LY-3164530

自2019年DS-8201获批上市以来，在全球范围内引发了新一轮ADC研发热潮。与上一轮ADC研发热潮的合作开发不同，这一轮热潮主要以并购及引进为主，以Seagen被Pfizer收购、Immunogen被AbbVie收购、以及第一三共在与AstraZeneca合作后又牵手Merck为典型代表。国内药企在这一轮热潮中有多款产品out-license给海外药企，其中百利EGFR-Her3双抗ADC以8亿美元首付out-license给BMS再次刷新了国内创新药的交易纪录。这一轮热潮在带来一个个交易的同时，也带来了众多国内药企管线的内卷，从靶点、Linker到Payload各家药企都很相似。于是在卷完单抗ADC后，很多药企开始纷纷布局双抗ADC。尽管目前在临床阶段的ADC靶点有不少，但靠简单的排列组合并不能做成功双抗ADC。本文将对双抗ADC的设计做出一些思考。DS-8201带来的最大突破是部分解决了实体瘤的异质性问题，它不仅对Her2高表达癌细胞有效，还对Her2中低表达癌细胞有效。肿瘤在人体内的发生发展是一个生物进化过程，因此肿瘤特别是实体瘤是一个高度异质性的组成。实体瘤的耐药及转移都与不同的异质细胞有关（图1）。图1. 肿瘤异质性的形成与进化因此，一个好的肿瘤治疗手段是快速且深度清除所有癌细胞以避免某些癌细胞耐药而导致复发。双抗ADC在靶点选择上就需要考虑相较于单抗ADC能否更有效、更全面的清除癌细胞。下面就以在临床阶段的几类双抗ADC分析如何选择靶点。I. 同一细胞表面能形成Heterodimer的2个受体百利的EGFR-Her3双抗ADC（BL-B01D1）及AstraZeneca的EGFR-cMet双抗ADC（AZD9592）就是这类靶点的典型代表。EGFR可以分别与Her3或cMet形成Heterodimer传导下游信号从而促进肿瘤细胞增值（图2）。图2. EGFR/Her3/cMet信号通路由于EGFR在结合配体或抗体后内吞非常迅速，并且不同于Her2在进入Early Endosome后有相当数量受体会Recycle回细胞表面，进入Late Endosome并降解。而这一内吞路径正是ADC发挥作用的关键，因此利用双抗靶向EGFR/Her3或EGFR/cMet相较于Her3或cMet单靶点可能更有效的将Payload带入细胞内部而实现对肿瘤的杀伤。图3. 细胞表面受体内吞路径II. 在同一肿瘤中有互补表达的2种肿瘤抗原AbbVie的PSMA/STEAP1双抗ADC（ABBV-969）是这类靶点的典型代表。PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有较高表达并且具有一定互补性（图4），这样双抗ADC能够更全面的清除肿瘤细胞而不易产生耐药。图4. PSMA及STEAP1在前列腺癌组织中的表达III. 同一肿瘤抗原的不同表位Her2-ADC（ZW49）、cMet-ADC（REGN5093-M114）、FRα-ADC（IMGN151）是这类靶点的典型代表。用双抗靶向同一肿瘤抗原的不同表位确实能增强结合及内吞，但却不一定能扩大治疗窗，因此并不一定优于单抗ADC。ZW49在临床的表现不佳可能就是这个原因。REGN5093-M114在临床上的表现可能也不会太乐观，因为它的Payload是微管抑制剂，这从AbbVie在cMet-ADC上的布局也可以看出一些端倪。IMGN151仍值得期待，因为相较于单抗ADC（IMGN853）它在Payload的旁观者杀伤作用上做了较大改进并在FRα中低表达肿瘤模型上展现出明显优势。在确定靶点后，接下来的工作就是如何设计合适的双抗。这主要分为2部分：双抗Format选择及抗体亲和力选择。I. 双抗Format选择自上世纪80年代重组DNA技术应用到双抗研发以来，各种双抗Format层出不穷。据不完全统计，在文献报道中的双抗Format多达200种以上，其中处于临床开发阶段的也有几十种。它们当中很多已经没有专利保护或者在不久的未来专利即将过期，所以可供大家使用。如何选择双抗Format首先要根据靶点及所需要达到的生物学功能进行分析。以下就根据几个实际案例来说明一下。