This study will evaluate the safety, efficacy, and PK of low dose (750 mg) and high-dose (1250 mg) XG005 oral tablets compared with placebo in subjects undergoing bunionectomy. Subjects will be confined in the clinic from check-in through 72 hours post-surgery to monitor subject safety.

开始日期2023-08-08

申办/合作机构

昌郁医药（上海）有限公司

CTR20222406 / Recruiting临床2期

一项在疼痛性膝骨关节炎受试者中评价XG005的安全性和疗效的IIb期、随机、双盲、安慰剂对照和平行组研究

评估两种剂量水平的XG005与安慰剂相比的镇痛效果评估XG005在疼痛性膝骨关节炎（OA）受试者中的安全性评估XG005对膝关节功能和生活质量（QoL）测量指标的影响评估XG005的药代动力学

开始日期2022-11-28

申办/合作机构

昌郁医药（上海）有限公司

100 项与 Pregabalin naproxencarbil 相关的临床结果

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100 项与 Pregabalin naproxencarbil 相关的转化医学

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100 项与 Pregabalin naproxencarbil 相关的专利（医药）

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项与 Pregabalin naproxencarbil 相关的文献（医药）

2023-05-01·Cell reports

Fortuitous somatic mutations during antibody evolution endow broad neutralization against SARS-CoV-2 Omicron variants

Article

作者: Wang, Jiarong ; Gao, Yidan ; Wu, Fan ; Zhang, Lunan ; Zhou, Yunjiao ; Wang, Zegen ; Sun, Lei ; Xue, Song ; Wu, Jianbo ; Han, Yuru ; Zhang, Xiang ; Chen, Zhenguo ; Chiang, Bing-Yu ; Jiang, Weiyu ; Hao, Aihua ; Wang, Bin ; Xia, Anqi ; Mayer, Christian T. ; Zhan, Wuqiang ; Wang, Qiao ; He, Jiaying ; Xie, Minxiang

Striking antibody evasion by emerging circulating severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) variants drives the identification of broadly neutralizing antibodies (bNAbs). However, how a bNAb acquires increased neutralization breadth during antibody evolution is still elusive. Here, we identify a clonally related antibody family from a convalescent individual. One of the members, XG005, exhibits potent and broad neutralizing activities against SARS-CoV-2 variants, while the other members show significant reductions in neutralization breadth and potency, especially against the Omicron sublineages. Structural analysis visualizing the XG005-Omicron spike binding interface reveals how crucial somatic mutations endow XG005 with greater neutralization potency and breadth. A single administration of XG005 with extended half-life, reduced antibody-dependent enhancement (ADE) effect, and increased antibody product quality exhibits a high therapeutic efficacy in BA.2- and BA.5-challenged mice. Our results provide a natural example to show the importance of somatic hypermutation during antibody evolution for SARS-CoV-2 neutralization breadth and potency.

bioRxiv : the preprint server for biology

Fortuitous Somatic Mutations during Antibody Evolution Endow Broad Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron Variants

作者: Gao, Yidan ; Wang, Jiarong ; Wu, Fan ; Zhang, Lunan ; Zhou, Yunjiao ; Wang, Zegen ; Sun, Lei ; Xue, Song ; Wu, Jianbo ; Han, Yuru ; Zhang, Xiang ; Chen, Zhenguo ; Chiang, Bing-Yu ; Mayer, Christian T ; Jiang, Weiyu ; Hao, Aihua ; Wang, Bin ; Xia, Anqi ; Zhan, Wuqiang ; Wang, Qiao ; He, Jiaying ; Xie, Minxiang

ABSTRACT:

Striking antibody evasion by emerging circulating SARS-CoV-2 variants drives the identification of broadly neutralizing antibodies (bNAbs). However, how a bNAb acquires increased neutralization breadth during antibody evolution is still elusive. Here, we identified a clonally-related antibody family from a convalescent individual. One of the members, XG005, exhibited potent and broad neutralizing activities against SARS-CoV-2 variants, while the other members showed significant reductions in neutralization breadth and potency, especially against the Omicron sublineages. Structural analysis visualizing the XG005-Omicron spike binding interface revealed how crucial somatic mutations endowed XG005 with greater neutralization potency and breadth. A single administration of XG005 with extended half-life, reduced antibody-dependent enhancement (ADE) effect, and increased antibody product quality, exhibited a high therapeutic efficacy in BA.2- and BA.5-challenged mice. Our results provided a natural example to show the importance of somatic hypermutation during antibody evolution for SARS-CoV-2 neutralization breadth and potency.

