An Open-Label Extension to Investigate the Long-Term Safety, Tolerability, and Efficacy of DNL310 in Patients with Mucopolysaccharidosis Type II (MPS II) from Study DNLI-E-0002 or Study DNLI-E-0007

This is a multiregional open-label extension (OLE) to assess the safety, tolerability, and efficacy of long-term treatment with tividenofusp alfa (DNL310), an investigational central nervous system (CNS)-penetrant intravenous (IV) enzyme replacement therapy (ERT) for Hunter syndrome (MPS II). Participants who complete at least through the Week 49 visit in Study DNLI-E-0002 and do not discontinue study intervention early and participants who complete Study DNLI-E-0007 will be enrolled in this OLE. All participants will receive DNL310 for up to 5 years from the time of entry in this OLE. Participants, site staff, and the Sponsor will remain blinded to the original treatment assignment for participants entering this OLE from Study DNLI-E-0007.

开始日期2023-09-20

申办/合作机构

Denali Therapeutics, Inc.

NCT05371613

/ Recruiting临床2/3期

A Phase 2/3, Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Determine the Efficacy and Safety of Tividenofusp Alfa (DNL310) vs Idursulfase in Pediatric and Young Adult Participants With Neuronopathic or Non-Neuronopathic Mucopolysaccharidosis Type II

This is a Phase 2/3, multiregional, two-arm, double-blind, randomized, active (standard-of-care)-controlled study of the efficacy and safety of tividenofusp alfa (DNL310), an investigational central nervous system (CNS)-penetrant enzyme-replacement therapy (ERT) for mucopolysaccharidosis type II (MPS II).
Participants may also qualify to enter an open-label treatment phase with DNL310 or idursulfase based on pre-specified criteria.

开始日期2022-07-21

申办/合作机构

Denali Therapeutics, Inc.

NCT04251026

/ Active, not recruiting临床1/2期

A Phase 1/2, Multicenter, Open-Label Study to Determine the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of DNL310 in Pediatric Participants With Hunter Syndrome

This is a multicenter, multiregional, open-label study to assess the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of tividenofusp alfa (DNL310), an investigational central nervous system (CNS)-penetrant enzyme replacement therapy (ERT), designed to treat both the peripheral and CNS manifestations of Mucopolysaccharidosis type II (MPS II; Hunter syndrome).
Participants, whose physicians feel they are deriving benefit, will have the opportunity to be reconsented into a safety extension and then an open-label extension for continued evaluation.

开始日期2020-07-16

申办/合作机构

Denali Therapeutics, Inc.

100 项与 Tividenofusp alfa 相关的临床结果

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100 项与 Tividenofusp alfa 相关的转化医学

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100 项与 Tividenofusp alfa 相关的专利（医药）

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项与 Tividenofusp alfa 相关的文献（医药）

2021-10-08·JCI insight1区 · 医学

Iduronate-2-sulfatase transport vehicle rescues behavioral and skeletal phenotypes in a mouse model of Hunter syndrome

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Zhu, Yuda ; Chiu, Chi-Lu ; Tsogtbaatar, Buyankhishig ; Simms, Jeffrey ; Speckart, Jessica ; Gill, Thomas M ; Harris, Jeffrey M ; Costanzo, Simona ; Lopez, Isabel A ; Nguyen, Hoang N ; Thomsen, Elliot R ; Chan, Darren ; Henry, Anastasia G ; Holtzman, Julia ; Meisner, René ; Solanoy, Hilda ; Dugas, Jason C ; Henne, Kirk R ; Fang, Meng ; Delucchi, Anthony ; Arguello, Annie ; Sanchez, Pascal E ; Bhalla, Akhil ; Lo, Iris ; Diaz, Dolores ; Ravi, Ritesh ; Scearce-Levie, Kimberly ; Cheng, Yuhsiang

Mucopolysaccharidosis type II (MPS II) is a lysosomal storage disorder caused by deficiency of the iduronate-2-sulfatase (IDS) enzyme, resulting in cellular accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) throughout the body. Treatment of MPS II remains a considerable challenge as current enzyme replacement therapies do not adequately control many aspects of the disease, including skeletal and neurological manifestations. We developed an IDS transport vehicle (ETV:IDS) that is engineered to bind to the transferrin receptor; this design facilitates receptor-mediated transcytosis of IDS across the blood-brain barrier and improves its distribution into the brain while maintaining distribution to peripheral tissues. Here we show that chronic systemic administration of ETV:IDS in a mouse model of MPS II reduced levels of peripheral and central nervous system GAGs, microgliosis, and neurofilament light chain, a biomarker of neuronal injury. Additionally, ETV:IDS rescued auricular and skeletal abnormalities when introduced in adult MPS II mice. These effects were accompanied by improvements in several neurobehavioral domains, including motor skills, sensorimotor gating, and learning and memory. Together, these results highlight the therapeutic potential of ETV:IDS for treating peripheral and central abnormalities in MPS II. DNL310, an investigational ETV:IDS molecule, is currently in clinical trials as a potential treatment for patients with MPS II.

