Neoantigen DNA vaccine (AstraZeneca/Washington University School of Medicine)

据美通社2024年6月4日报道，西比曼生物在 2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上 ，公布了 C-CAR031的首次人体IIT的临床数据 ，用于 既往接受过大量治疗的晚期肝细胞癌（HCC） 患者。 初步数据显示， C-CAR031在晚期肝细胞癌患者中表现出良好的安全性和有效性 ，为这些治疗选择有限的晚期患者带来了新的希望与选择，同时有望 颠覆肝细胞癌及其他GPC3阳性实体瘤的治疗模式 ！ C-CAR031：晚期肝细胞癌新曙光，疾病控制率高达91.3% C-CAR031是一种 靶向GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）的新型装甲型自体CAR-T细胞疗法 。由阿斯利康和西比曼生物联合研发，使用阿斯利康特有的“ 装甲发现平台 [即转化生长因子显性失活-β受体II（dnTGFβRII）]” 进行设计 ， 并在中国进行生产 。 本次公布的 C-CAR031的I期临床研究（NCT05155189） 正在中国进行。截止到2024年3月14日，共有24例 既往接受过中位数3.5项 （范围：1～6）全身治疗的患者入组。其中，有20例患者（83.3%）伴 肝外转移病灶 。这些患者在入组 接受4个剂量水平的C-CAR031回输 治疗后，在23例可评估疗效的患者中，经过为期 9.03个月 的中位随访，结果显示： 1、 疾病控制率（DCR） ：所有剂量水平（DL）患者的 疾病控制率（DCR）高达91.3%！ 这也意味着， 91.3%的患者在治疗后，出现肿瘤缩小（肝内和肝外病变）表现 ， 中位缩小率为42.2% （范围，-28.1%~94.4%）。 2、 客观缓解率（ORR） ：所有剂量水平（DL）患者的 客观缓解率（ORR）达到56.5% （详见下图）；DL4组患者的 ORR 更是 高达75.0% 。 ▲图源“ApexOnco”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： C-CAR031在晚期肝细胞癌（HCC）中，表现出令人鼓舞的肿瘤反应[包括疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、肿瘤缩小（Tumor Size Reductions）率]。 3、 中位总生存期（mOS） ：根据Kaplan-Meier，预估的 中位总生存期（mOS）达到11.14个月 （95% CI，7.56-NE）。 如何寻求CAR-T疗法帮助？ 目前CAR-T治疗肝癌的临床试验正在进行中，主要针对 C3、MUC-1 等靶点。此外，还有多款CAR-T临床研究正在招募患者，主要针对 胰腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈部肿瘤 等多个癌种。 想寻求CAR-T或其他抗癌新技术帮助的患者，可将近期检查（病理检查、影像学检查、血液检查等）结果、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估。 肝癌：一种善于“伪装”的癌症 肝癌是全世界癌症死亡的第三大原因，而且是一种极会伪装的癌症，很多患者发现即为晚期，因而，也错过了最佳的手术时机，每年有约70万人被肝癌夺去生命！其中，肝细胞癌（HCC）是肝癌中的常见类型。 肝癌的发生可能与 肝炎病毒[尤其是乙肝病毒（HBV）]感染、长期过量饮酒、黄曲霉毒素 等多种因素有关。据统计，在原发性肝癌的患者中， 存在乙型肝炎感染背景者约占80%以上 。我国更是肝癌大国，肝癌的发病人数及死亡人数约占全球一半以上，是严重威胁国人身体健康的梦魇！ 肝癌患者的免疫功能本身就处于失常状态 ，而且 手术、放化疗还会对患者的免疫功能造成进一步损伤 。因此， 肝癌患者在常规治疗结束后，应尽快调整免疫功能，这也是预防复发或转移的“关键”！ 除了上文提到的CAR-T疗法外，还有几种治疗方法（如 TCR-T、NK细胞疗法、癌症疫苗、益生菌 等），对 提升肝癌患者的免疫功能、提高抗肿瘤活性、预防肝癌复发或转移 ，也具有举足轻重的影响。下面全球肿瘤医生网小编简单盘点一下几款疗效惊艳的抗癌新方法，以供参考。 四大免疫疗法，全面迎战肝癌 SCG101（TCR-T疗法）：痛击HBV相关肝细胞癌，完成抗癌及抗病毒双杀 PART 01 SCG101是一款 乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法 ， 兼具抗癌（可清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞）、抗病毒（可清除HBV感染细胞）的双重功效 ， 其新药IND已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准 ，用于治疗 乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC） 。 