项与 Pregabalin naproxencarbil 相关的新闻（医药）

2024-08-15

·药渡Daily

【药渡药闻报告-创新药篇】-2024年第31期/总第152期

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）全球（不含中国）共有6个新药获批上市。其中，NDA批准2个，BLA批准2个，新适应症批准2个。与上个统计周期相比，本次减少7个批准新药数量。 8月6日，德琪医药宣布，马来西亚NPRA已批准希维奥®的新药上市申请，用于两个适应症的治疗：联合硼替佐米和地塞米松用于治疗至少接受过一种先前治疗的多发性骨髓瘤（MM）成人患者；联合地塞米松用于治疗接受过至少四种既往治疗且对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体药物难治，并在接受最后一种治疗时出现疾病进展的MM成人患者。希维奥®是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，具有“全新机制、协同增效、快速起效、持久缓解”四大特点。 8月8日，FDA批准诺华公司的潜在重磅疗法Fabhalta扩展适应症，用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平。Fabhalta是首个针对替代补体通路的IgAN疗法。数据显示，与接受安慰剂和支持性治疗的患者相比，Fabhalta治疗组患者在接受治疗9个月后蛋白尿减少38.3%（p<0.0001），达到试验主要终点，在C3肾小球病患者中，Fabhalta与安慰剂相比，在治疗6个月时将患者的蛋白尿水平降低35%。全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）全球（不含中国）共有2个新药申报上市。其中，NDA申报1个，BLA申报1个。与上次统计周期相比，本次减少1个NDA/BLA申报。 8月6日，George Medicines向FDA提交了GMRx2（用于治疗高血压的新型低剂量三联联合药丸）的新药申请。2018年发表的TRIUMPH试验发现与接受常规护理的患者相比，接受低剂量、单药、三联疗法治疗的轻度至中度高血压患者达到目标血压的比例明显更高。VERONICA试验的结果预计于今年晚些时候公布。 NDA/BLA申报（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）全球（不含中国）共有2个药物获监管机构特殊资格认定。其中，生物药2个。与上次统计周期相比，本次减少4个获监管机构特殊资格认定的药物。 8月2日，SFJ和SERB宣布FDA已接受本曲单抗BLA的申报和优先审评。Bentracimab是一种人源单克隆抗体片段，正在开发为一种特异性逆转剂，用于当需要不可推迟的手术/侵入性手术或经历大出血且需要逆转替格瑞洛及其活性代谢物的抗血小板作用的患者。其中替格瑞洛的抗血小板作用的快速逆转可以降低大出血的风险或促进止血，Bentracimab可以在静脉输注开始后5-10分钟内逆转替格瑞洛的抗血小板作用，并在需要时迅速恢复血小板功能。 8月5日，乐普生物发布公告称，MRG003获FDA授予突破性治疗药物认定，用于治疗复发性或转移性鼻咽癌。此前，MRG003已获CDE授予BTD、获FDA授予ODD及获FDA授予FTD，用于治疗R/M NPC。公司亦已完成MRG003用于鼻咽癌的IIb期注册性临床研究的患者入组，且公司预计不久将在中国提交新药申请。特殊资格认定情况 03 全球新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计34条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、遗传代谢病、神经疾病以及皮肤病等共计14个领域。其中，肿瘤领域临床进展更新居各领域之首，为9条：涉及化学药6条，生物药2条，疫苗1条。 8月5日，信立泰宣布其广谱抗肿瘤创新生物药JK06提交CTA后，获批开展I期临床研究。JK06目前已获批可在欧洲部分国家开展I期临床，评估JK06的安全性、药代动力学及初步疗效。临床前研究数据显示，JK06具有良好的安全性和药效学活性。若能研发成功并获批上市，有望为患者提供新的用药选择，具有较大的开发潜力。 8月8日，昌郁医药宣布用于治疗骨关节炎疼痛的创新药XG005片剂在IIb期临床试验中取得显著阳性结果。XG005是一个新的化学分子，具有双重独特的非阿片类作用机制，可同时治疗炎性和神经性疼痛。该项研究旨在评估XG005在膝骨关节炎疼痛受试者中不同剂量下的安全性和有效性。结果显示，XG005不仅在缓解患者疼痛方面明显优于安慰剂，并且能够显著改善关节僵硬及运动功能。全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件本次统计周期（2024.08.03-08.09）全球（含中国）医药交易时间共计27起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。全球医药交易时间汇总表（部分）国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）国内共有3个新药获NMPA批准上市。其中，NDA批准1个，BLA批准2个。与上个统计周期相比，本次增加2个NMPA批准新药。 8月5日，NMPA公示安斯泰来申报的氢溴酸吡西替尼片已获批上市。吡西替尼是一款JAK抑制剂，获批的适应症为类风湿性关节炎。一项针对亚洲患者人群的试验数据显示，在主要疗效终点——第12周ACR20反应率方面，吡西替尼100mg组（57.7%）和150mg（74.5%）组显著高于安慰剂组（30.7%），而且亚组分析表明，无论是否同时使用DMARD，两种吡西替尼剂量均能产生比安慰剂更高的ACR20反应率。