Familial Mediterranean Fever

摘要 目的：对2023年美国FDA批准的新药进行分析，并与我国2023年新药审批相关情况进行对比分析，以供业界参考。 方法：通过查阅美国FDA CDER发布的《2023年新药审批总结报告》、我国药品审评中心发布的《2023年度药品审评报告》、Drugs@FDA数据库、国家药品监督管理局发布的药品批件及药品审评中心公开的上市药品信息，结合相关文献，收集并统计分析2023年FDA批准的新药信息，并与我国的相关情况做对比分析。 结果与结论：2023年，FDA批准了55个新药，涵盖肿瘤、遗传/罕见病、神经系统疾病等多个疾病领域。51%的新药获得了孤儿药认定，36%的新药被认定为“first-in-class”，65%的新药审批至少使用了一种加速审评程序。获批新药的企业涵盖广泛，从大型制药巨头到中小型生物技术公司均有不同数量的新药获批。我国批准新药74个，疾病领域广泛性和多样性与FDA不相上下，但新药创新性及罕见病药物的开发有待提升。38%的新药审批至少使用了一种加速上市程序。新药审评用时比2022年减少，但一次性通过率降低，反映了监管的趋严性。药企需提升申报资料质量。监管部门需完善药品监管法规，加强药品监管人员的培训和教育，提升其专业水平和国际视野。 _ 正文 _ 在当今快速发展的医药行业中，新药的批准和上市不仅是科研创新的成果展示，更是对患者健康需求的直接响应。美国作为医药强国，其新药审批对业界有重要借鉴意义。本文基于美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布的《2023年新药审批总结报告》、我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）发布的《2023年度药品审评报告》、Drugs@FDA数据库、NMPA发布的药品批件及CDE公开的上市药品信息，结合相关文献对2023年FDA批准的新药进行统计与分析，探讨其治疗领域分布、创新性、加速审批途径的应用以及获批企业的情况，并与我国2023年新药审批相关情况进行对比分析，供行业从业者参考。 1 获批新药的数量与治疗领域 1.1 获批新药的数量 2023年FDA药品评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）共批准了55个新药，包括38个（69.1%）根据新药申请（New Drug Application，NDA）的新分子实体（New Molecular Entitys，NMEs）和17个（30.9%）根据生物制品许可申请（Biologic License Application，BLA）的新生物制品，不包括生物制品评估和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）审评的疫苗、过敏性产品、CHINESE PHARMACEUTICAL AFFAIRS血液和血液制品、细胞和基因治疗产品。2023年获批新药数量相较于2022年批准的37个增长了近50%，并高于2014-2023年的平均批准数量46个（图1）。 我国CDE2023年共批准了74个新药，包括新分子实体45个，治疗用生物制品23个和中药6个，不包括疫苗、生物类似物、新适应证和新剂型。我国2023年的新药获批数量约是FDA的1.3倍。 1.2 获批新药的治疗领域 按治疗领域分类，肿瘤依然占据了两国获批新药数量的最大比例。2023年CDER共批准了13个肿瘤新药，占所有获批新药的24%。遗传/罕见病领域仅次于肿瘤领域，获得了12个新药的批准，占比达到22%。排在第三的是神经系统疾病领域，有6个新药获得批准，占所有获批新药的11%。其他治疗领域还包括血液病5个；眼病3个；代谢/内分泌疾病、肾病、传染病、皮肤病、精神疾病和胃肠疾病各2个；生殖系统疾病、肺病、心血管疾病和影像各1个（图2）。我国批准肿瘤新药24个（32%）；其次是皮肤病领域9个（12%）；遗传/罕见病领域7个（9%）；传染病、代谢/内分泌疾病、胃肠疾病、肺病、神经系统疾病、精神疾病、免疫系统疾病、肾病、眼病和血液病等领域均有不同数量的新药获批。中美两国获批新药的疾病覆盖领域均很丰富。 1.3 中美获批新药的共同品种 值得一提的是，2023年中美获批新药中有3个共同品种，即格菲妥单抗（Columvi）、利特昔替尼（Litfulo）和艾贝格司亭α（Ryzneuta）。罗氏的格菲妥单抗与辉瑞的利特昔替尼分别在美国获批145天、118天后在中国获批上市。格菲妥单抗在中美均获得了加速审评，其在美国获得了快速通道、优先审批、加速批准资格，审批时长为227天；在我国获得突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批资格，审批时长为270天，略长于FDA的审批时限。利特昔替尼在FDA的审批无加速途径，审批时长为364天；其在我国获得了突破性治疗药物、优先审评审批资格，审批时长270天，相较于FDA缩短了四分之一。艾贝格司亭α在中美的审批均无加速途径，其于2021年3月30日在美国提交了生物制品许可申请，但直至2023年11月16日才获批，历时918天；其在我国的上市申请承办于2022年2月25日，于2023年5月9日早于美国获批上市，历时374天，远远低于FDA的审批时长。由此可见，我国的新药审评审批已与国际接轨，甚至部分品种审批速度快于美国，极大地提升了创新药的可及性。 2 罕见疾病治疗药物的审批 罕见疾病，又称为孤儿病，通常影响着相对较少的人群，但由于疾病种类繁多，全球患者总数依然庞大，这些疾病往往缺乏有效的治疗手段。因此，罕见疾病药物的审批对于满足患者迫切的治疗需求具有重大意义。美国FDA通过孤儿药认定等方式为罕见疾病药物的研发提供激励，包括市场独占权、税收优惠、研发资助等，以促进罕见疾病药物的研发和上市。