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点击“蓝字”关注我们 编者按：糖尿病患者中约30%~40%会发生慢性肾脏病（CKD），进而导致终末期肾病，且心血管疾病及死亡风险显著增加[1]。近期发布的《中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识》指出，在微量白蛋白尿阶段[尿白蛋白肌酐比值（UACR）30~299 mg/g]尽早积极干预，尿白蛋白更易转阴，对于及时延缓肾脏和心脏病理进展、避免过早出现不良肾心事件至关重要[2]。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮具有抗炎抗纤维化的直接心肾保护机制，为2型糖尿病（T2DM）合并CKD患者提供新的治疗手段，助力控制白蛋白尿并提供肾心保护。本期复旦大学附属中山医院李晓牧教授与大家分享一例糖尿病肾病患者早期、足剂量应用非奈利酮干预白蛋白尿的临床病例，并邀请复旦大学附属中山医院陆志强教授进行点评。 病例作者 李晓牧教授 点评专家 陆志强教授 病例基本信息 患者男性，61岁，主因“发现血糖升高10余天伴泡沫尿”于2023年3月17日就诊。 病史及体格检查 现病史 T2DM病史26年，既往口服“沙格列汀二甲双胍缓释片1片bid、吡格列酮30 mg qd、格列齐特缓释片60 mg qd”降糖。患者无明显不适，通过扫描式葡萄糖监测发现血糖控制不佳（餐后2h血糖10.0 mmol/L），并出现泡沫尿。 既往史 眼底出血7年，曾激光治疗2次。糖尿病性肾病，原发性高血压，高脂血症，糖尿病伴神经系统并发症，视网膜病变、周围神经病变。 体格检查 血压135/75 mmHg，身高168 cm，体重75 kg，体重指数（BMI）25.8 kg/m2。心肺腹未见明显阳性体征。双下肢无浮肿。无双足底至踝部对称性麻木、发冷，无疼痛；有排汗异常，伴乏力腰酸。 实验室检查 血糖 入院空腹血糖5.2 mmol/L，餐后2h血糖10.1 mmol/L，HbA1c 8.2%。 肾功能 血肌酐58 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）105 ml/min/1.73m2，UACR 193.9 mg/g。尿蛋白+。 血钾 4.2 mmol/L。 血脂 低密度脂蛋白胆固醇3.56 mmol/L，甘油三酯1.75 mmol/L，总胆固醇5.9 mmol/L。 临床诊断 主要诊断 2型糖尿病     糖尿病肾病     糖尿病视网膜病变     糖尿病周围神经病变     糖尿病伴神经系统并发症 次要诊断 原发性高血压 高脂血症 治疗思路及用药调整 结合患者个体情况，李晓牧主任梳理该病例特点如下： 01 老年男性，T2DM病史长达26年，体型偏胖，属超重人群； 02 出现多种糖尿病相关并发症，包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变等； 03 血糖控制不达标，伴泡沫尿，检查发现微量白蛋白尿，肾功能尚在正常范围内； 03 合并原发性高血压，血压控制尚可；合并高脂血症，血脂控制不达标。 结合上述特点，考虑到该例患者糖尿病病程长，合并多种并发症，伴多种心血管危险因素，尽管目前糖尿病肾病处于微量白蛋白尿的早期阶段，但未来发生肾心不良结局的风险较高，应重视直接肾心保护，全面干预疾病多重危险因素，在加强对血糖、血压、血脂综合管理基础上，及早启动对蛋白尿的早期管理，力求尽可能延缓肾病进展，并进一步降低心血管事件风险。因此，李晓牧主任调整治疗方案如下： 01 血糖管理：对于糖尿病合并CKD患者，降糖方案中应优先考虑具有心肾获益证据的降糖药物SGLT2i和GLP-1RA，同时考虑到该患者应尽快实现血糖达标并兼顾体重控制，因此将降糖方案调整为口服二甲双胍1000 mg bid、达格列净10 mg qd、吡格列酮30 mg qd，每周皮下注射司美格鲁肽0.25 mg； 02 血压管理：口服奥美沙坦酯/氨氯地平1片qd； 03 血脂管理：依洛尤单抗140 mg，每2周皮下注射1次； 04 尿蛋白管理：住院期间起始加用非奈利酮10 mg qd，以进一步管理白蛋白尿，并降低远期肾心不良事件进展风险。