同日，NMPA公示，惠升生物申报的德谷门冬双胰岛素注射液上市申请已正式获批，用于治疗糖尿病。德谷门冬双胰岛素注射液由70%的德谷胰岛素和30%的门冬胰岛素组成，基础成分德谷胰岛素在皮下注射后被持续和缓慢地吸收入循环系统，获得长效、平稳的降糖作用；餐时成份门冬胰岛素在注射后以单体的形式迅速入血起效，提供餐时胰岛素的降糖作用。两种组分在结构上互不干扰，实现优势互补。中国新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）国内共有25个新药获临床默示许可，涉及32个受理号。其中，化学药10个，治疗用生物制品14个，预防用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次减少41个临床默示许可获批受理号。本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）国内共有3个新药申报上市，涉及3个受理号。其中，化药2个，治疗用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次减少15个新药申报上市受理号。国内新药申报上市情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）国内共有37个新药申报临床，涉及68个受理号。其中，化学药21个，治疗用生物制品15个，预防用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次增加10个临床申报受理号。国内新药临床申报情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）国内共有2个药物获NMPA特殊资格认定。其中，生物药2个。与上个统计周期相比，本次减少5个获监管机构特殊资格认定的药物。国内监管机构特殊资格认定药物（部分） 04 国内新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.08.03-08.09）国内新药临床研发状态更新共计4条，涉及肿瘤、泌尿和生殖系统疾病、呼吸系统疾病共计3个领域。其中，化学药3个，生物药1条。与上次统计周期相比，本次减少1条国内新药临床研发状态更新。国内新药研发进展 05 国内新药研发领域政策法规动态关于公开征求《治疗子宫内膜癌新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知为进一步明确治疗子宫内膜癌新药临床研发相关技术原则，提高新药研发效率，我中心组织起草了《治疗子宫内膜癌新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，供药物研发相关人员参考。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 06 国内新药研发领域热点新闻 “华润系”医药帝国的并购整合正在百米冲刺 8月4日晚间，华润三九发布重大资产购买预案，拟斥资62.12亿元购买天士力28%股份，交易完成后，华润三九将取得天士力的控制权。中国制药行业已经很多年未见如此巨额的并购案，一时间议论纷纷。华润拥有悠久而丰富的发展史，央企作为国家意志体现之一，承担的更多的是稳定社会的责任。华润医药在过去几十年的发展中，通过“撒钱”式的合纵连横，已经成长为中国制药工业中的巨无霸。近年，在国企改革、中国特色估值体系建设等改革大潮的助推下，华润医药的的并购整合脚步正在不断加快。在整体发展战略中，作为央企的思路，似乎与普通药企的发展路径又有很大不同。更多资讯，请阅读原文海思科PDE4B抑制剂治疗间质性肺疾病获临床默示许可 8月6日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，海思科申报的环核苷酸磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂HSK44459片获批临床默示许可，适应症为间质性肺疾病。 PDE4B是一种细胞内的酶，属于磷酸二酯酶家族。这个家族的酶主要负责调节细胞内的环磷酸腺苷酸（cAMP）和/或环磷酸鸟苷酸（cGMP）水平，从而调控细胞信号传导途径。PDE4B抑制剂可以通过抑制炎性因子的渗出（主要）和成纤维细胞的增殖活化，达到抗炎和抗纤维化的作用。相较于传统泛靶点PDE4抑制剂，选择性PDE4B抑制剂预期在保留抗炎效果的基础上，能减少胃肠道、中枢神经等不良反应。 HSK44459的非临床研究显示在多种免疫细胞上具有抗炎功效，并在肺损伤或肺纤维化动物模型中……更多资讯，请阅读原文国产首款儿童白血病治疗CAR-T产品拟纳入优先审评 8月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，重庆精准生物递交的普基仑赛注射液新药上市申请拟纳入优先审评，适应症为治疗3～21岁CD19阳性的复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者。重庆精准生物技术有限公司成立于2016年，由精准医学知名科学家钱程教授为核心的技术团队与上市公司智飞生物（智睿投资）联合创建的高新技术企业。急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，其发病率约（3～5）/10万，也是导致儿童和青少年死亡的主要疾病之一，其中B-ALL约占ALL的80%左右……更多资讯，请阅读原文咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0815创新药周报”，即可下载。

