Wuling San

近年来国内政策大力鼓励经典名方市场的规范发展，并提出了我国经典名方制剂总体质量要求不低于日本汉方药。日本汉方药来源于我国，已在日本经过1400多年的实践发展，并在监管下规范发展50余年，在处方、剂型、质量标准等多方面与我国对经典名方的要求相似。因此鉴于日本汉方药与我国经典名方之间的相似性，本文意在通过梳理日本汉方药市场的发展历程，同时分析其代表性公司日本津村的竞争优势，以期能为我国经典名方市场的发展及相关企业提供借鉴建议，从而助力我国经典名方市场的高质量发展。 一、日本汉方药市场的发展情况 1.1 日本汉方药的发展历程 据文献记载，早在公元四世纪左右中国的经典医书就开始直接流入日本，部分经朝鲜半岛间接传入日本。约在公元1500年，日本学者在中国学习医学后，将《伤寒杂病论》带回日本。中国传统医学开始在日本生根发芽，经过1400余年的实践发展，形成了具有日本特色的汉方医学体系。 从历史发展看，日本汉方药发展的鼎盛时期是江户时期(1603-1867年)，特别是日本版《仲景全书》(1659年)、《宋版伤寒论》(1668年)的首次刊行，日本对《伤寒杂病论》表现了极大的兴趣。至今日本经常使用的200多个汉方药中，大多数仍来自东汉张仲景所著的《伤寒杂病论》中的原方。 而江户时期后的明治维新时期，由于日本全面引入西医体系和理论，特别是1874年，日本政府颁布《医制》，详细规定了医学教育内容，形成了以西医为中心的新教育体制。并在1879年公布的《新医师考试规则》中规定医师资格考试内容为西医，对汉方医学的传承及实践都造成了极大深远影响。目前日本医疗用汉方药仍基本由西医开具，并且汉方药的功能主治表述主要使用西医病名表述。 20世纪60年代后期，日本老龄化逐渐加剧，而汉方医学在治疗以老年性疾病为代表的慢性病方面的优势逐渐显现，日本开始重新重视汉方药病开始对汉方药的作用机理进行研究，主要从《伤寒论》和《金匮要略》这两本起源于《伤寒杂病论》的著作里寻方及验方，汉方药的发展开始恢复。因此日本汉方药很早前就有明显废医验药的特征，着重关注于药方的有效性。 1961年日本开始实施政府主导的全民国家医疗保险体系，但汉方药开始尚未纳入医疗保险的范畴，1967年约4种汉方药纳入日本医保。1975年，日本厚生劳动省组织日本本国的汉方药领域专家，参考《伤寒论》、《金匮要略》、《和剂局方》等中医经典著作及部分日本汉方著作后确定备选汉方药处方，经过日本中央药事委员会的讨论、征求意见之后，颁布了《一般用汉方处方承认审查内规》，该审查内规收录了210种常用处方，其中有148种为医疗用汉方制剂。 《一般用汉方处方承认审查内规》的推出为汉方药纳入医保的基础。1976年日本政府将《一般用汉方处方承认审查内规》中的医疗用汉方制剂纳入日本医保体系的报销范畴，自此，汉方药销量大增，推动市场规模快速增长。 1991年4月，日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴胡汤引起间质性肺炎副作用的通告，此后1992年、1997年厚生省多次下达关于小柴胡汤的通告。据报道，日本从1994年月至1999年年底共报道了小柴胡汤颗粒的副作用引发了188例间质性肺炎病导致了22人死亡。“小柴胡汤”事件对日本汉方药市场，特别是医疗用汉方制剂市场造成了较大冲击。 近年来，随着日本汉方药的质量管控持续提升和不良反应监管不断强化，行业才逐渐走出“小柴胡汤事件”阴影，市场规模基本恢复至“小柴胡汤事件”影响前。同时汉方药国际化开始发力，方便服用、高品质、规范化及疗效较佳等特点使其国际影响力得以增强。 同时日本企业重视开展循证研究，得到了国际上的认可。目前龙头公司-日本津村已向FDA提交了大建中汤的临床申报申请，并寻求在技术研发、营销等多方面的国际交流合作，积极寻找新的市场机会，进一步提升了汉方药的国际地位。 