这不仅提高了患者获得治疗的可能性，也推动了医学研究的深入和医药科技的进步。 2023年，FDA对罕见疾病治疗药物的审批表现活跃。2023年批准的新药中有28个（51%）获得了孤儿药认定（表1），表明FDA对罕见疾病治疗药物的重视。这些新药针对的罕见疾病包括但不限于Friedreich共济失调症、念珠菌病和侵袭性念珠菌病、Rett综合征、CD55缺陷型蛋白丢失性肠病（CHAPLE病）、阵发性夜间血红蛋白尿症以及活化磷脂酰肌醇3-激酶δ综合征等。2023年，CDER还批准了许多治疗罕见癌症或肿瘤的疗法，包括套细胞淋巴瘤、鼻咽癌、大B细胞淋巴瘤和筛状肿瘤。这些新药的批准，为罕见疾病患者提供了更多的治疗选择。 我国2023年批准罕见病新药8个（11%）（表2），包括阿那白滞素（家族性地中海热）、艾夫糖苷酶α（庞贝病）、纳鲁索拜单抗（骨巨细胞瘤）、卡谷氨酸（高氨血症）、苯丁酸甘油酯（尿素循环障碍）、氯马昔巴特（Alagille综合征）、硫酸氢司美替尼（丛状神经纤维瘤）和尼替西农（酪氨酸血症I型）。 虽然2023年度我国罕见病用药批准数量大幅提升，但是我国罕见病药物占批准新药的比例远低于美国。再者，我国获批的罕见病用药中仅纳鲁索拜单抗为国产新药，其余均为进口新药，我国罕见病新药的开发还有待提升。 3 获批新药的创新性 从创新角度看，CDER在2023年批准的55个新药中，有20个（占36%）被认定为首创新药（“first-in-class”新药），这些药物采用了与现有疗法不同的作用机制。它们涵盖了癌症、神经系统疾病、传染病、肾病、眼病以及罕见病等多个领域。值得关注的“first-in-class”新药包括： （1）Acadia制药公司开发了用于治疗2岁及以上儿童和成人Rett综合征的Daybue（Trofinetide），其是目前第一种也是唯一一种被批准用于治疗Rett综合征的药物。Rett综合征是一种罕见的影响大脑发育的遗传性神经系统疾病。 （2）葛兰素史克公司开发了用于治疗至少接受4个月透析治疗的慢性肾病贫血成人患者的Jesduvroq（Daprodustat），该药物是一款缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，其是FDA批准的治疗慢性肾病贫血患者群体的首款口服疗法的药物。 （3）博士伦公司开发了用于治疗干眼症的体征和症状的Miebo（Perfluorohexyloctane），其是首款直接针对泪液蒸发的处方滴眼液。 （4）辉瑞公司开发了用于治疗轻度至中度COVID-19（Corona Virus Disease2019）的Paxlovid（Nirmatrelvir Tablets；Ritonavir Tablets），是奈玛特韦（150mg）和利托那韦（100mg）的组合包装，适用于有发展为重度COVID-19（包括住院或死亡）高风险的成人患者。该药物是首个获准用于治疗成人COVID-19的口服抗病毒药。 （5）Reata制药公司开发了用于治疗成人和16岁及以上青少年Friedreich共济失调症的Skyclarys（Omaveloxolone）。这是FDA批准的首款针对Friedreich共济失调症的药物。Friedreich共济失调是一种罕见的遗传性退行性疾病，会损害神经系统，表现为协调能力受损和行走困难。 （6）杨森生物技术公司开发了用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者的Talvey（Talquetamab-tgvs），该药物是一款GPRC5D/CD3双特异性T细胞结合抗体，可结合T细胞表面表达的CD3受体和GPRC5D。 （7）安斯泰来公司开发了用于治疗因更年期引起的中度至重度血管舒缩症或潮热（Vasomotor Symptoms，VMS）的Veozah（Fezolinetant），该药物选择性靶向神经激肽3（Neurokinin3，NK3）受体，从而阻断NK3与基斯细胞素/神经激肽/强啡肽（Kisspeptin/Neurokinin/Dynorphin，KNDy）神经元的结合，来调节大脑体温调节中枢（下丘脑）的神经元活动，降低更年期相关的中重度VMS的发生频率和严重程度。Veozah既是FDA批准的首个用于更年期VMS的NK3受体拮抗剂，也是全球首款VMS非激素治疗药物。 （8）Tarsus公司开发了用于治疗蠕形螨睑缘炎的Xdemvy（Lotilaner），该药物是美国FDA批准的首个且唯一一个直接靶向蠕形螨睑缘炎疾病根源——蠕形螨的治疗药物。 我国2023年获批的74个新药中仅有1个“first in-class”药物——埃普奈明，作为全球首个批准上市的DR4/DR5激动剂，由武汉海特生物制药自主研发，用于治疗多发性骨髓瘤。我国药企源头创新有所突破，但是和美国相比仍存在显著差距。 4 加速审批途径的应用 CDER通过一系列快速开发和审查途径，显著提升了新药审评的效率，加速了新药的上市进程。这些加速审评途径包括快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、优先审评（Priority Review）和加速批准（Accelerated Approval），旨在为严重疾病患者提供更快的治疗选择。2023年CDER授予了25种新药快速通道资格，占当年55个新药的45%，这一途径通过增加FDA与药物开发者之间的沟通，使CDER能够滚动审查药物申请的部分内容，从而加快了药物的开发和审查过程。同时，CDER还指定了9个（16%）新药为突破性疗法，这些药物在开发过程中获得了FDA的密集指导和支持。此外，31个（56%）新药获得了优先审评资格，这意味着CDER在6个月内对这些药物的申请采取行动，相比标准审查的10个月目标日期大大缩短。此外，9个（16%）新药通过加速批准途径获批，这一途径允许基于替代终点或中间临床终点的安全性和有效性决定，为治疗严重疾病且提供显著优势的新药开放了快速上市的通道。