优先审批上市批准申请上市突破性疗法

2022-12-16

·BioBAY

研发动态丨艾棣维欣：对国内多个新冠突变株均高度有效！中和抗体XG005研究发布

近日，BioBAY园内企业艾棣维欣参与组建的科研团队发现了一款对国内多个新冠突变株均高度有效的广谱的中和抗体XG005，并通过工程化改造，开发出了对应的单克隆抗体药物ADV2301（XG005M）。实验结果显示其对新冠病毒野生型、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.3、BA.4/5以及国内正在流行的BA.5.2和BF.7等各个毒株都具有超高的中和活性。近日，相关论文Fortuitous Somatic Mutations during Antibody Evolution Endow Broad Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron Variants 已在bioRxiv预印本上发表。论文显示，研究人员基于XG005进行了工程化改造。改造后的抗体分子，在原中和抗体的超高中和活性基础上，可显著避免潜在的ADE（抗体依赖增强）副作用，增强药物的安全性；并且抗体的半衰期得到了延长，有效浓度维持时间可能达到半年以上。这意味着该款抗体药物除了有治疗作用外，还可能有长期的预防感染作用，提供被动免疫保护。▌超广谱中和抗体XG005中和抗体是由研究人员从野生型毒株感染康复者的血清中分离得到，一共从血清中分离了48株抗体，通过不同毒株假病毒筛选鉴定，发现其中的一株XG005对当时出现的所有突变株WT、B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma），B.1.617.2（Delta）和B.1.1.529 （Omicron）全部有超高的中和活性，对这些毒株的IC50指标分别达到了4ng/mL、5ng/mL、3ng/mL、6ng/mL和5ng/mL。而用后续出现的其他突变株检验时，包括B.1.351-L242H、B.1.617.1 （Kappa）、C.37（Lambda）、B.1.621（Mu）等都保持着超高的中和活性。对后续奥密克戎新出现的各种子代突变株，如BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4/5的IC50，都维持在4 ng/mL、3 ng/mL、3 ng/mL、6 ng/mL和5 ng/mL的超高中和水平。最新结果显示，XG005对国内正在流行的BA.5.2和BF.7突变株仍然保持着高度的中和效力。面对病毒的不断突变，全球已上市的抗体药物的效力已经大幅下降，礼来、再生元、葛兰素史克等多家药企的产品，都因对突变株无效而被停用。在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区通过特殊审批的阿斯利康抗体药物Evusheld（AZD7442/恩适得）对BA.5及子代的中和效力也已大幅下降。根据报道显示，其对BA.4/5的中和效力已下降至609 ng/mL。中国国内厂商中，仅腾盛博药的长效新冠抗体药物，安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国于2022年7月批准紧急使用。根据相关数据，其对于奥密克戎突变株虽然还保持一定的中和效果，但也出现了实质性的下降，对BA.4/5的IC50下降至2405 ng/mL。全球范围内，仅剩礼来制药的Bebtelovimab（LY-COV1404）抗体药物对BA.4/5还保持着高效。但近期FDA已撤销其上市许可，原因是其对美国最新的突变株BQ.1等失去效力。国内外主要的新冠病毒抗体药物的开发进展如下：▌超保守中和表位XG005拥有如此广谱而高效的中和效力，其中和表位引起了科研人员的关注。研究者对抗体的序列进行了分析，发现其能与新冠病毒S蛋白上的受体结合区域（RBD）结合，阻止病毒S蛋白与人体细胞的ACE2受体结合，从而阻断病毒感染细胞。序列分析发现，奥密克戎S蛋白上有三个突变位点（N440K、G446S和N501Y）位于XG005抗体的识别表位上。通过冷冻电镜结构分析发现，这三个结合位点并没有显著影响XG005与RBD的结合。