2023年国际细胞与基因治疗大会（ISCT）上，公布了一个“ SCG101治疗HBV相关干细胞癌 ”的惊艳案例，该患者经单剂SCG101治疗后，获得 部分缓解（PR） ，肿瘤病灶及HBV感染均获得改善。 1、 肿瘤病灶缩小 ：该患者在治疗后第28天， 肿瘤靶病灶 相较基线时 缩小了66% ；治疗第4个月时， 肿瘤病灶进一步缩小到74.5% 。与此同时 另1处病灶则完全消失 。截至数据统计时， 肿瘤未进展时间已超过6.9个月！ 图1 该患者在回输SCG101前后的影像学变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 HBV感染改善 ：该患者在回输SCG101后，复查肝脏免疫组化结果显示， HBsAg （HBV血清学标志） 水平快速下降 ，从治疗前的 557.96IU/mL ，下降至 1.3 IU/mL （治疗第7天）、 0.08 IU/mL （治疗第28天）（详见下图）。与此同时， 乙肝表面抗原阳性肝细胞实现100%清除 。 图2 回输SCG101前后，HBsAg水平的变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 NK细胞单挑晚期肝细胞癌，患者生存期超4年 PART 02 “NK细胞”即“自然杀伤细胞”，属于人体第三类淋巴细胞，既可直接杀伤肿瘤细胞，又可通过影响肿瘤微环境的免疫调节， 发挥抗病毒及抗癌的双重功效 ，是当之无愧的 人体抗癌、抗感染的第一道防线 。 全球著名期刊《Oncotargets and Therapy（肿瘤靶点和治疗）》，曾报道过一个“ 晚期肝细胞癌经NK细胞治疗后，生存时间超过4年 ”的案例。这名幸运的患者为一位59岁 既往患慢性乙肝 的男性，他确诊为 晚期弥漫性肝细胞癌（HCC），TNM为IV期 。既往接受过 腹膜穿刺手术、顺铂、经导管动脉化疗栓塞术（TACE） 等治疗，但效果均不理想。他在入组后，接受了17个疗程的NK细胞回输治疗，结果显示如下： 1、 胸水及腹水减少 ：该患者在接受6个疗程的NK细胞治疗后，复查CT发现，其 胸水和腹水明显减少 。 2、 肿瘤病灶缩小 ：接受17个疗程的NK细胞治疗后，复查CT发现， 右肝叶多个肿瘤病灶均见显著缩小 （详见下图）。 图3 NK细胞治疗前后CT图像对比 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①图A1~A5：治疗6个疗程后，患者胸腔积液完全消失； ②图B1~B5：治疗6个疗程后，患者腹水几乎完全消失； ③图C1~C5：治疗17个疗程后，患者肝右叶多个肿瘤尺寸缩小。 3、 肿瘤标志物水平改善 ： 肿瘤标志物[如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）等]水平 ， 是衡量肝癌进展的敏感标志物 。本例患者在回输NK细胞16个月后， 甲胎蛋白（AFP）显著下降 ，这也预示着患者的 病情逐渐稳定、癌症进展得到控制、肿瘤负荷明显减轻 （详见下表）。 ▲数据源自“OncoTargets and Therapy”，，全球肿瘤医生网医学部整理汇总 4、 生活质量提高 ：根据EORTC QLQ-C30，该患者 症状维度得分下降 ，从治疗前 60 ，下降到 ≤10 ；同时 健康维度及功能维度得分显著增加 ，从治疗前 ≤20 ，增加到 80 左右。上述两项结果，也标志着治疗后， 患者的生活质量明显提高 ！值得一提的是， 目前该患者已存活超过4年！ GNOS-PV02疫苗联合派姆单抗，2例肝细胞癌患者获得完全缓解 PART 03 GNOS-PV02属于一种 个性化癌症DNA疫苗 ，可编码40余种患者的特异性新抗原。 关于“ GNOS-PV02治疗不可切除或转移性肝细胞癌 ”的 Ib/IIa期（GT-30试验）临床研究（NCT04251117） ，共入组24例中位年龄为66.5岁（范围40-78岁）的肝细胞癌患者，既往接受过 酪氨酸激酶抑制剂（仑伐替尼/索拉非尼）一线治疗 ，出现不耐受或病情进展。入组接受GNOS-PV02治疗后，结果显示如下： 1、 客观缓解率（ORR） ：根据实体瘤评价标准RECIST1.1，患者的 客观缓解率（ORR）达到29.2% （7/24）。 2、 疾病控制率（DCR） ： 疾病控制率（DCR）达到54.2%（13/24） ！其中，有 2例 患者幸运地获得 完全缓解（CR） ，另 5例获得部分缓解（PR） ，还有 6例达到病情稳定（SD） 。 总之，上述数据显示，GNOS-PV02疫苗+质粒IL-12（pIL12），联合派姆单抗，治疗晚期肝细胞癌的效果，要优于PD1单一疗法。 益生菌长双歧杆菌：提高肝细胞癌术后1年总生存率 PART 04 全球知名期刊《Cell Host Microbe》，曾报道过我国进行的一项“ 通过口服含长双歧杆菌的益生菌混合物，促进肝细胞癌（HCC）患者术后肝功能恢复 ”的相关研究。 