整体来看，2023年65%的新药审批至少使用了一种加速审评程序，详见表3。 为了尽快满足临床需求，加速新药惠及患者，我国亦采取了多种加速新药审评的措施，包括纳入突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序。2023年获批新药中纳入优先审评审批程序20个（27%）、附条件批准程序17个（23%）、突破性治疗药物程序10个（14%）和特别审批程序5个（7%）。总体而言，38%的新药审批至少纳入了一种加速上市程序，详见表4。 5 审批效率 2023年，CDER批准新药的89%在《处方药用户费用法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）设定的目标日期内或之前完成审批。尽管COVID-19疫情导致的国际旅行限制阻碍了用户费用审查时限内的现场检查，进而推迟了部分新药的审批进程，但CDER依然保持了较高的审批效率。 在首次审批周期内，CDER批准了84%的新药申请，这反映了FDA在新药审评过程中指导的清晰性和协调的高效性。此外，65%的新药审批使用了快速通道认定、突破性疗法认定、优先审查认定和加速批准4个加速程序中的一个或多个，有效地缩短了新疗法上市的时间，为患者提供了更快速的治疗选择。 值得注意的是，2023年64%的新药首次在美国获得批准，凸显了FDA在新药审批方面的领先地位。与2022年相比，2023年我国新药审评用时中位数减少了20天。然而，一次性通过率比2022年减少了50%，这可能是由于随着我国药品监管与国际接轨，对药品申报资料的要求更为严格和细致。为了适应这一趋势，药企必须提升其申报资料的研究质量和细节处理能力，以提高一次性通过新药审评的概率，从而加速新药的上市进程。此外，47%的新药首次在我国获得批准，该比例虽然低于2023年FDA获批新药中首次在美国获批的新药的比例，但它仍然显示了我国药品监管体系对新药的开放性和包容性。 6 获批新药的企业情况 2023年，辉瑞共有6个新药获批，其获批新药数量是位于其后的凯西制药和优时比的两倍。辉瑞作为全球领先的制药公司，其新产品涵盖了多个治疗领域，包括成人偏头痛急性治疗药物Zavzpret、COVID-19抗病毒药物Paxlovid、严重斑秃治疗药物Litfulo、生长迟缓治疗药物Ngenla、多发性骨髓瘤药物Elrexfio和活动性溃疡性结肠炎治疗药物Velsipity。专注于呼吸系统疾病和罕见病治疗的凯西制药和专注于免疫学和神经学领域的生物制药公司优时比并列第二，各有3个新药获得批准。全球制药行业的巨头礼来、葛兰素史克、诺华、阿斯利康和日本的跨国制药公司安斯泰来各有2个新药获批。其他企业包括罗氏、赛诺菲、强生、卫材、第一三共、Acadia Pharmaceuticals、Incyte、Cidara、Pharming Group、Biogen、博士伦、Genmab、Entasis Therapeutics、Blue Earth Diagnostics、Lexicon Pharmaceuticals、BioLineRx、Fabre-Kral、Amicus Therapeutics、Catalyst Pharmaceuticals、Coherus BioSciences等，各有1种新药获得批准。总体来看，FDA在2023年批准的新药涵盖了从大型制药巨头到中小型生物技术公司的广泛企业，这反映了整个制药行业的创新活力和多样性。 罗氏、诺华和我武生物2023年在我国均获批了3个新药，百时美施贵宝、阿斯利康、贝达药业、恒瑞医药和武田各获批了2个新药，葛兰素史克、拜耳、Argenx BV、Bioprojet Pharma、豪森药业、合源生物、正大天晴、京新药业、齐鲁制药、思济药业、先声药业等企业也分别有1个药物获批。总而言之，不仅有国际知名的大型制药企业例如罗氏、诺华、BMS、阿斯利康等在我国获批新药，还有众多本土企业例如恒瑞医药、我武生物、正大天晴等也取得了显著成绩。这表明我国药品市场正在吸引越来越多的国际和本土企业参与竞争。 7 讨论 2023年，FDA批准新药55个，我国批准新药74个，约是美国FDA批准新药的1.3倍。我国新药审批数量超FDA，中美两国获批新药的疾病覆盖领域均多样化。从治疗领域来看，肿瘤占据中美获批新药数量首位，在遗传/罕见病领域、神经系统疾病、皮肤病领域、传染病、代谢/内分泌疾病、胃肠疾病、肺病、精神疾病、免疫系统疾病、肾病、眼病和血液病等领域，两国分别有不同数量的新药获批。 与美国相比，我国在新药创新性和罕见病药物开发上存在显著差距。2023年FDA批准新药中的36%被认定为具有突破性创新的“first-in-class”药物，51%的新药获得了孤儿药认定。我国批准新药中仅有1个（1.4%）“first-in-class”药物，8个（11%）罕见病新药。我国新药的创新性及罕见病药物的开发与美国相比仍有较大差距。相信随着我国鼓励创新药与罕见病药物研发政策的不断出台、药品审评审批制度的不断完善以及药企研发能力的持续提升，该差距将会逐步缩小。 中美两国均广泛应用加速审批途径，提升新药审评效率。2023年FDA65%的新药审批至少使用了一种加速审评程序，例如快速通道、突破性疗法、优先审评和加速批准等，有效缩短了新疗法上市的时间，也为严重疾病患者提供了更快的治疗选择。为了尽快满足临床需求，加速药物可及性，我国亦采取突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序等多种加速上市程序，38%的新药审批至少纳入了一种加速上市程序。2023年我国新药审评用时中位数比2022年减少了20天，但一次性通过率比2022年减少了50%，反映出随着我国药品监管与国际接轨，对药品申报资料的要求更为严格和细致。为了适应这一趋势，药企必须提升其申报资料的研究质量和细节处理能力。监管部门需进一步完善药品监管法规，确保与国际标准接轨，同时要加强药品监管人员的培训和教育，提升其专业水平和国际视野。 从企业情况来看，2023年辉瑞以6款新药成功获批，彰显了大型制药公司的创新力和竞争力。相较于美国市场以辉瑞为代表的制药巨头的强劲研发实力，我国药品市场则展现了本土企业与国际企业的竞争活力，不仅有国际巨头例如罗氏、诺华等获批新药，本土企业恒瑞医药、我武生物、正大天晴等也取得了显著成就。 随着我国药品监管体系的不断完善和药企研发能力的持续提升，期待未来能有更多高质量的新药通过审评，为患者带来更多的治疗选择。同时，整个行业需密切关注国际药品监管的动态，不断学习和借鉴先进的监管经验和技术，推动我国药品监管事业的持续发展。 参考文献 详见《中国药事 》2024年11月 第38卷第11期 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