虽然N501Y突变使RBD和XG005失去了两个氢键结合，但G446S突变使两者之间又增加了两个氢键，而N440K突变在减少一个氢键结合的同时又增加了另一个氢键。此外，奥密克戎RBD和XG005之间还形成了两个盐桥。因此，这三个突变并没有明显减弱RBD与XG005的相互作用，XG005仍保持了对所有奥密克戎RBD的强大结合力。▌更安全，更长效在确认了XG005的高效中和能力以及保守的中和表位后，研究人员开始将其开发为药物。在细胞实验中，研究人员发现XG005存在与Fc受体（FcR）的相互作用，进而诱导抗体介导的细胞感染。类似的中和抗体，如礼来的LY-CoV1404也同样有类似的现象。为了避免可能存在的ADE效应，研究人员将其FC端进行了工程化改造，减少了FC区域与FcR的相互作用，彻底消除了XG005潜在的ADE副作用。保证了抗体的安全性后，研究人员又进一步对该抗体进行了长效化改造，大幅延长了半衰期，预期在体内的有效浓度能维持半年以上。这意味着，该抗体可能为受试者提供半年以上的长效保护，即存在着长期预防的价值。实验数据表明，改造后命名为XG005-CYLK的抗体对病毒的中和效力并没有受到显著影响，研究人员已将其开发为单克隆抗体药物ADV2301（XG005M），正在进行临床前研究。最后，研究人员在小鼠中检测了XG005-CYLK抗体的对真病毒攻毒的保护效果，实验证实，无论是对BA.2还是BA.5，单剂XG005-CYLK抗体注射便能显著降低活病毒在小鼠肺部的载量，降低幅度达到1000倍以上，显示了优异的抗病毒效果。▌应用价值很高的被动免疫目前开发的针对新冠病毒的单克隆抗体药物，主要是靶向新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike，S蛋白）。S蛋白相当于新冠病毒进入细胞的钥匙，当抗体药物与S蛋白的特定位点结合后，就能阻止S蛋白发挥功能，相当于阻断新冠病毒进入人体细胞的通道。病毒无法进入细胞，便不能繁衍复制，最终会被人体免疫细胞清除。因此，抗体药物不但能有效治疗新冠病毒感染、降低病毒载量、防止疾病恶化，也能起到预防感染的作用。疫苗作为主动免疫的工具，是对抗传染病最重要的手段。然而新冠病毒突变频率非常高，2022年以来奥密克戎便已出现BA.1→BA.2→BA.5→BF.7/BQ1.1/XBB等几波不同突变株的大流行。根据前几代毒株开发的疫苗，能够诱导人体产生的抗体的预防作用已大幅下降。并且，现有疫苗的保护作用一般只能维持半年左右，半年后抗体水平大幅下降，疫苗的效果也会大幅降低。因此，人工制备的能够广谱应对各种突变株的抗体药物，具有很高的医疗应用价值。在疫苗的主动免疫之外，抗体药物可以增加一层被动免疫的防护。普通人群在感染后使用抗体药物，可以加快症状缓解、缩短转阴时间；在病毒暴露前后使用，可以避免感染，确保关键时刻的工作生活出行不受影响。此外，社会中还存在大量脆弱人群、不适合接种疫苗的人群，以及免疫缺陷或免疫功能受损的个体，无法通过疫苗激发足够的免疫保护，这类人群可以使用抗体药物进行被动免疫。另一方面，对于已经感染新冠病毒的高危人群，如老年人、有基础疾病的人群、免疫缺陷人群、癌症患者等，及时注射抗体药物，有望降低重症率和死亡率。本论文的共同通讯作者、艾棣维欣生物制药的董事长张璐楠博士表示，团队正在加速将这款抗体药物推向临床阶段。拟先以注射液的剂型，对感染新冠病毒的志愿者进行治疗效果的临床研究，并开展病毒暴露前预防感染的临床研究。与此同时，鼻用喷雾给药的剂型也正在加紧开发中。据悉，鼻喷给药是一种更加便捷的使用方式，抗体通过喷雾给药至呼吸道黏膜系统中，可以在入侵的第一关便将阻挡病毒。中国生物武汉生物制品研究所不久前也开发了一款相似原理的新冠病毒单克隆抗体药物鼻用喷雾（F61），同样是为了起到即时预防的效果。相信抗体药物，尤其是鼻喷给药等更便捷的使用方式，能给我们提供新的防护和治疗选择，让更多普通人在后续的流行季免于遭受新冠病毒感染的痛苦。推荐阅读研发动态丨摩科特：全球体积最小、重量最轻！第二代小型移动CT获批三类医疗器械注册证研发动态丨楷拓生物：与水木未来达成基于冷冻电镜技术的LNP形态分析战略合作研发动态丨丹诺医药：治疗幽门螺杆菌感染！瑞法舒坦唑2期临床试验取得积极结果