起始非奈利酮治疗时，患者eGFR 105 ml/min/1.73m2，血清钾水平4.2 mmol/L，根据说明书及指南推荐可应用标准剂量20 mg qd起始，临床上从安全稳妥考虑，先采用半剂量10 mg qd起始。 非奈利酮治疗2.5个月随访（2023年6月2日）：血钾4.35 mmol/L，eGFR 100.5 ml/min/1.73m2，血肌酐61 μmol/L，均较前无明显变化；而微量白蛋白尿明显下降，UACR降至78.8 mg/g，将非奈利酮剂量调整为20 mg qd。复查血糖较前改善，HbA1c降至7.8%；血压亦较前改善（113/73 mmHg）。 非奈利酮治疗6个月随访（2023年9月11日）：血钾4.55 mmol/L，eGFR 101.2 ml/min/1.73m2，血肌酐59 μmol/L，仍较前无明显变化；微量白蛋白尿继续下降，UACR降至41.5 mg/g，继续维持非奈利酮标准剂量20 mg qd治疗。复查血糖HbA1c实现达标（6.8%）。 非奈利酮治疗9个月随访（2023年12月20日）：血钾4.6 mmol/L，较前有所增高，嘱患者注意饮食；eGFR 96.2 ml/min/1.73m2，血肌酐70.2 μmol/L，仍较前无明显变化；微量白蛋白尿继续下降，UACR降至正常水平（28.9 mg/g），继续维持非奈利酮标准剂量20 mg qd治疗。 非奈利酮治疗13个月随访（2024年4月14日）：血钾4.5 mmol/L，eGFR 102.2 ml/min/1.73m2，血肌酐61.1 μmol/L，基本保持稳定水平；UACR维持在正常水平（17.6 mg/g），继续维持非奈利酮标准剂量20 mg qd治疗。 患者在非奈利酮治疗前后的尿白蛋白变化情况如图1所示。可见，在启用非奈利酮治疗后，患者微量白蛋白尿快速改善，治疗不足3个月UACR降幅即达60%，治疗9个月UACR恢复至正常水平，并在随后的治疗中维持疗效。 图1. 起始非奈利酮治疗前后的尿白蛋白变化 在非奈利酮治疗期间，监测血钾有轻微升高趋势，但一直在正常水平内（图2）；血压控制在正常范围内；eGFR基本无明显变化。 图2. 起始非奈利酮治疗前后的血钾变化 专家点评 CKD是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是引起终末期肾病的主要原因。最新横断面研究显示，我国32.5%的T2DM患者合并CKD，其中知晓率和筛查率仅26%和55.3%，且血糖、血脂等综合达标情况不佳，疾病规范化诊疗及综合管理方面亟待进一步提高[3]。第六次中国慢性病及危险因素监测结果显示，我国大多数CKD患者处于肾病早期阶段[4]，但通常就诊时间太晚，错失治疗良机。糖尿病肾病治疗强调早诊断和早干预。UACR是肾心损伤的早期标志物，UACR异常可早于eGFR下降，是糖尿病合并CKD疾病预后的重要评估指标，且相较eGFR灵敏度更高[2]。临床上对于长病程T2DM患者，一旦发现蛋白尿，意味着肾心不良结局风险显著增加，需尽早干预。具体到该病例，其糖尿病病程26年，糖尿病肾病处于微量白蛋白尿（UACR 193.9 mg/g）的早期阶段，CKD分期G1A2期，通过加强综合管理，重视直接肾心保护，可最大限度延缓甚至逆转蛋白尿进展，改善肾心预后。 2024年6月，中华医学会内分泌学分会发布《中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识》（以下简称“《共识》”），为广大临床医生提供糖尿病合并CKD临床管理指导原则[2]。《共识》强调蛋白尿管理是综合管理的重要组成部分，推荐遵循积极的“30-30”原则：（1）把握尿白蛋白逆转时间窗，UACR≥30 mg/g时积极启动干预；（2）管理目标为UACR降幅≥30%，糖尿病肾病患者可降至<30 mg/g[2]。该原则与最新国内外权威指南相一致[5-7]。从该病例的治疗来看，及时抓住了尿白蛋白的“黄金干预期”，并很好地践行“30-30”原则，治疗后白蛋白尿不断减少，UACR逐渐恢复至正常水平，这对于改善患者远期肾心结局具有重要意义。 