项与 Tividenofusp alfa 相关的新闻（医药）

2025-04-07

·Antibody Research

20.75亿英镑！ GSK 引进 Grabody-B 脑递送平台，共同开发神经退行性疾病新药

▎追溯2025 年 4 月 7 日，ABL Bio 宣布与 GSK 达成 Grabody-B 脑递送平台许可协议，共同开发神经退行性疾病新药。 ABL Bio Inc. (KOSDAQ: 298380) 是一家临床阶段生物技术公司，致力于开发用于免疫肿瘤学和神经退行性疾病的双特异性抗体技术，该公司今天宣布了一项全球许可协议，使 GSK 能够利用 ABL Bio 的血脑屏障 (BBB) 穿梭平台 Grabody-B 开发用于神经退行性疾病的新型药物。该协议旨在开发多种治疗模式的新靶点项目，包括抗体、多核苷酸或寡核苷酸，例如 siRNA 和 ASO，以满足患有神经退行性疾病的患者的重大未满足医疗需求。血脑屏障 (BBB) 是一种保护屏障，可限制有害物质和药剂进入大脑，被认为是神经系统疾病治疗发展中的一个重要障碍。ABL Bio 的 Grabody-B 旨在克服现有药物难以穿过血脑屏障的局限性，它以胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF1R) 为靶点，促进药物穿过血脑屏障，并有效输送到大脑。相比于TfR(转铁蛋白受体)，具有更少的脱靶毒性。ABL Bio采用非IGF1R中和性抗体。根据协议条款，ABL Bio 将获得高达 7710 万英镑的预付款和近期付款，包括 3850 万英镑的即时预付款、研究里程碑付款和潜在项目扩展付款。总体而言，ABL Bio 有资格在多个潜在项目中获得高达 20.75 亿英镑的研发、监管和商业化里程碑付款。如果产品成功商业化，ABL Bio 将获得净销售额的分级版税。作为协议的一部分，ABL Bio 将向 GSK 转让与 Grabody-B 相关的技术和专有技术，而 GSK 将承担临床前和临床开发、制造和商业化的责任。同时，类似技术已经被验证。2025年4月2日，Denali Therapeutics宣布已经启动递交Tividenofusp Alfa（DNL310）的加速批准上市申请，用于治疗MPS II。Tividenofusp alfa是一款由人艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）与Denali的酶转运载体（ETV）结合的融合蛋白药物。Denali的转运载体平台含有可与天然转运受体结合的工程化Fc片段，该技术的核心是将Fc的一段改造为结合TfR的序列，达到穿透血脑屏障的目的。通过与在血脑屏障上表达的天然转运受体结合，借着转胞作用（transcytosis）将大分子递送到大脑，从而缓解MPS II的中枢神经系统症状。此前公布的1/2期临床试验结果显示，tividenofusp alfa将患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）水平降低到正常水平。同时患者适应性行为和认知功能的评分也显示DNL310可能对患者产生积极作用。血脑屏障递送平台，逐渐被验证，未来值得期待。TfR和IGF1R孰优孰劣，未来临床见分晓。欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询。公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。