上文提到的EGFR-cMet双抗最早由强生及礼来分别开发。有趣的是他们用了2种完全不同的Format（图5A&B）也产生了完全不同的临床结果。Amivantamab (JNJ-61186372)由于优异的临床结果而加速获批，甚至在最近获批一线治疗。而LY3164530却由于毒性问题导致临床一期失败。图5. 几种双抗的Format针对EGFR/cMet这2个靶点的双抗主要的生物学功能是：1、抑制配体结合从而抑制下游信号；2、抑制Heterodimer形成从而抑制下游信号；3、加速受体内吞后降解从而抑制信号通路；4、利用抗体Fc的ADCC及ADCP功能带来免疫杀伤。礼来LY3164530的设计使该双抗很难同时结合EGFR/cMet这2个受体，而只能达到2个单抗联用的效果。其次，LY3164530使用了IgG4而减弱了ADCC及ADCP功能。另外，LY3164530是一种2+2的Format具备Avidity效果，在相同KD的情况下亲和力显著提高。EGFR是一个在正常组织中有较高表达的靶点，靶向EGFR的单抗Cetuximab有较严重的副作用，因此选择合适的亲和力以获得足够的治疗窗非常重要。这些因素结合在一起可能造成了LY3164530的临床失败。基于Amivantamab的成功，AstraZeneca布局了EGFR/cMet双抗ADC（AZD9592）。AZD9592选择了与Amivantamab相似的1+1Format（图5C）。国内也有多家药企布局了EGFR/cMet双抗ADC，包括近日宣布的翰森从普米斯引进合作开发的PM1080。而PM1080也选用了与Amivantamab相似的1+1Format。百利的EGFR/Her3双抗ADC（BL-B01D1）选用的是与LY3164530相同的2+2Format（图5D）。根据上面的分析，这种Format可能不能同时结合2个受体而只能起到2个单抗联用的效果。从百利公布的临床前结果来看，BL-B01D1的药效可能相当于2个单抗ADC的联用（图6）。如果把EGFR/Her3双抗ADC设计成1+1Format能否取得更好的结果，我们不得而知，值得进一步探索。图6. BL-B01D1的体内药效结果II. 抗体亲和力选择毫无疑问，抗体亲和力在抗体发挥功能上起到至关重要的作用。无论是单抗、双抗、ADC还是CAR-T在抗体亲和力的选择上都需要考虑靶点在肿瘤及正常组织中的表达量差异，以求达到最大的治疗窗。对于靶向同一细胞共表达的2个肿瘤抗原的双抗来说，还需要考虑2个靶点的相对丰度。从表达量来看，在单个癌细胞表面受体EGFR在105-106，cMet在104-105，Her3在103-104水平。从几个双抗的亲和力（表1）不难看出，JNJ-61186372及AZD9592的cMet臂亲和力均显著高于EGFR臂。由此推测这2个双抗的功能更多由cMet主导。这可能是为什么JNJ-61186372与EGFR小分子抑制剂Lazertinib在进行联合治疗临床试验的原因之一。此外，据AstraZeneca专利披露，低亲和力的EGFR臂需要与cMet臂共同参与完成内吞从而提高肿瘤靶向特异性。表1. 不同双抗的亲和力比较而PM1080的EGFR臂及cMet臂的亲和力比较接近，应该更接近与2个单抗的1+1组合。从普米斯披露的临床前数据显示，PM1080在猴毒理实验中的可耐受剂量高达200mg/kg。其在临床上能否达到甚至超过JNJ-61186372的疗效值得期待。翰森引进PM1080后做成双抗ADC后的结果更值得关注。从亲和力来看（表1），BL-B01D1主要通过EGFR发挥作用。虽然BL-B01D1的EGFR臂来自于Cetuximab（KD = 0.39 nM），但应该经过了人源化改造所以亲和力下降了13倍。其次，BL-B01D1的2期临床剂量为2.5mg/kg，显著低于DS-8201的6.4mg/kg以及Cetuximab的16.7mg/kg。这些可能解释为什么BL-B01D1没有在临床上出现Cetuximab那样严重的毒副作用。通过亲和力数据分析，我们或许可以把BL-B01D1看作是一款EGFR-ADC。由于EGFR在NSCLC上的高表达及高突变率，EGFR-ADC比Her3-ADC或TROP2-ADC获得更高的ORR（表2）就不难解释了。表2. ADC临床数据比较双抗ADC对靶点选择及抗体设计都提出了更高的要求，只有基于肿瘤组织表达数据选择靶点、基于靶点生物学设计抗体才能获得迭代于单抗ADC的成功产品。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