在控制蛋白尿及肾心获益药物的选择上，《共识》指出：高血糖、高血压、炎症和纤维化等多种危险因素均参与糖尿病合并CKD的疾病进程，通过促进白蛋白尿的发生发展进一步加重肾心组织损伤及不良预后，控制蛋白尿的治疗方案应针对不同危险因素进行综合管理。推荐首选ACEI/ARB、SGLT2i、非奈利酮进行T2DM合并CKD伴蛋白尿患者的白蛋白尿控制以及肾心保护[2]。该病例对于蛋白尿的控制措施非常规范，在应用ARB/CCB固定复方制剂、达格列净基础上，及时起始非奈利酮治疗，后调整至足剂量并维持治疗半年后，收效显著，实现了白蛋白尿转阴（UACR<30 mg/g）。 糖尿病合并CKD的传统治疗方法主要通过降压和降糖治疗来干预血流动力学改变和代谢异常，但无法充分阻断盐皮质激素受体（MR）过度活化导致的炎症和纤维化，新型MRA非奈利酮可直接阻断MR过度活化，独立于降压和降糖治疗，发挥抗炎抗纤维化作用，直击疾病本质，实现肾心共护。该病例应用非奈利酮以半剂量10 mg qd起始，2.5个月后积极调整至标准剂量20 mg qd，并在随后治疗中一直维持足剂量治疗。治疗期间规范监测血钾、血压、肾功能等情况的变化，整个用药期间患者无明显相关不良反应，未发生高钾血症，血压控制平稳，也没有出现男性乳房发育/乳房疼痛或肿块等性激素副作用，安全性和耐受性良好。 总之，该糖尿病肾病患者在微量白蛋白尿阶段，积极给予规范化蛋白尿干预措施，在传统标准治疗基础上及时起始非奈利酮，并坚持足剂量维持治疗，白蛋白尿逐渐改善，最终UACR恢复至正常水平，提示其肾病进展得到及时控制，同时安全性良好，治疗效果满意。临床上一旦发现糖尿病患者出现微量白蛋白尿，应积极抓住黄金干预期，早干预、早获益。 专家简介 李晓牧 教授  复旦大学附属中山医院 教授，主任医师，博士生导师 复旦大学附属中山医院内分泌科副主任、内分泌肿瘤亚专科主任 上海市医学会糖尿病学分会副主任委员，中华医学会糖尿病学分会青年副主任委员 主持国家自然科学基金5项，国家重点研发计划子课题1项 以第一或通讯作者在NC、PNAS等杂志发表SCI论文20余篇 陆志强  教授 复旦大学附属中山医院 医学博士，复旦大学附属中山医院内分泌科主任医师，教授，博士研究生导师 中华医学会内分泌学会委员兼神经内分泌学组副组长、肾上腺学组委员 中国康复医学会糖尿病预防与康复专委会常委 上海市医学会内分泌学会委员兼性腺学组组长 上海市中西医结合学会糖尿病及其并发症专委会常委 白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会副秘书长兼罕见病专委会副主任委员 参考文献 （上下滑动可查看） 1. Pavkov ME, et al. IDF Atlas Reports: Diabetes and chronic kidney failure. https://diabetesaltlas.org/atlas/diabetes-and-kidney-disease.  2. 中华医学会内分泌学分会, 中国内分泌代谢病专科联盟. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(06): 455-461. 3. Zhu DL, et al. Diabetes. 2023; 72(Suppl 1): 1373-P. 4. Wang L, et al. JAMA Intern Med. 2023; 183(4): 298-310. 5. ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl. 1): S1-S321. 6. 中华医学会肾脏病学分会专家组. 中华肾脏病杂志. 2021; 37(3): 255-304. 7. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102(5S): S1-S127. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。