作者：布布 根据 Every Cure 的统计，目前已知的疾病超过 18500 种，但只有 4000 种疾病的疗法在美国获得了批准。药物的作用方式通常很复杂，有些药物针对多种分子机制。面对医疗系统日益增长的成本控制压力，药物再利用提供了一种成本效益高的解决方案，通过最大化现有药物的治疗潜力，公司可以优化投资并延长产品的生命周期。 01 药物再利用成功案例 医药开发中药物再利用的成功案例俯仰皆是。例如所谓的神药二甲双胍（Metformin），原本是作为II型糖尿病药物开发的，但最新的用途扩展到了预防长期新冠。Leucovorin (亚叶酸) 最初与一些化疗一起服用，目前可以用于患有自闭症谱系障碍的人。 其它药物再利用的成功案例包括： · 沙利度胺（Thalidomide） 沙利度胺最初是作为镇静剂开发的，后来由于致畸作用而被停用，沙利度胺被重新用于治疗多发性骨髓瘤和麻风病的某些并发症。其抗炎和抗血管生成特性是其新应用的关键。 · 西地那非（Sildenafil，伟哥） 西地那非最初是为治疗高血压和心绞痛而开发的，在临床试验中观察到其血管扩张作用后，西地那非被重新用于治疗勃起功能障碍。后来，它还以 Revatio 品牌获批用于治疗肺动脉高压。 · 米诺地尔（Minoxidil） 米诺地尔最初用作治疗高血压的口服药物，在患者报告其副作用是毛发生长增加后，米诺地尔被重新用作治疗脱发的局部药物。 · 甲氨蝶呤（Methotrexate） 甲氨蝶呤最初是作为化疗药物开发的，由于其免疫抑制特性，后来被用于治疗类风湿性关节炎和牛皮癣等自身免疫性疾病。 · 利妥昔单抗（Rituximab） 利妥昔单抗最初获批用于治疗非霍奇金淋巴瘤，后来被重新用于治疗类风湿性关节炎和某些类型的血管炎等自身免疫性疾病，利用其消耗 B 细胞的能力。 · 秋水仙素（Colchicine） 秋水仙素传统上用于治疗痛风，现已被重新用于治疗家族性地中海热，并且由于其抗炎作用，人们正在研究其在减少心血管事件方面的潜力。 · 普萘洛尔（Propranolol） 普萘洛尔最初是为治疗高血压而开发的，由于其能够减少血管生长，因此已被重新用于治疗婴儿血管瘤。 · 多西环素（Doxycycline） 多西环素原本是一种抗生素，因其在治疗红斑痤疮和牙周炎等疾病中的抗炎特性而被重新利用。 · 加巴喷丁（Gabapentin） 加巴喷丁最初是为治疗癫痫而开发的，现已被重新用于治疗神经性疼痛和不宁腿综合征。 02 药物再利用的重要性 药物再利用是药物开发中的一种战略方法，简单来说就是为现有药物寻找新的治疗用途。这种方法因其能够高效且经济地满足未满足的医疗需求而受到广泛关注。 药物再利用的重要性主要表现在以下几个方面： 速度和成本效益 药物再利用的主要优势之一是能够以更快的速度和更低的成本将疗法推向市场，而不像从头开始开发新药。由于再利用的药物已经经过了广泛的临床前和临床测试，因此其安全性已得到充分证实。这使研究人员能够绕过许多早期开发过程，从而加快临床试验和监管部门批准的时间表。CMC方面的优势也非常明显。 降低风险 再利用药物的安全性和毒性特征已经为人所知，这降低了因不良反应而失败的风险。与经常因不可预见的安全问题而失败的新型候选药物相比，这可以提高临床试验的成功率。 快速应对新出现的卫生危机 药物再利用在应对紧急卫生危机（如 COVID-19 疫情）方面尤其有价值。通过利用现有药物，研究人员可以快速识别潜在治疗方法并将其转移到临床试验中，从而快速应对未满足临床需求的疾病。 最大限度地利用现有资源 药物再利用可以优化现有药物资源，有可能延长在原始适应症中用途有限的药物的生命周期和盈利能力。这对于希望最大化药物开发投资的制药公司尤其有益。 此外，药物再利用为开发罕见和被忽视疾病的治疗方法提供了一种可行的策略，而传统的药物开发可能在经济上不可行。通过确定现有药物的新用途，研究人员可以为原本无法治疗的疾病提供治疗选择。 创新与发现 药物再利用的过程可以带来对疾病机制和治疗途径的新见解。通过探索药物在不同情况下的作用，研究人员可以发现新的生物相互作用和药物开发的潜在新靶点。 药物再利用是制药行业的一个强大工具，为药物开发提供了一种更快、更安全、更具成本效益的方法。它有可能满足从常见疾病到罕见疾病的广泛医疗需求，并在快速应对新出现的健康威胁方面发挥着至关重要的作用。 03 实现药物再利用的潜在机制 药物再利用的潜在机制包括利用现有药物的已知安全性和药理特性，确定其新的治疗用途。这种方法特别有吸引力，因为它有可能减少与传统药物开发相关的时间、成本和风险。以下是药物再利用机制的一些关键方面： 药理学分析：药物通常具有超出其原始适应症的多种生物学效应。通过了解药物的药理学特征，研究人员可以确定潜在的新治疗靶点。这涉及研究药物与各种生物途径和受体的相互作用，这可能会揭示新的应用。 计算方法：计算生物学的进步促进了药物再利用，因为它能够分析大型数据集以预测药物与疾病的关系。机器学习和基于知识图谱的模型等技术用于整合现有的生物医学数据并预测药物的新适应症。这些模型可以通过分析数据中的模式和关系来识别潜在的再利用候选药物。 