1.2 日本汉方药行业的市场情况 1.2.1日本汉方药市场规模及增长情况 由于汉方药的处方基本基于《一般用汉方制剂承认基准》，目前日本获批的医疗用汉方制剂仅有148个处方，一般用汉方制剂处方约294个，在一定程度上限制了市场的发展。 据日本汉方生药制剂协会总务委员会公布的《药事工业生产动态统计年报》中统计，2020年，日本汉方药市场规模约2136亿日元，约合人民币110亿元。其中，汉方制剂市场规模约1957亿日元，占比约91.6%，其余为生药及其它销售，占比相对较小。 汉方制剂中，医疗用汉方制剂的市场规模约1546亿日元，占整个汉方药市场规模约72%；近年来一般用汉方药制剂保持着较好的发展势头，目前在整个日本汉方药市场占比约20%左右。 从历史增长情况看，1976年医疗用汉方制剂被纳入医保后，汉方药市场大幅增长。据统计，1976年日本汉方药市场规模不及100亿日元，约95.58亿日元，1978年就达到了200亿日元，经过近10年的快速发展，汉方药市场在1987年突破了千亿日元大关。 因此被纳入医保是日本汉方药发展的核心推动力。而由于受到了“小柴胡汤事件”的冲击，汉方药市场规模在1992年虽已近2000亿日元，但之后在冲击下，一度徘徊在1100亿日元附近，规模缩减超过一半，特别是医疗用汉方制剂受影响巨大。 近年来，随着市场恢复，汉方药市场规模在2018年恢复至1992年的接近2000亿日元的水平，并在2019年首次突破了2000亿日元，显示增长有所加快，但增速仍维持在个位数附近。 1.2.2日本汉方药市场格局及销售情况 日本汉方药行业集中度较高，十多家企业占据了市售汉方药绝大多数市场份额，代表性企业包括津村制药株式会社、Kracie制药株式会社、JPS制药株式会社、东洋药行株式会社、大杉制药株式会社、小太郎汉方制药株式会社、帝国制药株式会社、本草制药株式会社、三和生药株式会社、太虎精堂制药株式会社、松浦药业株式会社等。其中日本津村公司一家独大，2021年销售额约1300亿日元，占日本汉方药市场规模约60%，同时占医疗用汉方制剂市场规模80%以上，市场份额第一。津村公司代表性品种包括大建中汤、抑肝散和补中益气汤等。Kracie公司是日本一般用汉方医药品市场占有率最大的企业，除汉方药业务外，还生产日化产品和健康食品等，代表性品种如当归芍药散片、汉方葛根汤提取物EX片等。除日本津村外其它汉方药企业的市场规模及占有率均较小。 日本汉方药以内销为主，销售渠道分为医疗机构和药店药局两种，分别对应医疗用汉方制剂和一般用汉方制剂，且以医疗用汉方制剂销售为主。医疗用汉方制剂须由医师开具，由于日本医师基本为西医，所以对汉方医学的了解学习程度不一。 根据津村公司调查，目前仅有不到20%的日本医师能灵活使用10个及以上汉方处方，仅约5万人。因此日本汉方药企业会积极开展面向医师的各类学术会议或讲座，并通过支持大学医学系和医科大学对医学生进行汉方医学教育，支持临床实习医院对实习医生举办汉方学习会等发展汉方医学教育的方式加大对汉方医学的推广，以期提高汉方药的处方率。 1.3 代表性企业-日本津村的竞争优势和策略 日本津村公司成立于1893年，公司创始人津村重舍创建了津村公司前身——津村顺天堂，主要生产销售妇科良药——中将汤。1974年公司开始生产销售医疗用汉方制剂并于1982年东京证券交易所上市。1988年公司更名为“株式会社津村”，并于1991年在我国成立深圳津村药业。 2021年津村公司实现销售收入约1300亿日元(合人民币约65亿元)，占日本汉方药市场规模约60%，同时占日本医疗用汉方制剂市场规模80%以上，位居第一位。公司以医疗用汉方制剂销售为主，医疗用汉方制剂销售收入占总收入比重在90%以上。 在医疗用汉方制剂领域，公司共有129个品种，并确立了三大目标重点领域，即老年人相关领域、癌症领域(支持疗法)和女性相关领域。围绕三大重点领域，公司10个重点品种销售占比近50%，其中销售占比前三的品种分别为大建中汤、抑肝散和补中益气汤，2020年分别实现销售收入104、79、76亿日元，占总销售收入比重达到22%。 