临床研究临床结果

2022-12-16

·生物谷

对国内各新冠突变株均高度有效！中国团队开发出新的抗体药物

新冠病毒奥密克戎突变株BA.5及BF.7已在国内形成大流行之势。虽然病毒的毒力下降，大多数人感染后症状轻微，但咳嗽发烧等问题仍对人们的工作与生活造成了困扰。并对老年人、有免疫缺陷或者其他基础疾病的人也新冠病毒奥密克戎突变株BA.5及BF.7已在国内形成大流行之势。虽然病毒的毒力下降，大多数人感染后症状轻微，但咳嗽发烧等问题仍对人们的工作与生活造成了困扰。并对老年人、有免疫缺陷或者其他基础疾病的人也造成了严重的健康威胁。对新冠各突变株高度有效的预防和治疗药物开发，仍然是我国的当务之急。复旦大学基础医学院王乔实验室和艾棣维欣生物制药组成的科研团队，发现了对国内各新冠突变株均高度有效的广谱的中和抗体XG005，通过实验验证了其对新冠病毒野生型、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.3、BA.4/5等各个毒株都具有超高的中和活性，并通过工程化改造，开发出了对应的单克隆抗体药物ADV2301(XG005M)。最新结果显示，其对国内正在流行的BA.5.2和BF.7突变株仍然保持着高度的中和效力。近日，相关论文“Fortuitous Somatic Mutations during Antibody Evolution Endow Broad Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron Variants ”已在bioRxiv预印本上发表。论文显示，研究人员基于XG005进行了工程化改造。改造后的抗体分子，在原中和抗体的超高中和活性基础上，可显著避免潜在的ADE（抗体依赖增强）副作用，增强药物的安全性；并且抗体的半衰期得到了延长，有效浓度维持时间可能达到半年以上。这意味着该款抗体药物除了有治疗作用外，还可能有长期的预防感染作用，提供被动免疫保护。 ▌超广谱中和抗体 XG005中和抗体是由研究人员从野生型毒株感染康复者的血清中分离得到，一共从血清中分离了48株抗体，通过不同毒株假病毒筛选鉴定，发现其中的一株XG005对当时出现的所有突变株WT、 B.1.1.7 (Alpha)、B.1.351 (Beta)、P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) 和B.1.1.529 (Omicron)全部有超高的中和活性，对这些毒株的IC50指标分别达到了4ng/mL、5ng/mL、3ng/mL、6ng/mL和5ng/mL。而用后续出现的其他突变株检验时，包括B.1.351-L242H、B.1.617.1 (Kappa)、C.37 (Lambda)、B.1.621 (Mu)等都保持着超高的中和活性。对后续奥密克戎新出现的各种子代突变株，如BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4/5的IC50，都维持在4 ng/mL、3 ng/mL、3 ng/mL、6 ng/mL和5 ng/mL的超高中和水平。最新结果显示，XG005对国内正在流行的BA.5.2和BF.7突变株仍然保持着高度的中和效力。