环境的pH值，调节pH值可以使氨基酸带正电荷或负电荷，也可使它处于正负电荷数相等，即净电荷为零的两性离子状态，这时对应溶液的pH值称为该氨基酸的等电点。所有氨基酸除甘氨酸外都具有光学活性。在安全性方面，具体如表1所示，法规状态都属于GRAS或REG。这也使得氨基酸成为共晶筛选的理想配体。氨基酸中最常见的共晶配体是脯氨酸，与其他大多数氨基酸相比，脯氨酸是一种结构受限的、刚性较好的化合物。其具有的五元环“侧链”在氨基酸中是一种非典型的结构。在共晶形成过程中，相比于其他更具有柔性的配体而言，这种刚性结构可以认为具有一定的熵的优势。除此之外，其良好的水溶性（130 g/100 mL）也使得脯氨酸成为更受青睐的共晶配体。 图1 20种氨基酸的名称，分子量，亲水性，蛋白质中出现概率，和水溶性(g/100 mL, 25 ℃) [2]表1 一些重要氨基酸的法规状态[3] 注：FL/ADJ:与香料一起使用；FS:允许在标准化食品中作为可选成分；MISC:多种用途；NUTR:营养物质；DS:膳食补充剂；REG:已申请并颁布法规的食品添加剂；GRAS:通常被认为是安全的2相关案例1提高药物稳定性Suglat®于2014年1月获日本医药品医疗器械综合机构批准上市，其主要活性成分为伊格列净-L脯氨酸共晶。该药是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂，主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。这个共晶药物的上市是晶体工程用于改善药物性质的一个经典的案例。伊格列净原料本身会受到环境湿度影响从无水合物可逆转变为非化学计量比的水合物。如图2所示，伊格列净在大约30% RH时会吸水形成水合物，水合物在低于30% RH时又会转变为无水合物。由于转化的湿度点与环境湿度接近，如果不加以干涉，将会导致药物生产和储存过程中出现水合物转化的问题。针对上述问题，研究者首先进行了晶型筛选，尝试了大量溶剂，但仅仅只得到了溶剂合物，没有得到理想的无水晶型。且由于伊格列净本身结构中不含有酸碱基团，因此成盐也不是合适的策略。针对这种中性化合物，毫无疑问，共晶是值得尝试的手段。最终研究者通过和氨基酸配体的共晶筛选，将伊格列净和等摩尔的L-脯氨酸在甲醇中加热搅拌，缓慢冷却后成功得到了共晶。共晶的水分吸附图如图3所示，结果表明共晶成功解决了原料吸湿性的问题。 图2 伊格列净的水分吸附和解吸附图[4] 图3 伊格列净-L脯氨酸的水分吸附和解吸附图[4]2提高药物溶出和吸收杨梅素具有多种药理活性，例如抗癌、抗糖尿病和肝脏保护等。但由于水溶性差，杨梅素在大鼠中的口服生物利用度极低（<10%）。为了克服这个问题，研究者通过在乙醇中混悬的方法成功制备了杨梅素与脯氨酸的1:2的共晶体。从粉末溶出结果（图4）可以看出，共晶在40分钟时达到峰浓度7.25 μg/mL，大约是杨梅素原料本身最大溶解度的8倍，并且是物理混合组的3倍。说明杨梅素与脯氨酸形成共晶后确实极大改善了溶出情况。从大鼠体内PK（图5）来看，形成共晶后，杨梅素的Cmax提高至3.45倍，AUC也有明显提高，共晶的生物利用度约是原料组的3倍，而Tmax也从原料组的4 h缩短至共晶组的2.6 h。同时可以发现共晶组和原料组的T1/2并没有发生变化，说明形成共晶后并没有改变杨梅素在大鼠体内的消除行为。 图4 杨梅素，杨梅素共晶以及物理混合组的粉末溶出（pH 4.5）[5] 图5 杨梅素及杨梅素共晶在大鼠体内的血药浓度曲线[5]3提高药物渗透性吲哚美辛是一种众所周知的非甾体抗炎药，被广泛用于患有中度至重度风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎和急性痛风性关节炎的患者。吲哚美辛本身存在有七种多晶型，商用形式为form γ，然而其理化性质仍不理想，因此研究者希望通过将吲哚美辛和脯氨酸制备成共晶来进一步改善性质。为了获得预期的共晶，研究者尝试了吲哚美辛和脯氨酸不同的研磨比例，以及多种结晶溶剂，如甲醇、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和乙腈等。最终将吲哚美辛和脯氨酸以等摩尔比加乙醇研磨30分钟后，干燥研磨产物，并将其加到乙醇和乙腈（体积比2:5）的混合溶剂中，混悬3小时得到了吲哚美辛-脯氨酸共晶。