日本津村公司在日本市场中做到一家独大，有着其独特的竞争优势和策略。 1.对原料生药高质量的追求。津村公司原料生药虽约90%来源于我国，但其在我国主要通过自主管理的农场来种植生药，自主管理农场占比已达80%。 公司制定了津村GACP指南(GoodAgricultureCollectionPractice,符合WHO的GACP指南的津村自定指南)、一系列标准化的操作流程，如生药生产标准书，规定每种生药可以使用的农药及其使用方法，以及建立了生药溯源体系和指导监督检查生药种植农户的机制方法等，从而有效的保证了原料生药来源可靠可追溯及质量标准的统一和稳定。 公司多年来致力于生药种植技术的研究，并以植物性生药100%种植化为目标开展研究。目前公司麻黄已全部自种，甘草种植正努力提高技术精度，并在2020年首次实现了人参的农田种植，收获率超预期，正研究稳定生产并提高生产率。 2.高品质均一性汉方制剂的加工生产。除对原料生药质量严格把控外，日本津村努力克服自然种植及严格质量把关下每批生药有效成分含量仍不均衡的问题，力图批量生产均一性制剂。经过多年的积累，目前公司拥有能够大量生产同时确保品质均一性的汉方制剂生产技术及经验。 如通过积累和管理每批生药所含成分的数据，优化了各批次间有效成分的均衡。另外为了在生产中最大限度抑制浸膏成分变化，还自主研发了生产线，用电脑控制每种制剂生产，最终实现了汉方制剂最终产品的品质均一性。 3.已经构建技术专利壁垒。公司注重在种植、加工、生产等全方面进行技术研发和积累，已经构建自己高品质汉方药相关专利。分析津村近10年来的专利布局，有关生药栽培的专利数量约占16.3%，质量控制相关专利约占83.7%。 质量控制相关专利包含生药鉴别、微生物限度和农药残留检查、成分分析技术和生物测定，占比分别为14.0%、19.4%、44.4%和22.2%。这表明日本津村围绕汉方制剂产品全过程进行了质量控制，已经构建了汉方制剂生产质量控制专利保护网。 4.重视产品营销。公司在加强汉方药的普及和运用，同时提高自身产品销售方面做了诸多工作。在汉方药的普及及运用方面，公司积极开展面向医师、大学医学生举办汉方学习会，系统开展对医疗工作者的各种汉方讲座和推广活动 在提高产品销售方面，公司通过医药代表开展面向医院及药店的推广活动，通过取得的临床安全有效性证据来进行专业学术推广。同时公司将产品普遍定位于那些治疗满意度较低的疾病，并提供面向民众的汉方普及及启发活动，多方位来支持产品销售。 5.产品国际化。目前公司第一大品种大建中汤以术后肠梗阻(POI)为适应症，正开展FDA临床申报工作。另外公司也追求在技术研发方面寻求国际交流和合作，如与我国多家研究机构签订技术合作及开发协议。 除技术研究合作外，公司制定了目标清晰的中国市场战略，将通过并购等手段，到2031年公司中国地区收入要达到100亿人民币，其中70%将由经典名方制剂业务实现，显示公司瞄准中国经典名方市场，力图再造一个津村。 二、日本汉方药行业的政策及监管情况 2.1 汉方制剂的注册审批 目前日本汉方药的注册审批仍主要基于1975年颁布的《一般用汉方制剂承认基准》，其中收录处方约210首，均可用作一般用汉方制剂，其中148个处方还可以用作医疗用汉方制剂，制剂企业可自主选择制剂的类别。 由于采用未被收录的处方生产制剂需要提供处方合理性依据并进行药理毒理学和临床研究，至今基本没有汉方制剂企业进行新的汉方制剂研发成功的案例，因此目前市售汉方制剂的处方基本是该承认基准所载处方。 日本对汉方制剂的注册审批原则基本秉承化药审批原则，医疗用汉方制剂和一般用汉方制剂的审批管理有所不同。 医疗用汉方制剂的审批相对严格，直接由厚生劳动省负责，生产企业须提交包括申请书、资料概要、制剂质量资料、非临床实验报告、临床实验报告等5部分资料。其中制剂质量资料是重点，包含制法、含量规格、性状、确认试验、纯度试验等多方面的内容。 另外对于只以水为提取溶剂的制剂，企业可免做药理和临床研究。