关注并星标CPHI制药在线——10月线下会议论坛推荐——2023年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO) 目前正在2023年西班牙马德里如火如荼的召开。成立于1975年的欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology, ESMO），是医学肿瘤学领域领先的专业组织，拥有来自全球160多个国家的25000多名深耕肿瘤学专业的会员，是传播肿瘤学教育和信息的标杆性协会。       ESMO和ASCO（American Society of Clinical Oncology，美国临床肿瘤学会）目前已经成为全球范围内领先的肿瘤届多学科会议，会议之上都将提供先进的教育资源及摘要相关的最新研究成果。鉴于ESMO全球性的影响力，创新药企业倾向于在ESMO披露核心品种的重磅数据，以此扩大企业影响力，获得合作机会。       就目前各大企业已经披露的研究摘要以及公开信息，又释放了怎样的最新研究信号，未来的抗肿瘤领域药物以及临床开发又会有哪些新热点?本文将就本次的ESMO会议进行简单梳理，以供读者参考。       PD-1：K药O药持续进击       近日对全球两大PD-1药物霸主K药（Keytruda）以及O药（Opdivo）而言也是好消息不断。13日，Opdivo获得FDA批准单药辅助治疗IIB或IIC期黑色素瘤12岁以上及成人患者，让其成为了唯一一款可用于辅助治疗IIB、IIC、III期以及IV期黑色素瘤患者的PD1药物，Opdivo目前也是该适应症领域的领先者。       紧接着16日，FDA也批准Keytruda联合含铂化疗作为新辅助治疗，并继续单药作为可切除(肿瘤≥4cm或淋巴结阳性)非小细胞肺癌(NSCLC)的术后辅助治疗，至此Keytruda基本完成了NSCLC适应症的包围，也在成为药王的路上继续前进。       那么在这次ESMO大会上，两款药物又释放了怎样的信号？       Keytruda在本次公开了治疗宫颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）与胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌多项Ⅲ期试验的积极结果，其中最引人注目的是评估Keytruda作为围手术期（包括手术前的新辅助疗法和手术后的辅助疗法）疗法，用于治疗肿瘤可切除的II、IIIA或IIIB期NSCLC患者的疗效与安全性的KEYNOTE-671试验。       接受Keytruda+化疗为新辅助疗法、Keytruda单药为辅助疗法患者的总生存期（双主要终点之一）显著改善，死亡风险降低28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93，单侧p=0.00517），而作为竞争对手的Opdivo目前在这一领域的竞争上则是落后于Keytruda，同样开展的辅助治疗NSCLC Ⅲ期临床的Opdivo，尽管在主要终点无事件生存期（EFS）数据和前者相差不大，但目前的总生存期数据仍未读取，在进度上已经落后。       除了在NSCLC辅助疗法的正面交锋，Keytruda将一部分重心放在了冲击一线治疗晚期宫颈癌患者上，KEYNOTE-A18是显示免疫治疗方案与仅接受同步放化疗相比，显著改善局部晚期宫颈癌患者无进展生存率的首 个Ⅲ期试验。与仅接受同步放化疗的患者相比，接受Keytruda与同步放化疗联合疗法方案使患者的疾病进展或死亡风险降低30%（HR=0.70，95% CI：0.55-0.89，p=0.0020），两组均尚未达到中位无进展生存期（PFS），FDA也将于明年1月份对其做出最后审判。       