生物途径分析：了解疾病的分子机制以及药物如何与这些途径相互作用对于药物再利用至关重要。研究人员经常寻找不同疾病病理生理学的相似性，确定可能对多种疾病有效的药物。这涉及将药物的作用机制映射到新目标疾病所涉及的生物途径。 临床观察和意外发现：有时，药物的新用途是通过临床观察或临床试验中的意外结果发现的。这些意外发现可以导致进一步的研究，并最终将药物用于新的适应症。例如伟哥无心插柳的诞生过程。 生物标志物识别：识别预测药物在新适应症中的疗效的生物标志物可以促进药物再利用。生物标志物可以帮助对患者群体进行分层，并确定最有可能从药物再利用中受益的患者。 新技术的整合：人工智能和大数据分析等新兴技术在药物再利用中发挥着越来越重要的作用。这些技术可以处理大量数据，揭示药物与疾病之间的隐藏联系，为潜在的药物再利用机会提供新的见解。 虽然药物再利用具有显著的优势，但也带来了挑战，例如了解药物在新适应症中发挥作用的确切机制。尽管存在这些挑战，但这种方法仍然是扩大现有药物治疗潜力和满足未满足医疗需求的宝贵策略。 04 药物再利用面临的挑战 同任何药物开发策略一样，药物再利用途径也面临着挑战，主要体现在以下几个方面： 知识产权问题：药物再利用面临的主要挑战之一是确保知识产权保护。由于再利用药物通常基于现有化合物，因此获得新专利可能很困难。公司通常依赖使用方法专利，这些专利保护新的治疗应用，但不保护化合物本身。这可能会使再利用药物容易受到竞争，尤其是当其他公司为不同的适应症开发类似的配方，而这些配方可能会被用于非说明书用途时。 监管障碍：虽然再利用可以加快开发过程，但应对新适应症的监管环境可能很复杂。监管机构需要强有力的证据证明新用途的有效性和安全性，这可能需要额外的临床试验。获得新适应症批准的过程可能与新药一样严格，具体取决于配方或给药方式的变化。 市场竞争和报销：再利用药物经常面临来自仿制药和其他含有相同活性药物成分 (API) 的产品的竞争。第三方付款人可能会限制再利用药物的承保或报销，特别是如果它们被视为针对新适应症的实验性或研究性药物。 科学和临床挑战：确定现有药物的新适应症需要深入了解疾病机制和治疗途径。这对于具有多因素病理生理学的复杂疾病尤其具有挑战性。此外，证明新适应症的疗效通常需要精心设计的临床试验，这可能耗时且成本高昂。 应对这些挑战需要战略规划、与监管机构的合作以及知识产权保护和市场准入的创新方法。尽管存在这些障碍，药物再利用仍然是扩大现有药物治疗潜力和满足未满足医疗需求的重要策略。 05 药物再利用未来展望 药物再利用的未来有望成为制药行业高效且经济地应对未满足医疗需求的重要策略。随着先进技术的整合，如人工智能、生物信息学和计算建模，药物再利用正经历着变革。这些技术使得对大型数据集的分析成为可能，从而识别现有药物的新用途，提升再利用过程的速度和准确性。尤其是人工智能在预测药物与疾病之间的关系以及优化临床试验方面的应用，极大地提高了再利用的效率。 此外，药物再利用越来越多地被用于解决那些治疗选择有限的疾病，例如罕见病和被忽视的病症。借助现有药物，研究人员能够比从零开始开发新药更快地提供新的治疗方案，这在应对紧急健康危机（如COVID-19疫情）时尤为重要。然而，尽管药物再利用具有显著优势，企业在新的适应症监管环境中仍需谨慎行事，以确保知识产权保护和获得有利的报销条款，进而确保商业成功。市场竞争情况，特别是仿制药的存在，也会影响再利用药物的市场表现。 未来，药物再利用可能会涉及制药公司、学术机构和监管机构之间的更多合作，这将促进数据和资源的共享，加速再利用药物的开发。此外，多重药理学（polypharmacology）的概念也在逐渐受到重视，即单一药物可以针对多个通路或疾病，这种方法可以提升再利用药物的治疗潜力，尤其是在复杂疾病的治疗中。 Ref. Herper, M. Janet Woodcock, former FDA official, joins board of patient group focused on ‘rediscovering’ old drugs. STAT. 07. 10. 2024. 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 信达生物正在下一盘大棋 2 RNA疗法，或将终结“乙肝”市场 _ 3 华东医药自免大跃进 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 孤儿药的研究进展与研发动力探讨 来源 《医药导报》 2024年6月 第43卷第6期 作者 李阳，朱蕾 中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院药理系 摘要 罕见病发病率极低，但种类繁多，且大部分疾病病情严重，预后较差，孤儿药缺乏一直是罕见病治疗领域的瓶颈问题。随着基因工程、大数据分析和人工智能等技术手段的进步，基因治疗、抗体疗法、酶替代疗法、药物再利用等已逐步成为孤儿药研发的重点方向。虽然我国罕见病研究起步较晚，但近年来日益受到重视，一系列举措鼓励医药企业积极参与孤儿药研发，并取得快速进步。该文分析孤儿药的研究进展，并探讨开发孤儿药的动力，希望能够助力我国孤儿药的未来研发。 关键词 孤儿药；罕见病；药物研发；研发动力 _ 正文 _ 罕见病是发病率、患病率极低且具有复杂性、病情呈进行性加重的一类疾病[1]。虽然罕见病单病种患病率低，但由于病种多，罕见病患者的绝对数量并不少。据估计，全球罕见病的患病率为3.5%~5.9%，约有患者4亿例[2]，我国约有2000万例[3]，且每年新增患者超过20万例，因此，解决这些患者的治疗问题具有重大意义。罕见病又被称为“孤儿病”，因此预防、诊断和治疗罕见病的药物被称为“孤儿药”。由于罕见病病种多、单病种患者少、疾病类型复杂、目前对其认识有限等因素，使孤儿药的研发难度高、周期长、风险大，孤儿药缺乏一直是罕见病治疗领域的瓶颈问题。