根据厚生劳动省1985年5月公布的《关于医疗用汉方浸膏的管理》(药审2第120号)，企业进行申报，还须提交与标准汤剂进行比较的试验资料，确保生产出的浸膏粉末与标准汤剂相比在成分含量上的相等，从而保证实际生产的质量与标准汤剂一致，从而提高医疗用汉方制剂的质量。 这个要求的提出是基于此前管理中遇到的例如处方相同、公司不同但实际生产中浸膏量不同、指标成分含量也不同以及同样的处方和生药投入但设备和生产管理不同导致的浸膏量不同等问题，强调了汉方制剂的标准化，提出了与标准汤剂对比的必要性。同时，1987年日本汉方制药协会制定了《医疗用汉方浸膏制剂的生产管理和品质管理基准》，简称汉方GMP，对汉方浸膏制剂的生产管理和质量管理做出了规定。 一般用汉方制剂按一般用医药品(即非处方药)管理，适用于《非处方药生产和销售审查基准》，采用按照适应症分类的管理模式进行申报，分为厚生劳动省批准和地方药品管理部门审批两种方式。 符合《非处方药生产和销售审查基准》的非处方药(含一般用汉方制剂)的审批权限下放至地方药品管理部门，不符合的非处方药(含一般用汉方制剂)仍由厚生劳动省批准。 经过多次修订，《非处方药生产和销售审查基准》目前包括15种适应症对应药物的批准标准，如感冒药、解热镇痛药、镇咳祛痰药、鼻炎口服药、胃肠道药、泻药、抗眩晕药、眼科用药、维生素制剂、灌肠剂、驱虫药、鼻炎滴鼻剂、痔疮外用药、足癣和癣药、止痒消炎药等。 每个适应症药物类别中规定了不同适应症及药物对应的可用成分、用法用量、剂量、适应症等。其中，每项类别药物的许可成分类型中列出了可用的化药成分、生药，及每个成分的日服用上下限等。对于一般用汉方制剂，可通过选择合适适应症及许可的可用成分按组合规定(必配成分、可配成分、日服用上下限等)进行组合搭配后申报。 2.2 销售及医保相关政策 医保及销售政策按汉方药的类别进行了区分。医疗用汉方制剂须由医师根据病人的具体情况开具，在医院及药局购买，适用于日本的社会保险和国民健康保险。目前148个医疗用汉方制剂均已被纳入。一般用汉方制剂未纳入日本的社会保险和国民健康保险，民众通过药师在药店药局购买即可。 医保政策极大的促进了汉方药的发展，自1976年医疗用汉方制剂被纳入医保后，汉方药市场大幅增长。但随着日本老龄化的加剧，日本制定了定期下调药价等医保控费政策，汉方药增长放缓。另外有报道称，日本政府为节省预算计划将汉方药从医保中剔除，预计这项计划若执行，将对日本汉方药市场造成严重打击。 三、行业发展建议 日本汉方药源于我国，虽市场规模远不及我国，同时在审批监管、销售、医保等政策方面与我国经典名方市场有些许不同，但日本汉方药与我国经典名方均采用目录管理，且处方均来自于古代中医典籍，与我国的经典名方在一定程度上非常类似。目前汉方药已规范发展50余年，其发展经验和教训或给我国刚起步的经典名方市场发展提供比较好的参考。 1.分类管理或能加快经典名方的上市及应用。近年来我国提出要加快中医药行业发展，经典名方有望成为新时期中医药传承精华、守正创新的突破口。 经典名方在我国已经有长期的临床运用经验，目前全部按照处方药进行管理，可考虑通过现有资料和临床经验的丰富程度对经典名方探索实行分类管理，建立科学的分类标准，比如可借鉴日本一般用汉方制剂的按适应症分类管理制度，对不同风险类别的经典名方建立对应的审批管理制度。 对一些安全风险较高、使用经验较少的经典名方，在审批销售使用政策上加强监管，保证用药的安全性。而对于安全风险较低、用药经验较为丰富的经典名方可考虑加快审批、适当放宽销售渠道等，提高经典名方研发市场的活跃程度及民众用药的可及性。 2.建立质量标准，相关政策可持续完善。监管对经典名方的质量提出了较高的要求，明确提出我国经典名方的总体质量要求不低于日本汉方药，并在药材可追溯、制剂均一性、成分研究等方面都提出了希望和要求。 注册申报要求指出，企业要提交经典名方制剂与物质基准之间的质量相关性研究资料。目前监管不再发布经典名方的物质基准统一标准。