面对病毒的不断突变，全球已上市的抗体药物的效力已经大幅下降，礼来、再生元、葛兰素史克等多家药企的产品，都因对突变株无效而被停用。在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区通过特殊审批的阿斯利康抗体药物Evusheld（AZD7442/恩适得）对BA.5及子代的中和效力也已大幅下降。根据报道显示，其对BA.4/5的中和效力已下降至609 ng/mL。中国国内厂商中，仅腾盛博药的长效新冠抗体药物，安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国于2022年7月批准紧急使用。根据相关数据，其对于奥密克戎突变株虽然还保持一定的中和效果，但也出现了实质性的下降，对BA.4/5的IC50下降至2405 ng/mL。全球范围内，仅剩礼来制药的Bebtelovimab(LY-COV1404)抗体药物对BA.4/5还保持着高效。但近期FDA已撤销其上市许可，原因是其对美国最新的突变株BQ.1等失去效力。国内外主要的新冠病毒抗体药物的开发进展如下： ▌超保守中和表位 XG005拥有如此广谱而高效的中和效力，其中和表位引起了科研人员的关注。研究者对抗体的序列进行了分析，发现其能与新冠病毒S蛋白上的受体结合区域（RBD）结合，阻止病毒S蛋白与人体细胞的ACE2受体结合，从而阻断病毒感染细胞。序列分析发现，奥密克戎S蛋白上有三个突变位点（N440K、G446S和N501Y）位于XG005抗体的识别表位上。通过冷冻电镜结构分析发现，这三个结合位点并没有显著影响XG005与RBD的结合。虽然N501Y突变使RBD和XG005失去了两个氢键结合，但G446S突变使两者之间又增加了两个氢键，而N440K突变在减少一个氢键结合的同时又增加了另一个氢键。此外，奥密克戎RBD和XG005之间还形成了两个盐桥。因此，这三个突变并没有明显减弱RBD与XG005的相互作用，XG005仍保持了对所有奥密克戎RBD的强大结合力。 ▌更安全，更长效在确认了XG005的高效中和能力以及保守的中和表位后，研究人员开始将其开发为药物。在细胞实验中，研究人员发现 XG005存在与Fc受体(FcR)的相互作用，进而诱导抗体介导的细胞感染。类似的中和抗体，如礼来的LY-CoV1404也同样有类似的现象。为了避免可能存在的ADE效应，研究人员将其FC端进行了工程化改造，减少了FC区域与FcR的相互作用，彻底消除了XG005潜在的ADE副作用。保证了抗体的安全性后，研究人员又进一步对该抗体进行了长效化改造，大幅延长了半衰期，预期在体内的有效浓度能维持半年以上。这意味着，该抗体可能为受试者提供半年以上的长效保护，即存在着长期预防的价值。实验数据表明，改造后命名为XG005-CYLK的抗体对病毒的中和效力并没有受到显著影响，研究人员已将其开发为单克隆抗体药物ADV2301(XG005M），正在进行临床前研究。最后，研究人员在小鼠中检测了XG005-CYLK抗体的对真病毒攻毒的保护效果，实验证实，无论是对BA.2还是BA.5，单剂XG005-CYLK抗体注射便能显著降低活病毒在小鼠肺部的载量，降低幅度达到1000倍以上，显示了优异的抗病毒效果。 ▌应用价值很高的被动免疫目前开发的针对新冠病毒的单克隆抗体药物，主要是靶向新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike, S蛋白）。S蛋白相当于新冠病毒进入细胞的钥匙，当抗体药物与S蛋白的特定位点结合后，就能阻止S蛋白发挥功能，相当于阻断新冠病毒进入人体细胞的通道。病毒无法进入细胞，便不能繁衍复制，最终会被人体免疫细胞清除。因此，抗体药物不但能有效治疗新冠病毒感染、降低病毒载量、防止疾病恶化，也能起到预防感染的作用。疫苗作为主动免疫的工具，是对抗传染病最重要的手段。然而新冠病毒突变频率非常高，2022年以来奥密克戎便已出现BA.1→BA.2→BA.5→BF.7/BQ1.1/XBB等几波不同突变株的大流行。根据前几代毒株开发的疫苗，能够诱导人体产生的抗体的预防作用已大幅下降。并且，现有疫苗的保护作用一般只能维持半年左右，半年后抗体水平大幅下降，疫苗的效果也会大幅降低。因此，人工制备的能够广谱应对各种突变株的抗体药物，具有很高的医疗应用价值。在疫苗的主动免疫之外，抗体药物可以增加一层被动免疫的防护。普通人群在感染后使用抗体药物，可以加快症状缓解、缩短转阴时间；在病毒暴露前后使用，可以避免感染，确保关键时刻的工作生活出行不受影响。此外，社会中还存在大量脆弱人群、不适合接种疫苗的人群，以及免疫缺陷或免疫功能受损的个体，无法通过疫苗激发足够的免疫保护，这类人群可以使用抗体药物进行被动免疫。另一方面，对于已经感染新冠病毒的高危人群，如老年人、有基础疾病的人群、免疫缺陷人群、癌症患者等，及时注射抗体药物，有望降低重症率和死亡率。本论文的共同通讯作者、艾棣维欣生物制药的董事长张璐楠博士表示，团队正在加速将这款抗体药物推向临床阶段。拟先以注射液的剂型，对感染新冠病毒的志愿者进行治疗效果的临床研究，并开展病毒暴露前预防感染的临床研究。与此同时，鼻用喷雾给药的剂型也正在加紧开发中。据悉，鼻喷给药是一种更加便捷的使用方式，抗体通过喷雾给药至呼吸道黏膜系统中，可以在入侵的第一关便将阻挡病毒。中国生物武汉生物制品研究所不久前也开发了一款相似原理的新冠病毒单克隆抗体药物鼻用喷雾(F61)，同样是为了起到即时预防的效果。相信抗体药物，尤其是鼻喷给药等更便捷的使用方式，能给我们提供新的防护和治疗选择，让更多普通人在后续的流行季免于遭受新冠病毒感染的痛苦。

临床研究疫苗临床结果

100 项与 Pregabalin naproxencarbil 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性疼痛	临床3期	美国	昌郁医药（上海）有限公司	2023-08-08
癌症疼痛	临床2期	中国	昌郁医药（上海）有限公司	2023-12-25
癌症疼痛	临床2期	中国台湾	昌郁医药（上海）有限公司	2023-12-25
膝关节炎	临床2期	中国	昌郁医药（上海）有限公司	2022-11-28
慢性疼痛	临床2期	中国	昌郁医药（上海）有限公司	2022-01-30
糖尿病性神经病变	临床1期	中国	昌郁医药（上海）有限公司	2020-09-23
疼痛	临床1期	澳大利亚	昌郁医药（上海）有限公司	2017-10-16