迄今为止，全球已经鉴定出7000余种罕见病[4]，其中只有约400种罕见病有治疗药品或治疗措施，这凸显孤儿药研发的紧迫性。笔者在本文分析孤儿药研发的挑战，阐述其进展和源动力，以期为我国孤儿药的研发提供参考和助力。 1 孤儿药研发的挑战和进展 孤儿药研发所面临的困难远远超过常见多发疾病，其挑战包括：疾病的病理生理机制存在较大的基因异质性、疾病发展未得到充分认识、适用人群少、临床试验患者的招募难度大、治疗效果个体差异较大、缺少预后评估指标而难以衡量预后效果等。尽管如此，随着对罕见病关注度的提高以及医学技术手段的发展，孤儿药的研发受到重视，呈增长趋势。罕见病领域已上市药物1644个，在研孤儿药2595个，其中近一半处于临床试验阶段。近年来，基因治疗、抗体疗法、酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）和药物再利用等方法已逐步成为孤儿药研发的重点方向。 1.1 基因治疗 基因治疗是指利用载体将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿由于该基因缺陷和异常引起的疾病，从而达到治疗目的。与传统小分子药物相比，基因治疗通过基因层面对疾病进行根治，杜绝长期治疗。根据治疗途径，基因治疗分为体内和体外2种：体内治疗指将带有目的基因的载体直接局部注射递送至体内的过程；体外治疗是将患者自体细胞在体外转入目的基因后回输体内的过程。在具体应用上，基因治疗技术主要分为以病毒为载体的基因递送技术和基因编辑技术2大类。 罕见病的基因治疗药物按照结构可以分为3大类：核酸类、重组病毒类和细胞治疗类，其中核酸类包括反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）和RNA药物[小干扰RNA（siRNA）]等[5]。80%的罕见病是由遗传变异引起，因此基因治疗技术的迅猛发展开辟罕见病治疗的新方法，成为罕见病治疗的重点研究方向之一。随着病毒载体安全性和有效性的提升以及基因编辑技术的进步，基因治疗已在多种遗传性罕见病中取得突破进展，为患者带来曙光。目前全球有48种基因治疗药物获批上市，其中有27种用于罕见病治疗，大部分利用以病毒为载体的基因递送技术（表1）。 近年来基因编辑技术兴起，主要包括ZFN技术、TALEN技术及CRISPR技术，其中以第3代CRISPR⁃Cas9为代表，其凭借“精确校正突变位点”的优势，弥补传统基因递送技术中病毒载体的包装限制，成为罕见病基因治疗的研究热点。NTLA⁃2001是一种基于CRISPR⁃Cas9基因编辑治疗药物，通过靶向编辑肝细胞转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis，ATTR）[6]，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。CTX001则是利用CRISPR⁃Cas9技术编辑自体CD34+细胞BCL11A基因，重新激活血红蛋白产生从而治疗镰刀型红细胞贫血和β⁃地中海贫血[7]，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。另外，将CRISPR⁃Cas9技术与腺相关病毒（adeno⁃associated virus，AAV）载体联用矫正PAHENU2基因可以改善苯丙酮尿症小鼠症状[8]，这为未来罕见病体内基因治疗研究提供新思路。 虽然基因治疗已在罕见病治疗中取得突破，但仍存在较大的改进空间。如基因治疗需要载体的介入，其作为外来物，可能会引起免疫排斥反应，同时使用免疫调节药物可减轻[9]，且病毒载体本身具有一定感染能力，需要找寻更安全的可利用载体[10]。向导RNA（gRNA）识别范围受限、目的基因导入同时可能会带来因基因随机插入诱变的风险、还会出现病毒的非靶向扩散问题。为此不少研究现致力于解决这些问题，包括提高同源性定向修复（non homologous end joining，NHEJ）效率，产生更精确的基因组编辑[11]；改进CRISPR⁃Cas9基因编辑技术，提高原间隔区相邻基序（PAM）对SpCas9切割位点的应用范围[12]；设计较之前有更好的稳定性、特异性及安全性的单链引导RNA（sgRNA）[13]；为减少sgRNA与脱靶位点的结合，在sgRNA的5’末端添加发夹结构形成hp⁃sgRNA二级结构，增加稳定性以及提高核酸酶的特异性[14]。此外，在基因治疗研究过程中通常采用动物模型进行实验，如何将靶基因体内表达量维持在有效治疗水平需要深入研究。基因治疗操作手段引发的伦理问题需要重视，高昂的治疗费用也需要解决。 1.2 单克隆抗体 单克隆抗体药物具有选择性靶向分子和调节信号的功能，现已应用于罕见病治疗领域。依库珠单抗（eculizumab）作为一种靶向补体终末蛋白C5的单克隆抗体，被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿[15]，此后又获批用于非典型溶血性尿毒症综合征和重症肌无力[15]。依帕伐单抗（emapalumab）是一种针对干扰素⁃γ的人源性单抗，是美国FDA批准的第一种治疗原发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症的药物[16]。萨特利珠单抗（satralizumab）是一种人源化的单克隆抗体，作为白细胞介素⁃6（interleukin6，IL⁃6）受体拮抗剂被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍[17]。X连锁低磷性佝偻病（X⁃Linked Hypophosphatemia，XLH）是一种罕见的代谢性骨病，布罗索尤单抗（burosumab）可以直接中和体内过高的成纤维细胞生长因子23改善XLH相关的磷酸盐代谢，已被批准用于治疗≥1岁XLH[18]。