而Opdivo选择了再度冲击一线治疗尿路上皮癌，今年7月其实BMS就已经宣布了Opdivo+化疗一线治疗晚期尿路上皮癌III期研究达OS和PFS双重主要终点，Opdivo加化疗在Checkmate-901中显示死亡风险比单独化疗降低了27%（p=0.0171），CheckMate-901是首 个也是唯一一个证明相较于以顺铂为基础的化疗，以免疫治疗为基础的联合疗法一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌（UC）具有显著生存获益的III期研究。       KRAS：路在何方？       最近对于KRAS抑制剂而言，随着FDA ODAC对首款获批的Sotorasib（Lumakras）给出的反对信号，业界都在弥漫着悲观情绪，而这股情绪也直接弥漫在ESMO会议之上。       众所周知，近期FDA ODAC对Sotorasib的III期验证临床CodeBreak 200进行一场论证会议，最终以2票赞同，10票反对，认为主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释，而第二款KRAS药物Adagrasib在去年年底获得FDA加速批准以后，在今年也直接在欧洲被拒绝批准。       在NSCLC适应症上暂时的失败，或许会直接增加KRAS药物在其他肿瘤适应症上的不确定性，按照目前临床推进的进度而言，结直肠癌也许会首当其冲。       在FDA加速批准条件之下，960mg的Sotorasib在KRAS G12C突变的NSCLC被使用，但FDA也一直要求Sotorasib的开发者安进对低剂量240mg进行相应研究，一旦FDA宣布限制其低剂量，可能对于Sotorasib乃至KRAS药物而言，都不是什么好消息。       根据ESMO会议Sotorasib的摘要，Codebreak-300为评估Sotorasib（soto）联合抗EGFR抗体帕尼单抗（pani）与标准治疗（SOC）相比在化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效和安全性的全球Ⅲ期临床研究。尽管研究已达到主要终点，两种剂量的soto + pani均显示PFS优于SOC，但低剂量数据看起来不尽如人意。即使是高剂量的26% ORR也低于去年ESMO的晚线Codebreak-101研究报告的30%，与竞争对手相比，该研究的临床数据暂时看起来也并没有很强的竞争力。       图：Sotorasib、Adagrasib以及Divarasib在结直肠癌适应症临床数据对比       到目前为止，罗氏的Divarasib/Erbitux组合在疗效方面看起来最令人印象深刻，Divarasib是由罗氏研发的一款新型KRAS G12C抑制剂，针对KRAS G12C突变NSCLC适应症已开发至2/3期临床阶段。同时也在探索其他瘤种，如结直肠癌等。经过体外实验证实，Divarasib的疗效和选择性均优于Sotorasib和Adagrasib，但令人遗憾的是，Divarasib目前展现的不良反应率也最高，在其1期试验中，3/4级治疗相关不良事件的发生率为41%，未来也有一定不确定性。Adagrasib此前也计划在今年被纳入三线结直肠癌治疗，但综合目前整个KRAS抑制剂的不确定前景，后续一切进展都值得打上一个问号。       KRAS药物也并不是毫无进展，本次ESMO会议上，Adagrasib被公布了KRYSTAL-7结果：Adagrasib+K药在既往未经治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中的有效性和安全性。总体来说，在PD-L1≥50%的NSCLC患者中，较K药单药治疗（39%~45%），adagrasib+K药在数值上有更高的ORR数值（63%），缓解的出现时间更早。       KRAS已经从不可成药靶点完成了一定突破，迎来了两款药物的暂时批准上市，目前的众多不确定性让KRAS药物未来的方向打上了问号，值得所有人关注。       EGFR/cMET双抗：未来可以取代奥希替尼吗？       