根据其单晶结构图6，晶体中含有一分子的水，作为API和配体分子间氢键的桥接。接下来研究者使用Franz扩散池来比较了共晶和原料的渗透性。根据图7a所示，在前1 h，共晶随时间的渗透速率最高，随后在1-3 h内渗透速率稍有下降，最后到达平台期。根据图7b，共晶在第9 h时的渗透量 (0.2006 mg/cm2 ) 大约是原料本身 (0.1210 mg/cm2 )的1.66倍。这个例子说明吲哚美辛-脯氨酸共晶能提高药物本身的渗透性。 图6 吲哚美辛-脯氨酸共晶单晶结构[6] 图7 吲哚美辛原料和共晶的渗透性图[6]3小结脯氨酸由于其良好的安全性和水溶性，是共晶筛选过程中使用频率较高的配体之一。通过案例分析发现，药物与脯氨酸形成共晶后在稳定性，溶出和吸收，以及渗透性方面都有相应的改善。而在2022年5月，恒瑞医药的脯氨酸恒格列净片的成功上市，也提示我们在共晶筛选过程中可以多尝试一下氨基酸类配体特别是脯氨酸。参考文献：[1] Nugrahani, I.; Jessica, M.A. Amino Acids as the Potential Co-Former for Co-Crystal Development: A Review. [2] Anaëlle Tilborg, Bernadette Norberg, Johan Wouters. Pharmaceutical salts and cocrystals involving amino acids: A brief structural overview of the state-of-art. [3] Agustina Bongioanni, Maria Soledad Bueno, Belén Alejandra Mezzano, Marcela Raquel Longhi, Claudia Garnero. Amino acids and its pharmaceutical applications: A mini review. [4] Patent: Cocrystal of C-glycoside derivative and L-proline.[5] Mingyu Liu, Chao Hong, Yashu Yao, Hongyi Shen, Guang Ji, Guowen Li, Yan Xie.Development of a pharmaceutical cocrystal with solution crystallization technology: Preparation, characterization, and evaluation of myricetin-proline cocrystals.[6] Ling-Yang Wang, Yue-Ming Yu, Fu-Bin Jiang, Yan-Tuan Li, Zhi-Yong Wua and Cui-Wei Yan. The first zwitterionic cocrystal of indomethacin with amino acid showing optimized physicochemical properties as well as accelerated absorption and slowed elimination in vivo.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读全球首创降糖新药华堂宁®获批，拜耳建立糖尿病全病程管理模式深度 | 出海策略全解析，每一款创新药都需要「量身定制」的临床试验！【视频】明日开奖！2022诺奖得主即将诞生！您赞同徐亦迅博士的预测吗？｜请投票！～上海临床研究中心正式开工！预计2025年底竣工，2026年试运营成功药早，时代要好！药时代敬祝广大朋友们节日快乐！请欣赏优美歌曲和文章！～～健艾仕生物STAT5抑制剂在新冠肺炎引起的炎症因子风暴的临床试验进展顺利卢煜明因无创检测获拉斯克奖，距离诺奖还远吗？卡脖子 or 被卡脖子？生物制药产业供应链「国产替代」，已经需要争分夺秒！三款重磅PARP遇挫，FDA再「出手」，NMPA「如何面对」？刷新OS数据！H药登上JAMA主刊，PD-1治疗小细胞肺癌重大突破！点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！