奥法妥木单抗（ofatumumab）作为一种针对CD20的全人源免疫球蛋白IgG1单克隆抗体（IgG1MAb），被批准用于治疗复发性多发性硬化症[19]。 单克隆抗体治疗的一个关键优势是其具有高度特异性，降低小分子药物常见的脱靶毒性风险，另外，其在体内稳定性较高，允许长时间间隔给药。但由于分子尺寸较大，限制组织和细胞渗透，无法靶向到达理想部位，此外抗体类药物需要注射，可能会产生局部不良反应。纳米药物具有相对分子量小、稳定性强、亲和力高、免疫原性低及组织穿透性好等特点，弥补了传统抗体药物的缺点。卡拉西单抗（caplacizumab）为靶向血管性血友病因子的纳米抗体治疗剂，于2018年在欧盟和美国获批用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜[20]，为孤儿药研发带来新的突破。 1.3 ERT ERT是指通过外源性补充活性酶以治疗遗传性基因缺陷导致的酶缺失或酶缺乏所引起的罕见先天性代谢异常疾病，如溶酶体贮积症（lysosomal storage disorders，LSDs），由于编码溶酶体功能相关的水解酶或蛋白基因突变，使生物大分子不能被溶酶体正常降解而在细胞中贮积，引起细胞功能障碍，可累及多器官、多系统。ERT是治疗LSD的常规疗法，迄今美国FDA已批准19种ERT用于LSD治疗[21]（表2），我国目前已批准阿加糖酶α和阿加糖酶β治疗法布雷病，阿糖苷酶α和注射用艾夫糖苷酶α治疗庞贝氏症，依洛硫酸酯酶α、拉罗尼酶浓溶液和艾度硫酸酯酶β治疗黏多糖贮积症，伊米苷酶和注射用维拉西酶α治疗戈谢病。 ERT对已发生不可逆器官损伤的患者无效，因此应尽早开始治疗，此外，治疗血供较少组织器官病变时，需加大剂量。不同类型LSDs以及不同人群所需ERT的剂量亦具有差异性，例如治疗法布雷病、黏多糖贮积症和戈谢病的ERT剂量约为1mg·kg⁃1，而庞贝氏症则为20~40mg·kg⁃1。血脑屏障的存在限制有神经系统症状患者的给药途径，有研究发现鞘内注射ERT对I型粘多糖贮积病所致中枢神经系统病变具有较好疗效[22]，这为ERT给药途径开辟新思路。此外，随着治疗时间的延长，使用ERT的患者可能会因为对外源性酶产生免疫反应导致疗效下降，这也是临床亟需解决的问题。 1.4 药物再利用 药物再利用指对已经上市，或正在开发、开发停止的药物进行相关研究，转而用于新的治疗用途的研发策略[23]。再利用的药物大多已被证明对人体较安全，有部分已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验[24]，理论上来讲这些药物可以直接进行临床试验来验证是否对其他适应证有效。相较于开发全新药物而言，药物再利用可以很大程度上节约时间和成本并降低研发风险，从而提高孤儿药的研发效率。 目前再利用药物来自于实验室发现、临床使用中监测到的药物效果或回顾性临床分析发现[25]。如终止妊娠药物米非司酮可用于治疗罕见病库欣综合征[26]；治疗勃起功能障碍的5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非可用于治疗罕见病特发性肺动脉高压[27]；IL⁃1β、IL⁃6和TNF⁃α拮抗剂被用于一些罕见性自身炎症性疾病的治疗，如冷炎素相关周期性综合征、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白（NOD-like receptors family pyrin clormain cintaining 12，NLRP12）相关自身炎症性疾病、家族性地中海热和Blau综合征等[28]。 药物再利用亦需不菲经费支持临床试验开展以证实其对罕见病适应证的有效性，且视不同情况需重新评估安全性，申请知识产权也会延迟临床评估，这些因素影响医药企业对药物再利用的投入。研究者、医院、医药企业、政府以及其他罕见病研究机构应一起努力开发用于罕见病药物再利用的平台，共享相关数据以期解决上述问题。此外，调整临床试验只针对单一适应证的策略可加快再利用药物的研发。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 开发孤儿药的源动力 2.1 资源整合和数据保护 我国拥有较多的罕见病患者人群和丰富的研究资源，但与发达国家相比，科研资源分散、能力薄弱、信息交流和共享少，资源优势没有转化为研究优势，阻碍孤儿药研发进展。针对上述问题，我国借鉴其他国家经验，逐渐采取相应调整措施，“十二五”期间启动首个针对罕见病调查的研究项目———中国罕见疾病防治研究与示范，“十三五”期间建立国家罕见病注册系统（National Rare Diseases Registry System of China，NRDRS）及队列研究项目，将罕见病患者资源和专家资源整合在一个平台，以克服罕见病患者分散及资源无法共享等问题，并结合精准医学思路，为罕见病发病机制研究、孤儿药的研发及临床试验提供便捷。截至2023年1月，NRDRS已经覆盖全国29个省、自治区和直辖市的104家协作单位，建立193个研究队列，完成69900例罕见病患者的注册登记工作，初步完成中国罕见病临床数据库和生物样本库的建设[29]，对罕见病和孤儿药的研究具有重大意义。2019年，美国FDA启动“罕见病治疗加速器（rare disease cures accelerator，RDCA）”计划，并着手研发RDCA数据和分析平台（data and analytics platform，DAP）[30]。该平台将建立一个集成的数据库和分析中心，打破数据孤岛，接收、保护各种来源的罕见病数据，并为临床试验设计、重点选择和药物开发的其他重要考虑因素提供信息，促进孤儿药开发，这对我国孤儿药研发具有借鉴意义。 药品试验数据保护制度的建立和完善，可有效保障研发企业权益，激发企业的研发动力。