引进/卖出临床2期上市批准siRNA临床申请

2025-04-07

·生物制药小编

Denali的生死之战

早先我们曾经提到Denali Therapeutics在渐冻症领域的多次失利，在诸多失利后，这家公司终于迎来了不成功便成仁的阶段。昨日该公司提交了亨特综合征酶替代疗法tividenofusp alfa（DNL310）的加速批准BLA申请。姗姗来迟的节点2015年，Denali以2.15亿首轮融资创纪录融资登陆纳斯达克，随即开始了神经退行性疾病的征途，然而十年过去，Denali仍未有一款获批产品，股价也从2020年超85美元的峰值跌至如今的12美元左右。造成这一问题的根源来自于公司早期聚焦的小分子药物屡战屡败，屡败屡战：其中肌萎缩侧索硬化症（ALS）适应症和阿尔茨海默病（AD）更成为了重灾区。2018年，拟治疗AD和ALS的中枢神经系统渗透性RIPK1抑制剂DNL104由于发现超过30%的受试者出现肝毒性而终止研发。2020年，与赛诺菲合作的RIPK1抑制剂 DNL747因严重副作用折戟，DNL747在食蟹猴中出现了脱靶现象。适应症同样是AD和ALS。后续管线，也是同样与赛诺菲合作对象的DNL788在2024年2月2期Himalaya试验（招募305名ALS患者）未达主要终点。10月被赛诺菲退货。还有和武田合作的DNL919针对TREM2蛋白的阿尔茨海默病（AD）疗法，结果因为TREM2机制复杂性及贫血副作用风险，连II期临床的大门都没进去。2025年1月，eIF2B激活剂DNL343在ALS临床试验中未达主要临床终点和次要临床终点。怎么ALS和AD竟至于一变而成为Denali的葬身之地呢？小分子药物死磕ALS和AD等疾病显然不可取，Denali的开发逐渐从小分子向大分子转移，在这种情况下，公司更偏向于聚焦突破血脑屏障的生物技术平台，提高药物递送效率。适应症也不再死磕ALS和AD，拓展至帕金森病（LRRK2抑制剂DNL151）、溶酶体贮积症等领域，分散风险。现在的问题来到了DNL310身上，DNL310能否成为拯救公司的救星成为了一切的关键。DNL310似乎有很高概率获批从既往数据来看，DNL310的I/II期试验结果相当亮眼：显著降低了脑脊液（CSF）硫酸乙酰肝素（HS）水平（下降89%），接近正常值，并改善了神经节苷脂等生物标志物。患者的临床症状（如沟通能力、肢体能力）在49周内稳定或改善。而目前，FDA已同意将脑脊液硫酸乙酰肝素（HS）水平作为替代生物标志物，支持加速批准。这意味着即使缺乏长期临床终点数据（如生存期延长），DNL310仍可能基于生物标志物的显著改善获批。类似的案例还有REGENXBIO的RGX-121基因疗法，同样针对亨特综合征，FDA接受了类似的生物标志物策略，为DNL310的审批路径提供了正面参照。不过，最近以来FDA的一系列人事变动，仍然带来了很大的审评压力，特别是CDER主任、CBER副主任离职等等。虽然有突破性疗法认定的捷径可走，仍然可能面临因为FDA审评太多出现挤压而导致获批进度拖延的问题。总结总的来说，Denali Therapeutics目前账面现金确实是足够的，但更关键的是信任，Denali急需要一个成功来向投资者，向合作伙伴证明自己至少有事可成。参考来源：纵有临床失败仍被重注|RIPK1抑制剂的前行之路https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2024Denali再败渐冻症

临床2期加速审批基因疗法

2025-04-03

·药明康德

首款！诺华创新小分子获FDA加速批准；穿越血脑屏障，突破性疗法递交上市申请……

▎药明康德内容团队编辑首款！诺华肾病疗法获FDA加速批准诺华（Novartis）今日宣布，美国FDA已加速批准Vanrafia（atrasentan）上市，用于降低具有快速疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿水平。Vanrafia是一种高效且选择性强的内皮素A（ETA）受体拮抗剂，每日一次口服使用，可作为支持治疗的一部分，与肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂联用，亦可联合钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂使用。新闻稿指出，Vanrafia是首款获批用于降低IgAN患者蛋白尿水平的ETA受体拮抗剂。Vanrafia的加速批准基于3期临床试验ALIGN预设的中期分析，该研究测量了与安慰剂相比，在36周时蛋白尿的降低情况。数据显示，接受Vanrafia联合RAS抑制剂治疗的患者与安慰剂组相比，实现了具有临床意义且统计学显著的蛋白尿降低，幅度达36.1%（P<0.0001）。该效果在第6周即可见，并持续至第36周。Vanrafia的影响在各亚组中均表现出一致性。在另一组同时接受RAS抑制剂和SGLT2抑制剂治疗的患者中，Vanrafia也显示出类似的治疗效果。穿越血脑屏障！Denali启动突破性疗法申请递交Denali Therapeutics日前宣布，公司已启动滚动提交tividenofusp alfa的生物制品许可申请（BLA），寻求用于治疗亨特综合征（MPS II）的加速批准。Denali持续与FDA保持沟通，并就BLA数据包内容达成一致，包括使用脑脊液中硫酸乙酰肝素（CSF HS）水平作为支持加速批准的替代终点。Denali预计将在2025年5月上旬完成BLA提交。Tividenofusp alfa是一款由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）与Denali的酶转运载体（ETV）结合的融合蛋白药物。Denali的转运载体平台含有可与天然转运受体结合的工程化Fc片段，通过与在血脑屏障上表达的天然转运受体结合，借着转胞吞作用（transcytosis）将大分子递送到大脑，从而缓解MPS II的中枢神经系统症状。它已经获得美国FDA授予的快速通道资格和突破性疗法认定，用于治疗MPS II。此前公布的1/2期临床试验结果显示，tividenofusp alfa将患者CSF HS水平降低到正常水平，与溶酶体功能和神经退行性病变相关的生物标志物指标也得到改善。经过24周治疗，患者的肝脏体积恢复正常，各测试频段的听力阈值均有所改善，同时大多数受试者在适应性行为和认知测评上均表现出改善。肥厚型心肌病疗法2期临床结果积极Edgewise Therapeutics日前宣布，在研疗法EDG-7500，在治疗梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者的2期临床试验CIRRUS-HCM中获得了积极的顶线数据。EDG-7500是一款创新口服、选择性心肌节调节剂，专门设计用于减缓早期收缩速度并改善与HCM相关的心脏舒张功能障碍，同时不影响其收缩功能。在梗阻性HCM患者中，接受EDG-7500（100 mg）治疗的患者，其静息和诱发左室流出道压力梯度（LVOT-G）与基线相比，平均分别降低了71%和58%。值得注意的是，这些梯度降低是在未引起左心室射血分数（LVEF）明显变化的情况下实现的。EDG-7500治疗还使关键心衰生物标志物NT-proBNP与基线相比平均降低了62%。在非梗阻性HCM患者中，EDG-7500给药亦呈现剂量依赖性降低NT-proBNP的效果，100 mg剂量组与基线相比，NT-proBNP平均降低42%。针对难以成药靶点，赛诺菲获得靶向蛋白降解疗法开发权益Nurix Therapeutics公司日前宣布，赛诺菲（Sanofi）已获得Nurix一个未公开项目的独家研发许可，该项目针对先前被认为难以成药的转录因子，用于治疗自身免疫疾病。该靶点是炎症反应的中心调控因子。根据2019年合作协议，Nurix已从赛诺菲获得1500万美元的许可费用，并有资格就该项目获得额外4.65亿美元的研发、监管及商业里程碑付款。赛诺菲在2019年与Nurix达成研发合作，根据合作协议，Nurix利用其专有的药物发现平台，发现利用E3连接酶诱导降解特定靶点的创新候选分子。赛诺菲有权获得由这一合作产生的候选药物的研发许可。迄今为止，Nurix已从这一合作中获得1.05亿美元付款。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Novartis receives FDA accelerated approval for Vanrafia® (atrasentan), the first and only selective endothelin A receptor antagonist for proteinuria reduction in primary IgA nephropathy (IgAN). Retrieved April 3, 2025, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-accelerated-approval-vanrafia-atrasentan-first-and-only-selective-endothelin-receptor-antagonist-proteinuria-reduction-primary-iga-nephropathy-igan[2] Nurix Licenses a Drug Discovery Program to Sanofi Targeting a Novel Transcription Factor for Autoimmune Diseases. Retrieved April 3, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/02/3054111/0/en/Nurix-Licenses-a-Drug-Discovery-Program-to-Sanofi-Targeting-a-Novel-Transcription-Factor-for-Autoimmune-Diseases.html[3] Edgewise Therapeutics Announces Positive Top-Line Results from Phase 2 CIRRUS-HCM Four-Week Trial of EDG-7500 in Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM). Retrieved April 3, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/edgewise-therapeutics-announces-positive-top-line-results-from-phase-2-cirrus-hcm-four-week-trial-of-edg-7500-in-hypertrophic-cardiomyopathy-hcm-302417857.html[4] Denali Therapeutics Announces Initiation of BLA Filing for Accelerated Approval of Tividenofusp Alfa for the Treatment of Hunter Syndrome (MPS II) and Positive Ongoing Interactions with FDA on DNL126 Through START Program. Retrieved April 3, 2025, from https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-announces-initiation-bla-filing-accelerated免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

突破性疗法加速审批临床2期快速通道临床3期

100 项与 Tividenofusp alfa 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
黏多醣贮积症II型	申请上市	美国	Denali Therapeutics, Inc.	2025-04-02

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04251026 (DNLI-E-0002, PipelineReview) 人工标引	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	47	tividenofusp alfa	範構獵積淵顧鹹窪觸壓(憲衊積簾廠餘餘製壓鏇) = including infusion-related reactions (IRRs), anemia, vomiting, pyrexia, respiratory infections, and rash. 鑰觸廠範積廠選衊糧積 (鬱獵範鑰齋觸鹹選範憲 )	积极	2025-02-06
DNL310 (SSIEM2022)	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	21	DNL310	餘網網簾夢壓範願顧選(範顧餘窪製構憲鬱糧夢) = 衊餘醖簾鑰餘鏇簾襯選鑰夢鬱壓選齋鹹築膚範 (憲鑰獵艱鏇遞願遞願鏇 ) 更多	积极	2022-08-30
SSIEM2022	临床1/2期	黏多醣贮积症II型	26	DNL310	選衊顧艱衊窪餘蓋鏇齋(獵網網獵壓觸膚範願鑰) = infusion-related reactions (IRRs) occurred in 20/26 (76.9%) participants during the 24-week study, and 2/14 (14%) participants during the first 6 months of the SE 齋餘窪願選膚憲糧憲鬱 (鹹積鹹夢獵壓願蓋鬱簾 ) 更多	-	2022-08-30