在本届ESMO会议上，强生开发的EGFR/cMET Rybrevant（Amivantamab）双抗成为了最受关注的药物之一，带着几项已经公布的重磅临床研究成果，有望在一线治疗 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC、外显子20 NSCLC和EGFR-TKI经治NSCLC市场脱颖而出。除了一线治疗NSCLC外，Rybrevant联合第三代EGFR抑制剂lazertinib及化疗治疗奥希替尼耐药后的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月获得积极顶线数据。       就临床数据而言， 在1L 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC适应症上，与奥希替尼相比，Rybrevant联合拉泽替尼mPFS达23.7个月，显著优于奥希替尼的16.6个月，HR为0.7，看起来Rybrevant将对奥希替尼直接产生了冲击，有取代之势，但目前业界有观点也认为，该临床试验较为激进，数据仍然值得深入考量。       强生Rybrevant进行的MARIPOSA三期临床研究显示，Tagrisso（奥希替尼）在Mariposa临床研究中的mPFS为16.6个月，低于其药物标签中注册性临床研究Flaura试验中的18.9个月，而奥希替尼最近在Flaura2研究的单药治疗中mPFS为19.9个月。       如果直接和奥希替尼单药治疗的19个月或更长时间的mPFS时间进行比较，Rybrevant+lazertinib 23.7个月的mPFS看起来并没有太大优势。更为重要的是Flaura2临床研究显示，在Tagrisso和化疗联合用药时，mPFS为29.4个月，所以直接断言Rybrevant取代奥希替尼在NSCLC上的地位还为时尚早。       药智数据显示，目前多个药厂布局EGFR/c-MET双靶点药物开发，包括1款上市产品，为强生的Rybrevant；一款产品处于临床Ⅱ期，为Chong Kun Dang Pharmaceutical的CKD-702；四款产品处于临床Ⅰ期，包括岸迈生物的EMB-01、贝达药业的MCLA-129、豪森药业的HS-20117和礼来的LY3164530。部分企业布局了三特异性抗体，包括嘉和生物的GB263T和拓创生物的TAVO412。       迎来更多中国声音       随着中国创新药的不断进展，在ESMO为代表的顶级学术会议上的中国声音也越来越多，本次ESMO会议也将有众多国内创新药企参会并进行汇报。在此前已经公开的重磅摘要（late-breaking abstract, LBA）之中，就包括了恒瑞医药、百济神州、基石药业、君实生物、信达生物、瀚森制药等多家中国药企。       图：2023 ESMO国内企业重磅摘要（西南证券整理）       除了重磅摘要以外，以恒瑞医药、百济神州、石药集团、加科思、亚盛医药、益方生物、信达生物、百利天恒、科伦博泰、翰森制药、等多家企业也将进行口头汇报。       图：2023 ESMO国内企业部分口头汇报（西南证券整理）       从国内企业将要展示的内容来看，在靶点以及临床探索上和目前国际主流方向保持一致，主要以PD-1、KRAS、EGFR、TIGIT等比较热门的靶点为主。此外，国产ADC在本次会议上的亮相率颇高，恰巧会议期间瀚森宣布与GSK签订许可协议，将旗下B7-H4靶向ADC HS-20089除大中华区以外的全球权益授权给后者。作为对价，GSK将支付8500万美元预付款、14.85亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成，本届ESMO 中，HS-20089 将公布首个临床结果，除此以外，还有科伦博泰也将公布SKB264（MK-2870）用于既往治疗的激素受体阳性（HR+）/ HER2阴性转移性乳腺癌I/II 期单臂试验结果，这些产品都值得众人期待。 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~