2017年，原国家食品药品监督管理总局颁布《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》，对既属于创新药又属于罕见病用药、儿童专用药，给予10年数据保护期（普通创新药为6年数据保护期）；属于改良型新药的罕见病用药给予3年数据保护期，完善孤儿药试验数据的保护制度。同年，中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出对罕见病治疗药品注册申请人提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，给予一定的数据保护期。 2.2 国家激励政策 自1983年美国颁布《孤儿药法案》后，新加坡、日本、澳大利亚和欧盟等均相继出台并实施了罕见病及其用药的相关法律和支持政策。我国也紧跟国际步伐，自2016年12月发布《关于“支持和鼓励中国孤儿药发展”建议的答复（摘要）》后，围绕加速审评审批、减免临床试验申请、加长市场独占期和税费优惠等方面颁布一系列激励政策和指导法规（图1），以鼓励创新和加快孤儿药进口等方式，加速孤儿药在我国上市。 图1 近年我国激励孤儿药研发的部分重要政策 Fig.1 Some of China＇s important policies to stimulate orphan drug research and development in recent years 在孤儿药审评时限上，2020年新修订的《药品注册管理办法》明确将具有明显临床价值的防治罕见病的创新药和改良型新药纳入到优先审评审批程序，对于临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品在70d内审结。2023年发布的《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》中指出要加速治疗罕见病创新药的审评。在我国陆续发布的3批次临床急需境外新药名单的73个品种中，孤儿药达37个，目前已有21个获批上市，平均获批时长368d。此外，还有多款名单外的孤儿药获批上市。国家政策的支持也为孤儿药市场带来可观的利润。据丁香园Insight数据库在2022年发布的《罕见病综合报告》中显示，预计孤儿药全球市场在2025年可达到1100亿美元，我国市场可达到约300亿人民币。 2.3 增加研发投入 美国、欧盟和日本在国家层面上设有专门的研究项目对孤儿药研发进行资助，为孤儿药研制企业提供研究基金和开发补助，在一定程度上减轻研发负担[31]。我国国家自然科学基金委员会于2016年设立罕见病专项项目，鼓励广大科研人员积极开展罕见病相关研究。在2012—2021年期间，共有784个项目获得资助，涵盖121种罕见病中的78种，累计总资金达5336万美元。支持我国孤儿药研发的另一项重要基金是科技部“重大新药创制”科技重大专项，实施期限为2008—2020年。该专项已向14个罕见病项目提供102万美元资助，包括血友病、重症肌无力、多发性硬化、特发性肺纤维化和肌萎缩侧索硬化等，已取得明显进展。如治疗特发性肺纤维化的吡非尼酮胶囊、治疗血友病的人凝血酶原复合物注射液以及人凝血因子Ⅷ注射液（冻干）等均获得新药证书，填补国内市场空白[32]。 2.4 技术进步 新型诊疗技术的进步给罕见病治疗带来新的机遇。基因工程技术的高速发展将促使基因治疗、单克隆抗体、ERT等罕见病治疗技术日益成熟。此外，计算机大数据的应用提高新药发现和设计的时效性，尤其是人工智能（artificial intelligence，AI），大大促进药物开发。近年来，研究人员逐渐将其应用于罕见病领域，优化诊断与管理，快速有效地收集、分析和表征信息，现已成功用于基础研究、诊断、药物发现和临床试验。LEE等[33]利用AI研发计算框架URSA HD（unveiling RNA sample annotation for human diseases），通过整合大量复杂疾病的临床基因表达谱和分子特征信息，在不依赖于疾病生物标志物或已知药物靶点的先验知识的情况下，为罕见病研究提供数据以促进罕见病药物再利用的发现。根据常见/可治疗和罕见/不可治愈疾病之间的标志性过程和机制相似性，URSA HD预测顺铂、依托泊苷、美法仑、维A酸和长春新碱等化疗药物可用于难治性贫血伴原始细胞增多（refractory anemia with excess blasts，RAEB），铁螯合剂、造血兴奋剂和抗氧化剂（如去铁酮、白藜芦醇和芒果苷）可作为治疗铁粒幼红细胞性贫血（sideroblastic anemia，SA）的候选物。基于研究已验证化疗药物对RAEB的有效性[34]以及铁螯合剂对SA的有效性[35]，URSA HD即使仍有很大的改进空间，但可以充当药物发现的驱动器。 3 总结和展望 孤儿药研发是全球医药行业面临的共同难题和研究热点。新型研究技术的发展改变了疾病的治疗格局，给罕见病患者带来了曙光。从传统的小分子药物到单克隆抗体、基因治疗、ERT和药物再利用，使小部分罕见病的治疗有了突破，但还有大量罕见病处于无药可治的困境，孤儿药仍具有广阔的发展前景。 尽管我国孤儿药研发仍落后于发达国家，但从资源整合到数据保护、从政策支撑到法律保障、从投入增加到技术进步，均有显著提升并取得一些进展。近年来，我国获批上市的孤儿药数量和种类逐年增加，越来越多的临床前研究和临床试验正在启动，孤儿药优先审评审批加快，更多的国内药企布局孤儿药创新领域。据《2023年中国罕见病行业趋势观察报告》显示，截至2023年2月份国内有81种孤儿药正处于临床试验及上市申请阶段，其中46种为本土自主研发。 总之，孤儿药的研发有着巨大潜力和未来，我国罕见病及其药物研究必将进入新的时代，并在满足全球罕见病患者的医疗需求方面贡献重要作用。 参考文献 详见《医药导报》 2024年6月 第43卷第6期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读