因此在同处方下，不同厂家在不同药材来源、不同设备、不同工艺、不同质量标准下物质基准和制剂的质量评价系统需要建立。 可以看到，日本在此也走过一段时间的弯路，后来《关于医疗用汉方浸膏的管理》(药审2第120号)和《医疗用汉方浸膏制剂的生产管理和品质管理基准》的相继推出，也为我国相关政策完善提供了参考。另外化药行业通过一致性评价助推行业质量标准的提升和行业升级，而中药行业由于药材、生产工艺等多方面的特殊性限制质量评价具有一定的难度。 经典名方由于处方统一，行业又刚起步，可作为中药质量评价标准试点的突破口，建立从种植、生产及加工的全生命周期的行业综合质量评价体系，并给与一定的政策倾斜，有望助推整个中药行业质量升级和长远发展。 3.倡导有序开发，从临床获益角度立项。由于部分符合要求的经典名方制剂可仅提供药学及非临床安全性研究资料，免报药效学研究及临床试验资料，大大减轻了企业研发成本的同时也提升了审批效率。 目前药监部门已发放了100余首经典名方方剂，主要针对已上市中成药涉及较少的病证，同时功能主治表述须按照中医药术语表述，并按处方药管理由中医医师开具，与目前普通中成药制剂在销售管理上还存在一定区别及推广的限制。且目前还暂未看到经典名方与中药饮片和中药配方颗粒不计入药占比的政策。 同时从日本汉方药的经验看，“七汤二散一丸”10种制剂(补中益气汤、大建中汤、柴芩汤、六君子汤、芍药甘草汤、加味逍遥散、麦门冬汤、牛车肾气丸、葛根汤、五苓散)，占据了日本汉方药生产总额的近80%和医疗用汉方药生产总额的超过90%。 因此建议经典名方制剂不要盲从开发，应从临床最大获益角度结合公司自身优势和产品梯队，甄选“疗效确切、具有明显特色与优势的方剂”进行重点的开发并定制化做好推广措施和方案。 4.重视知识产权保护和加强上市后研究。经典名方乃至整体中药的技术创新和现代化是我国中药行业做大做强并迈出国门参与市场竞争的必要条件。 日本汉方药企业注重技术创新和专利管理，围绕制备方法、提取工艺、成分技术、检测方法、质量控制等构建了全面的专利保护，有为抢占市场为导向的，也有为产品销售为导向的专利申请。部分龙头企业还将专利和标准相结合，奠定自己在该行业的地位的方法也值得我国经典名方制剂龙头企业学习和借鉴。 此外，企业也应重视和加强上市后研究，积极开展循证医学研究，加强临床经验的积累、分析和总结，树立产品的质量优势并更好的指导医生和患者使用。整体看，由于经典名方的处方来源相同，但实际制剂或因药材来源、生产工艺、质量控制措施等多因素导致质量参差不齐，但同处方下医师和消费者无法通过商标及品牌间的不同来了解质量和疗效的差距，建议企业可通过专利保护、上市后研究、专业学术推广等多种方式来扩大企业品牌的辨识度和消费吸引力，形成研究-生产-销售双向推动，实现在经典名方领域的良性健康发展。 四、小结 推动中医药传承创新发展是新时代中国特色社会主义事业的重要内容。中共中央国务院发布《中医药发展战略规划纲要(2016-2030年)》(国发[2016]15号)、《关于促进中医药传承创新发展的意见》、《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》(国办发[2021]3号)等一系列政策文件，提出要更好发挥中医药特色和比较优势，促进中医药传承创新发展。 发展经典名方制剂既体现了对传统中医药的传承，通过将传统汤剂经过研究后进行工业化的生产并替换成方便临床使用的剂型又体现了对传统的创新，因此关于经典名方的相关监管政策密集出台也是政策和时代需要。我国经典名方制剂的监管及相关企业需要总结日本汉方药发展的经验教训，进而促进经典名方市场乃至整个中药产业的发展，从而更好的服务于健康中国的建设。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：猎药人 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。