本次研究共纳入169例患者，将其随机分为两组，即 益生菌（BL）组 （n=83，在在围手术期口服含双歧杆菌的益生菌混合物）、 对照（CON）组 （n=86，未服用益生菌混合物或其他益生菌补充剂）。结果显示如下： 1、 总生存期（OS）改善 ：截至2023年6月， 益生菌组术后1年的总生存期（OS），明显高于对照组 （详见下图）。 ▲图源“Cell Host&Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 肝功能恢复情况 ：术后延迟恢复（DR）情况， 11% （益生菌组） vs 33% （对照组）。这也意味着， 术后口服益生菌，有助于降低延迟恢复患者的比例，提高肝功能正常患者的比例 。 3、 住院时间缩短 ：术后平均住院时间， 8.34天 （益生菌组） vs 9.67天 （对照组）。显然，相比对照组患者， 益生菌组的患者住院时间明显缩短 。 综上， 口服含有长双歧杆菌的益生菌混合物，有利于提高1年的总体生存率、促进肝功能恢复、缩短患者的住院时间 。 小编寄语 过去十年间，肝癌治疗已取得了长足的进展，尤其是随着 CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法、癌症疫苗、益生菌 等新型疗法的出现，逆转了晚期肝癌患者的生存期，部分疗法甚至可以实现“抗癌”及“抗病毒”双杀的作用，重拳出击乙肝病毒相关肝细胞癌这一罪魁祸首。 尤其是2024 ASCO大会公布的C-CAR031这一新型CAR-T疗法，竟然能将疾病控制率提高到91.3%！全球肿瘤医生网小编也期望未来会有更多的抗癌新兴疗法上市，从而实现 巩固治疗效果、延长生存期、预防复发、提高生存质量 等目的，让越来越多的癌症患者获益！ 参考资料 [1]Hong G,et al.Progression-free survival of a patient with advanced hepatocellular carcinoma treated with adoptive cell therapy using natural killer cells: a case report[J]. OncoTargets and therapy,2022:255-266. https://www.dovepress.com/progression-free-survival-of-a-patient-with-advanced-hepatocellular-ca-peer-reviewed-fulltext-article-OTT [2]Gane E,et al.693 Personalized DNA neoantigen vaccine (GNOS-PV02) in combination with plasmid IL-12 and pembrolizumab as second-line (2L)treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J].2022. https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/10/Suppl_2/A724 [3]Yu J,et al.Bifidobacterium longum promotes postoperative liver function recovery in patients with hepatocellular carcinoma. Cell Host Microbe. 2024 Jan 10;32(1):131-144.e6. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00461-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1931312823004614%3Fshowall%3Dtrue [4]https://www.prnewswire.com/news-releases/abelzeta-announces-clinical-data-showing-preliminary-anti-tumor-activity-for-c-car031-an-armored-autologous-gpc3-car-t-in-patients-with-advanced-hepatocellular-carcinoma-at-asco-annual-meeting-2024-302162941.html [5]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/asco-2024-astrazenecas-gpc3-secret-sauce [6]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml