Muscular Disorders, Atrophic

来源：药渡撰文：四月的雨     编辑：哦呼离子通道在人体内具有重要作为，作为细胞膜上的“门户”，离子通道控制着离子们的进进出出。而离子通道药物则可以影响这些离子通道，从而调节细胞内外的离子流动，进而改变细胞的功能。例如此类药物可以调节心脏细胞上的钠离子通道，从而调整心脏的节律。离子通道药物由于具有广阔的适应症，如心血管疾病、疼痛以及肿瘤等，因此具有广泛的应用前景。最为重要的是，离子通道药物潜力巨大。离子通道被认为是继GPCR之后第二大类药物靶点，但目前400多个编码离子通道的基因仅仅几十个得到初步的研究。销售额方面，离子通道药物全球销售额大约200亿美元，超千亿人民币，未来还有较大上升空间。离子通道药物虽然潜力巨大，研发壁垒也是较高，纵观研发史，多家巨头药企折戟在此。离子通道药物研发的成与败在众多的在研离子通道药物中，一些药物由于选择性差、毒性大或疗效不佳等原因而导致了最终的失败。在过去的几年，小分子离子通道药物尤其是Nav1.7/Nav1.8抑制剂的遭遇最为悲惨。2018年10月，Biogen宣布其在研Nav1.7抑制剂Vixotrigine临床2期试验失败，临床试验结果表明Vixotrigine未能达到减少患者平均每日疼痛的预期目标。几乎同时，罗氏也宣布终止了从Xenon收购的同类药物RG6029，另一个卖到梯瓦的Xenon同类药物TV-45070遭相似命运。作为VX-548的“兄弟”，VX-150却也难逃失败的命运。VX-150由于药代动力学性质差、临床剂量过大、存在安全性隐患等原因终止了其临床二期。明雨过后见彩虹，离子通道药物终于传来大捷喜讯。2024年1月30日，Vertex公布Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛的临床3期数据，数据显示，与安慰剂相比,使用VX-548治疗的受试者疼痛有统计学意义上的显著改善,并且在腹部成形术和子宫切除术的随机对照试验中,疼痛在临床意义的减轻。VX-548的单臂研究显示,在长达14天的大范围手术和非手术性疼痛情况下,使用VX-548进行治疗是有效的。在所有三项研究中,VX-548都是安全的。Vertex计划在2024年中期向FDA提交新药申请。作为近年来首款非阿片类急性疼痛药物，VX-548的获批具有里程碑意义。电压门控一直为离子通道药物研发热点，下表1为以Nav1.8靶点为代表的部分在研药物，除VX-548取得临床3期试验成功外，当前还有多款处于临床2期阶段，除此以外还有多款药物处于临床1期阶段，这里就不再一一列举。全球Nav1.8抑制剂研发管线数量并不多，其中还有相当一部分因各种原因被终止临床，目前全球对于离子通道药物的研发仍有巨大的进步空间。表1.在研离子通道药物（部分）除电压门控以外，配体门控、TRP通道等也是当今研发主流靶点，适应症涉及疼痛、咳嗽、癫痫、脑卒中以及退行性疾病、抑郁症以及癫痫等多项适应症。涉及靶点包括嘌呤受体（P2X2, P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7等）、GABA受体（α1β3γ2, α2β2γ2, α5β2γ2, α6β2γ2等）以及NMDA受体（NR1/2A, NR1/2B；NR1/2C, NR1/2D等）等多种，下表2为部分在研药物。表2.在研药物（部分）作为配体门控受体，P2X3以及GABA受体与多种疾病直接相关，并且逐渐成为“优质”靶点。以GABA受体为例，目前该靶点在研药物适应症主要包括抑郁症、癫痫以及麻醉等多种，皆为中枢神经领域的适应症，这也是当今离子通道药物研发的重要方向。进度方面，由奥鸿医药/华西医院所研发的麻醉药物ET-26以处于临床3期阶段，除此以外，还有多款药物处于临床2期阶段。离子通道靶点——高壁垒下蕴含巨大潜力与机遇众多药企在离子通道药物新药研发上折戟沉沙可以看出离子通道药物研发难度之高，究其根本原因则是离子通道药物特异性差、成药性差、研发过程复杂并且副作用难以控制，最后导致了研发成本的升高。对于离子通道药物的研发，其中涉及了药物化学、生物学、药理学等多个领域的知识和技术。高壁垒下蕴藏大机遇，目前离子通道靶向药物的全球销售大约在200亿美元左右。适应症方面，离子通道药物适用于心律失常、疼痛、癫痫、抑郁、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病以及糖尿病等多个领域，由于适应症范围广阔，未来离子通道药物市场将进一步提高。对于离子通道药物，人体内参与编码离子通道的基因多达400多个，但目前仅有60余个得到初步研究，仍有大量离子通道的功能及与疾病的关系有待阐明，当某一基因或某几个基因的研究获得突破时，或许离子通道药物的研发将更上一层楼，所以未来离子通道药物潜力巨大。当某款离子通道药物取得突破时，迎接它的便是巨大的机遇，VX-548便是如此。VX-548临床3期试验的成功意义重大，意味着患者不再局限于阿片类药物的选择。三期临床成功，对于全球第一大药物市场的美国来说意义重大。依据CDC数据，阿片类药物过量致死率正加速升高，截至2021年，死于药物过量的人数是1999年的六倍多，从2020年到2021年，药物过量死亡人数增加了16%以上，在2021年近10.7万例药物过量死亡中，涉及阿片类药物超75%。由此可见，VX-548获批后必然会成为众多患者的新选择，市场销售额有望款速扩增。图1.美国阿片过量致死率（图片来源：参考文献2）全球多家药企一直在致力于探索新型的镇痛药物，不仅能媲美阿片类药物的镇痛效果，还可以提高安全性并且避免成瘾，如今VX-548应运而生，必然会为Vertex带来巨大的收益。Vertex在VX-150上面折戟沉沙，但是VX-548的成功让其一扫阴霾，或许这就是离子通道药物高壁垒下蕴含巨大潜力与机遇的奇妙之处。科瑞斯生物——三大技术平台助力药企进军千亿级别离子通道药物市场药物研发当然要紧跟相关的指导原则与法规。2019年，FDA颁布了新的离子通道临床前心脏风险评估指导原则，这意味着对于离子通道药物的。临床前对药物心脏安评的结果，将直接关乎到项目的成败。而科瑞斯生物拥有全球顶级的离子通道新药研发服务及药物的临床前心脏风险评估平台，可为客户提供优质的服务，确保项目更快、更稳的推进。科瑞斯生物成立于2013年，是国内最早能提供离子通道靶点新药研发及专业化临床前药物心脏安全评估平台的企业。公司拥有多套先进的仪器和设备，能够提供从细胞到整体动物的不同水平的测试平台以及高通量化合物筛选平台。目前科瑞斯生物拥有三大服务平台，将助力您更好的进行离子通道药物研发。   国内首家可提供临床前心脏安全评估平台科瑞斯生物临床前心脏安全评估平台涉及的技术主要包括手动膜片钳、细胞内动作电位记录、 离体心脏灌流系统以及无创伤遥感系统等。由于离子通道药物临床上经常发生由于心电图QT延长而导致的室性扭转性心律失常(TdP)，这将导致药物的研发失败或药物退市。并且由于室性扭转性心律失常的产生几率非常低且在大多数临床实验中是检测不到的，所以药物前临床研发中进行心脏安评是非常有必要的。检测项目主要包括观察药物对hERG离子通道，心电图QTc及心脏上其他主要离子通道包括钠、钙、钾通道等8-10种离子通道的作用、药物对心肌细胞动作电位、离体心脏QTc的影响等，其中hERG及体外QTc是目前新药临床申请所必须提供的数据之一。而科瑞斯生物曾参与FDA及相关机构的CiPA 的工作，在心脏安评方面具有丰富的经验以及过硬的平台技术。图2.科瑞斯生物临床前心脏安全评估平台   以离子通道为靶点的新药研发平台离子通道是细胞膜或细胞器膜表面的可以形成离子通透性通道的蛋白质，广泛参与机体细胞的众多生理过程，譬如：神经传导，肌肉收缩，感觉的形成，细胞的分泌，细胞增生和分化，学习与记忆，免疫反应等。离子通道的功能异常会导致诸多疾病，因此离子通道是非常具有吸引力的药物靶点，在新药研究中有着重要作用。科瑞斯生物离子通道为靶点的新药研发平台主要包括四大板块，分别为镇痛、房颤、 离体心脏缺血模型以及脑片长时程增强记录。图3.科瑞斯生物离子通道新药研发平台   临床前药物研发服务平台科瑞斯生物临床前药物研发服务平台业务包括靶点验证、活性化合物发现、活性化合物到先导化合物的筛选以及先导化合物的优化。目前科瑞斯生物已经开发出近100种离子通道相关的研发及化合物筛选平台，适应症方面则包括镇痛、癫痫、抑郁症、中风、慢性咳嗽以及心衰等多种。图4.科瑞斯生物临床前药物研发服务平台除此以外，科瑞斯生物与Reaction Biology Corporation (RBC)达成战略伙伴关系，RBC药物研发服务平台可提供细胞试验服务、生化试验服务、生物物理测定服务、重组蛋白以及动物实验等多项服务。科瑞斯生物建立的药物心脏安评平台及新药研发平台，是中国国内首个专业化的药物心脏风险评估公司，其技术在国内处于先进地位，并且与国际保持同步。小结离子通道药物有望为许多疾病的治疗带来新的可能性，但在开发和应用过程中，仍需深入的研究以确保药物安全有效的用于临床。关于 科瑞斯科瑞斯·总部电话：0513-68015200邮箱：infor@pharmacorelab.com地址：江苏省海门市临江新区海门生物医药科技创业园科瑞斯·分公司地址：中国(上海)自由贸易试验区蔡伦路780号6D座参考文献[1]https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-vx-548-phase-3-program[2]https://www.hanghangcha.com/pdf.html[3]科瑞斯生物官网及宣传手册本土Biotech与MNC合作进入2.0时代：汇总分析３起医药并购案例【药企裁员风波不断】三月汇总FDA九个月内批准的三种DMD治疗方法点击蓝字 | 关注我们

作者｜小麦  * 后台回复【 CRISPR 】可获取本文相关资料！基因编辑是一种通过精确修改基因组序列以诱导基因组插入、缺失或碱基替换的技术。成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR 相关蛋白（Cas）系统是目前应用最广泛的基因组编辑技术，利用具有核酸内切酶功能的Cas蛋白如 Cas9和Cas12a等，用于位点特异性靶向DNA识别和切割。随着2023年12月FDA批准首款CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）上市，CRISPR基因组编辑技术才真正的从科学走进应用。那么CRISPR基因组编辑技术是什么呢？它有哪些广泛的应用？面临的挑战有哪些？下面一一展开揭晓。   01  CRISPR基因组编辑的分子原理迄今为止，基因编辑技术主要经历了以下三代的发展：第一代：锌指核酸酶（ZFNs）；第二代：转录激活因子样效应核酸酶（TALENs）；第三代：CRISPR/ Cas系统基因编辑技术[1,2]当CRISPR/Cas系统结合靶标后，核酸酶催化DNA切割，产生DNA双链断裂（DSB），通过细胞DNA修复途径进行DSB修复导致基因修饰（编辑）的引入。细胞DNA修复途径主要包括：1. 末端连接通路导致短插入或缺失（插入缺失）；2. 同源定向修复（HDR）使用外源DNA修复模板用于设计精确的修改（图1）[3]。源自化脓性链球菌的典型 Cas9 蛋白（SpCas9）是第一个被重新用于基因组编辑的Cas核酸酶，由于其固有的高活性和特异性，仍然是使用最广泛的基因编辑器。Cas12a是一种源自V型 CRISPR-Cas 系统的Cas核酸酶，在Cas9几年后被发现，同样被重新用于基因组编辑。Cas9是由CRISPR RNA（crRNA）反式激活 CRISPR RNA（tracrRNA）对或单向导 RNA（sgRNA）组成的双向导 RNA，而 Cas12a 仅有crRNA。靶 DNA 的识别取决于与向导 RNA 的间隔序列的互补性以及原间隔区相邻基序（PAM）的存在。Cas9 识别 NGG PAM，而 Cas12a 需要 TTTV PAM（V = G、C 或 A）（图1）[3]。 图1. CRISPR基因组编辑的分子原理  02  CRISPR基因组编辑的局限性以及解决方案CRISPR-Cas系统作为简单有效的可编程基因编辑工具的重新利用极大地推动了许多领域的基础和应用研究，为靶向基因疗法和各种生物技术应用的发展奠定了基础。然而，高度进化的生物防御系统的功能特征与精确基因组编辑工具所期望的功能不同。因此，第一代基于CRISPR的基因编辑工具的应用潜力受到几个关键因素的限制，主要包括特异性、靶向范围、需要依赖内源性DSB修复机制来实现基因组编辑以及CRISPR组件的递送受到递送载体、靶细胞或器官组织的限制等（图2）。针对这些限制，研究人员采取特定的技术解决方案：a.特异性：通过开发高保真核酸酶变体、化学修饰的向导 RNA 和基因组编辑器核酸酶的受控表达，解决了基因组编辑器的脱靶活性；b.靶向范围：SpCas9的NGG PAM序列要求限制了可靶向基因组位点的范围。使用具有替代或放宽PAM要求的Cas9工程变体、具有替代PAM要求的其他天然衍生的Cas9直系同源物和Cas12a酶来解决这个问题；c.编辑结果的控制：已经开发了各种方法，包括不对称或系留 HDR 修复模板、细胞周期同步和 NHEJ 抑制剂，以提高 HDR 的效率并通过末端连接途径抑制插入缺失的形成。第二代技术（如Base or Prime editing）能够独立于 HDR 引入精确修改。d.递送：将基因组编辑器组分稳定运输到细胞中需要载体，载体的技术得到了很大的发展，电穿孔/核传染、脂质纳米颗粒和病毒载体促进了基因组编辑器组分的细胞递送。 图2.CRISPR基因组编辑的局限性  03  CRISPR编辑技术的发展由于CRISPR编辑技术的局限性，尤其是对 DSB 的遗传毒性的担忧以及解决 HDR 效率低下的必要性进一步促进了第二代CRISPR技术的发展，该技术介导基因组编辑，而无需依赖于 DBS 形成和 HDR，如单碱基编辑器（Base editors, BEs）、引导编辑（Prime Editor，PE ）、转录调节CRISPRi 和 CRISPRa以及RNA 编辑技术（图3）。3.1 单碱基编辑器（Base editors, BEs）单碱基编辑器采用了Cas9切口酶（nCas9）与核碱基修饰酶融合技术，由可编程的DNA结合蛋白组成，如dCas 核酸酶或转录激活物样效应物(TALE)重复阵列，融合脱氨酶，将一个碱基转换为另一个碱基，而无需双链断裂。这种方法对于引入特定的点突变（A-to-G或C-to-T，以及A-to-C或C-to-G）特别有效，从而实现精确的基因校正或引入终止密码子以进行精确的基因敲除。 图3.当前的CRISPR编辑技术3.2 引导编辑（Prime Editor，PE）引导编辑（Prime Editor，PE）有一个引导编辑器(PE)蛋白，通常是一个切口酶Cas9 (nCas9)和逆转录酶（RT）的融合，以及一个引导Prime Editor的RNA (pegRNA)，pegRNA中包含single guide RNAs (sgRNAs)，在其3′-端还有一段引物结合序列（Primer binding site，PBS）和转录模板序列（RT template），它定位编辑目标位点，在不引入双链断裂（DSB）和供体DNA模板的前提下，实现靶标位点的插入、删除和替换多达几十个核苷酸的序列（图4）[4]。 图4. 引导编辑（PE）作用机制3.3 转录调节CRISPRi 和 CRISPRaCRISPR技术不仅适用于基因组编辑，而且还能够对基因表达进行瞬时操作，如CRISPR干扰（CRISPRi）和 CRISPR激活（CRISPRa）转录调节技术，通过靶向失活的Cas9（dCas9）与转录调节结构域（如 VP64 或 KRAB）融合到基因启动子实现RNA引导的基因转录控制。Cas9的催化失活突变体最初用于细菌靶向基因启动子和空间阻断RNA聚合酶，从而抑制RNA转录。在真核细胞中抑制基因表达，核酸酶失活的Cas9可以融合到各种转录和表观遗传调节剂，例如KRAB转录阻遏蛋白结构域，以及靶向启动活跃转录基因的区域。由此产生的方法被称为CRISPRi，可以有效地敲低基因表达，作为基于小干扰RNA（siRNA）的RNA干扰的替代品。CRISPRa是通过融合dCas9 到反式激活结构域，例如 VP64 及其衍生物实现。类似地，核酸酶死亡的Cas9蛋白融合可用于激活特定基因的表达，通过直接募集转录激活因子或调节染色质状态。3.4 RNA 编辑技术与基因组编辑不同，RNA 编辑技术利用靶向RNA的Cas13核酸酶，用于靶向转录本降解（当具有催化活性时）或用于转录本编辑（当催化失活并融合到腺苷脱氨酶时）。  04  CRISPR基因组编辑技术在基础研究和人类医学中的应用CRISPR 技术通过允许科学家在各种实验模型中模拟致病突变改变了基因研究，创建大规模的全基因组筛选方法，并开发合成基因记录设备，用于研究正常发育和疾病进展。CRISPR基因组编辑从基础研究和新疗法的的技术进步给促进人类健康带来了许多具有巨大潜力的应用（图5），主要包括以下几种：a.CRISPR诱导的基因敲除或突变：CRISPR 核酸酶、碱基编辑器和引物编辑器有助于产生特定的基因改变，包括培养细胞系和动物中的基因敲除、敲除和靶向突变，从而能够对人类遗传疾病变异进行建模。b.CRISPR筛选：这些应用涉及使用向导RNA文库进行高通量基因功能分析。用这些文库转导的细胞进行基于选择的测定，下一代测序用于分析细胞群中引导RNA的富集或耗竭，从而鉴定参与特定生物过程的基因。CRISPR 筛选可以使用 CRISPR 核酸酶、CRISPRi/a 转录调节剂以及碱基和引物编辑器进行。c.体外治疗性基因编辑：这些治疗方法涉及在受控的实验室环境中对来自患者或健康供体的细胞进行CRISPR编辑，然后将修饰的细胞（重新）引入患者体内。d.体内治疗性基因组编辑：与体外策略相比，体内治疗性基因编辑涉及通过局部或全身递送将 CRISPR 基因组编辑器直接施用于体内受影响的组织，靶向特定器官或组织，通常使用基于脂质纳米颗粒或病毒载体的方法。许多原理验证临床前研究已经成功地证明了体内的治疗性基因组编辑，特别是在杜氏肌营养不良症动物模型中通过肌肉定向递送 AAV9载体Cas9 和 guide RNA恢复抗肌萎缩蛋白蛋白表达的努力，并在小鼠模型中通过AAV9介导将CBE递送至大脑挽救脊髓性肌萎缩症。 图5. CRISPR基因组编辑技术的应用  05  基因组编辑领域的新兴技术在过去十年中，当前CRISPR技术的局限性变得越来越明显，新的方法和策略继续被开发和微调，以解决这些限制，并提高基于CRISPR的基因组编辑的功效和多功能性。5.1 紧凑型 RNA 引导核酸酶这些新兴的第三代工具和技术（图6）包括近期发现的紧凑型 RNA 引导核酸酶，这些核酸酶已适用于基于 DSB 的编辑，也可以用于其他基因组编辑器模式（如BE和 PE）的RNA引导的DNA结合平台。5.2 CRISPR引导重组酶和转座子CRISPR引导重组酶和转座子的发展显示出潜力，基于逆转录转座子和用于编辑RNA转录本基因组编辑技术也出现了新的方法，如DNA聚合酶编辑器、工程化CRISPR整合酶、靶标引发的逆转录、表观遗传学编辑器和基因编辑中的人工智能等。● DNA聚合酶编辑器：该技术将Cas9切口酶与DNA聚合酶相结合，并结合单链DNA模板，例如使用HUH核酸内切酶。与引导编辑（PE）的一个关键区别在于它使用DNA聚合酶而不是逆转录酶，以及在反式中递送DNA模板。   ● CRISPR相关转座子：这些天然存在的移动遗传元件利用CRISPR效应复合物与转座酶蛋白结合进行RNA引导的转座，将长DNA序列插入特定的基因组位点。● 工程化CRISPR整合酶：这些技术基于将引导编辑与位点特异性丝氨酸重组酶相结合。引导编辑最初在靶 DNA 位置引入重组酶 att 位点，随后重组酶催化大 DNA 有效载荷的插入。● 靶标引发的逆转录：该过程涉及将切口酶Cas9与非长末端重复序列（非LTR）逆转录转座子衍生的逆转录酶和RNA融合。它通过切开靶 DNA 来产生游离 3’端到逆转录转座子相关 RNA 的引物逆转录上，从而导致靶向 DNA 插入。● 表观遗传学编辑器：将失活的dCas9与DNA甲基化酶和组蛋白修饰酶融合，可在特定基因组位置进行靶向染色质修饰，从而在不改变潜在DNA序列的情况下实现基因表达的遗传性抑制（CRISPR off）。基因再激活（CRISPR  on）涉及使用Cas9 与 DNA 去甲基化酶和转录激活因子结构域的融合来靶向被抑制的基因。● 基因编辑中的人工智能：人工智能在从头蛋白质和指南设计以及脱靶位点和编辑结果的计算预测方面取得了重大进展。 图6. 基因组编辑领域的新兴技术  写在最后  基因组编辑技术历经几代的发展，目前CRISPR/Cas系统是应用最广泛的，尽管CRISPR基因组编辑存在局限性，但是它的未来是光明的。它不仅有可能推动研究突破和彻底改变人类医学，而且还有可能加强农业和解决生态问题，从而为子孙后代创造更健康、更可持续的未来奠定基础。参考文献1.Wood, A.J., Lo, T.W., Zeitler, B., Pickle, C.S., Ralston, E.J., Lee, A.H., Amora, R., Miller, J.C., Leung, E., Meng, X., et al. (2011). Targeted Genome Editing Across Species Using ZFNs and TALENs. Science 333, 307.2.Doudna, J.A., and Charpentier, E. (2014). Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science 346, 1258096.3.Martin Pacesa, Oana Pelea, and Martin Jinek, Past, present, and future of CRISPR genome editing technologies, Cell 187, February 29, 20244.Marek Marzec, Goetz Hensel, Prime Editing: Game Changer for Modifying Plant Genomes, Trends Plant Sci. 2020 Aug;25(8):722-724.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

04月07日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：SCFA，膳食纤维，脑健康，生酮饮食，老年人，社交孤立，丙酮酸，性别差异，橄榄油，人造甜味剂，模拟禁食饮食，Enhertu，司美格鲁肽生物类似药，REVIV Global，Affinity Biosensors，世和基因。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature Reviews：短链脂肪酸——连接饮食、肠菌和免疫的纽带（综述） Nature Reviews Immunology——[100.3] ① 短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸、丙酸和乙酸在调节肠道及全身免疫中发挥着关键作用，同时它们也与饮食、微生物群和抗生素使用密切相关；② SCFAs通过G蛋白偶联受体信号传导或组蛋白去乙酰化酶活性影响上皮屏障功能及粘膜和系统性免疫；③ 丁酸通过直接作用于肠上皮细胞、吞噬细胞、B细胞、浆细胞以及调节性和效应性T细胞的分化发挥抗炎作用；④ SCFAs还能直接或间接影响肠外部位如肝脏、肺部、生殖道和大脑的免疫反应，并与多种疾病相关；⑤ 本文强调了通过生态学理解微生物群及其代谢状态以及工程化丁酸生成菌的重要性，为预防和治疗免疫介导疾病提供了以SCFA为焦点的干预策略。 【原文信息】 Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity 2024-04-02 , doi: 10.1038/s41577-024-01014-8 膳食纤维调节肠道菌群及其代谢物，降低糖尿病风险 Circulation Research——[20.1] ① 本研究包括11394名参与者，结果表明，较高的膳食纤维摄入量与肠道微生物群分类特征、微生物功能酶及循环代谢物的有益模式有关，这与较低的2型糖尿病（T2D）风险相关；② 对于某些与膳食纤维相关的菌群如Butyrivibrio和Faecalibacterium，对T2D风险的潜在有益影响可以通过微生物相关的代谢物来解释，即吲哚丙酸盐、3-苯基丙酸盐和肉桂酰甘氨酸；③ 这些发现有助于我们理解膳食纤维摄入、肠道微生物群和循环代谢物之间的复杂关系，并为它们在T2D发展中的潜在作用提供了见解。 【原文信息】 Gut Microbiota and Blood Metabolites Related to Fiber Intake and Type 2 Diabetes 2024-03-28 , doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323634 生酮饮食可改善精神疾病患者的代谢异常 Psychiatry Research——[11.3] ① 本研究探讨了生酮饮食对患有精神分裂症和双相情感障碍且存在代谢异常的个体的代谢和精神健康的影响，发现该饮食干预具有积极效果；② 23名参与者在遵循生酮饮食后，代谢健康得到改善，研究结束时没有参与者符合代谢综合征的标准，体重（12%）、BMI（12%）、腰围（13%）和内脏脂肪（36%）显著减少；③ 生物标志物方面，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）降低了27%，甘油三酯水平下降了25%；④ 在精神健康方面，精神分裂症患者的简明精神病评定量表得分降低了32%，整体临床总体印象严重程度平均改善了31%，79%的参与者在临床总体印象评分上至少改善了1分；⑤ 参与者的生活满意度提高了17%，睡眠质量提高了19%；⑥ 这项试点试验强调了辅助生酮饮食治疗在与严重精神疾病作斗争的个体中的潜在优势。 【原文信息】 Ketogenic Diet Intervention on Metabolic and Psychiatric Health in Bipolar and Schizophrenia: A Pilot Trial 2024-03-20 , doi: 10.1016/j.psychres.2024.115866 复旦大学Nature子刊：均衡饮食对老年人大脑健康至关重要！ Nature Mental Health——[0] ① 复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰和程炜与团队研究发现，老年人中“更健康”的均衡饮食模式与更好的心理健康状况、更高水平的认知功能和更少的精神障碍风险有关，并且这些饮食模式背后存在遗传关联；② 纳入英国生物银行超18万名平均年龄70岁以上老年人的食物喜好数据，识别出四种饮食亚型：无淀粉或低淀粉（亚型1）、素食（亚型2）、高蛋白低纤维（亚型3）和均衡饮食（亚型4）；③ 亚型4与其他亚型相比，心理健康问题较少，幸福感得分较高，亚型2表现出相对较高的心理健康评分水平和相对较低的幸福感评分，亚型3幸福感得分低于其他亚型，与亚型4相比，亚型3患焦虑、抑郁和卒中的风险更高；④ 与其他亚型相比，亚型2对一系列精神障碍表现出更高的遗传易感性，而亚型4对大多数精神障碍和相关疾病表现出相对较低的多基因风险评分；⑤ 与亚型4相比，亚型3在11个脑区的灰质体积显著降低，而亚型2在丘脑和楔前叶区域显示出较高的灰质体积；⑥ 全基因组关联分析确定了亚型3和亚型4之间的16个不同基因，这些基因在与心理健康和认知相关的生物学过程中富集。 【原文信息】 Associations of dietary patterns with brain health from behavioral, neuroimaging, biochemical and genetic analyses 2024-04-01 , doi: 10.1038/s44220-024-00226-0 JAMA子刊：社交孤立与饮食行为及心理健康有关？ JAMA Network Open——[13.8] ① 从加利福尼亚州洛杉矶社区招募了健康的绝经前女性参与者，探究社会孤立与食物线索的大脑反应、不良饮食行为、肥胖和心理健康症状之间的关联；② 在社交孤立感更强的参与者中，其脂肪质量百分比更高、饮食质量更低、不适应性进食行为和较差的心理健康增加；③ 社会孤立感较强的个体默认模式网络、执行控制网络和视觉注意网络的大脑区域对食物线索的反应发生改变，并与不良饮食行为和心理症状相关；④ 大脑对食物线索的改变反应在社会孤立与不良饮食行为、增加的体脂比例和减少的积极情感间起到中介作用。 【原文信息】 Social Isolation, Brain Food Cue Processing, Eating Behaviors, and Mental Health Symptoms 2024-04-01 , doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.4855 丙酮酸——抑制炎症、减肥的新希望 Protein & Cell——[21.1] ① 本研究揭示了丙酮酸通过靶向细胞质磷脂酶A2（cPLA2）减轻小鼠肥胖和炎症的新机制，为肥胖治疗提供了潜在的营养干预策略；② 丙酮酸能显著抑制体外脂肪生成分化，并在高脂饮食诱导的小鼠模型中有效预防体重增加、白色脂肪组织炎症和代谢紊乱；③ 通过药物亲和性响应靶蛋白稳定性分析、蛋白质组学、细胞热位移实验和等温药物反应检测，明确cPLA2为丙酮酸的新靶标；④ 丙酮酸以cPLA2依赖性的方式抑制饮食诱导的肥胖、白色脂肪组织炎症和肝脏脂肪变性；⑤ 通过体内和体外实验证明，cPLA2的缺乏会阻断丙酮酸的保护作用，证实丙酮酸-cPLA2相互作用在丙酮酸抑制炎症和肥胖中的重要性。 【原文信息】 Dietary pyruvate targets cytosolic phospholipase A2 to mitigate inflammation and obesity in mice 2024-03-21 , doi: 10.1093/procel/pwae014 国内团队：关注性别差异——钠钾摄入与早死风险的关联 BMC Medicine——[9.3] ① 中南大学的黄佳琦团队与合作者，通过前瞻性分析和系统评价，揭示了钠和钾摄入量与总体及特因死亡率之间的关联，以及其中的性别差异；② 在追踪期间，高钠摄入量（每日≥2000毫克）与总体和心血管疾病（CVD）死亡率显著正相关，女性的钠钾比与死亡率关联更强；③ 高钾摄入量和较低的钠钾比与降低的死亡率相关，在女性中这一关联更为显著；④ 钠、钾摄入和钠钾比与整体死亡率的关联在人群风险因素亚组中基本相似，唯一的例外是钾死亡率的负相关在体重指数较低或水果消费较少的男性中更强；⑤ 基于42个风险估计、2,085,904名参与者和80,085例心血管事件的更新队列研究的荟萃分析，结果非常相似；⑥ 每日钠摄入量（在2,000至7,500毫克/天的范围内）、钠钾比和CVD风险以及总体死亡率之间存在显著正相关，女性的钠钾比-死亡率关联比男性更强。 【原文信息】 Sex-specific associations between sodium and potassium intake and overall and cause-specific mortality: a large prospective U.S. cohort study, systematic review, and updated meta-analysis of cohort studies 2024-03-22 , doi: 10.1186/s12916-024-03350-x 橄榄油代替猪油，或可降低胆固醇？ American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 开展一项随机、双盲对照交叉试验，招募18名与胰岛素抵抗相关的血脂异常受试者，分为富含饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸饮食组；② 将饱和脂肪酸（SFAs）替换成单不饱和脂肪酸（MUFAs），未发现对甘油三酯富集脂蛋白（TRL）载脂蛋白B-48的分解率和产生率有显著影响，但可减少VLDL载脂蛋白B-100的池大小；③ 这种替代还降低了LDL胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇水平和LDL载脂蛋白B-100池；④ MUFA饮食也可降低鞘脂类浓度，提高磷脂类水平；⑤ 本研究表明MUFAs替代SFAs能够通过提高LDL载脂蛋白B-100的分解率来降低LDL-C水平，对胰岛素抵抗引起的血脂异常患者具有积极影响。 【原文信息】 Substitution of dietary monounsaturated fatty acids from olive oil for saturated fatty acids from lard increases LDL apolipoprotein B-100 fractional catabolic rate in subjects with dyslipidemia associated with insulin resistance: a randomized controlled trial 2024-03-20 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.03.015 人造甜味剂如何影响超重/肥胖成年人的食欲和内分泌反应？ EBioMedicine——[11.1] ① 本研究发现与使用蔗糖相比，使用StRebM和Neotame替代糖制成的饼干对超重/肥胖成人饥饿感和内分泌反应方面没有明显差异，但能降低餐后胰岛素和血糖反应；② 纳入53名超重/肥胖健康成年人在为期两周的干预期间使用含有水果馅的饼干，其中1）含有蔗糖，或者经过改良的2）甜菊糖甙M（StRebM）或3）Neotame，共3个干预期，每个干预期间之间有两周的洗脱期；③ 在三小时内，三种饼干对饥饿感的降低效果相似；④ 相比蔗糖，Neotame和StRebM能显著降低餐后两小时的胰岛素水平，且StRebM还能降低血糖水平，而Neotame不能；⑤ 胃饥饿素、胰高血糖素样肽1或胰腺多肽在三种饼干间无差异；⑥ 短期（1天）与长期（两周）摄入这些替代甜味剂的饼干，在饥饿感和内分泌反应上没有显著差异。 【原文信息】 Acute and two-week effects of neotame, stevia rebaudioside M and sucrose-sweetened biscuits on postprandial appetite and endocrine response in adults with overweight/obesity-a randomised crossover trial from the SWEET consortium 2024-03-25 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105005 模拟禁食饮食助糖尿病患者控糖减药 Diabetologia——[8.2] ① 本研究探讨了每月接受5天模拟禁食饮食（FMD）辅助2型糖尿病常规治疗，发现其能显著减少患者对降糖药物的需求并改善血糖控制；② 在为期12个月的随机对照试验中，与常规治疗相比，FMD组患者在降糖药物使用效果评分、糖化血红蛋白水平和体重上均有显著改善；③ FMD组有53%的参与者血糖管理改善，而对照组仅有8%，同时FMD组血糖管理恶化的比例也显著低于对照组；④ 将FMD计划整合入常规初级保健中，对于仅使用二甲双胍或饮食控制血糖的2型糖尿病患者而言是一种安全有效的辅助治疗策略。 【原文信息】 Integration of a fasting-mimicking diet programme in primary care for type 2 diabetes reduces the need for medication and improves glycaemic control: a 12-month randomised controlled trial 2024-03-28 , doi: 10.1007/s00125-024-06137-0 不限癌种，重磅ADC药物Enhertu获FDA加速批准 ① 4月6日，美国FDA宣布，加速批准了由第一三共和阿斯利康联合开发的抗体偶联药物（ADC）Enhertu用于治疗不可切除或转移性HER2阳性实体瘤成年患者，这些患者已接受过先前治疗且缺乏满意的替代治疗选项；② Enhertu是首款不限癌种适应症的HER2靶向ADC疗法，对罹患HER2阳性罕见癌症的患者尤为重要；③ 批准基于192名患者参加的三项多中心试验（DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02）的疗效评估结果；④ Enhertu的主要疗效结果指标是确认客观缓解率（ORR），在三项试验中ORR分别为51.4%、52.9%和46.9%；⑤ 第一三共和阿斯利康还在开发其他ADC疗法；⑥ 第一三共与其他公司（如默沙东、罗氏）也达成了ADC疗法相关合作协议。 【原文信息】 首款！不限癌种，重磅ADC获FDA加速批准 2024-04-06 , 药明康德 司美格鲁肽生物类似药减重适应证临床研究将有指导原则 ① 近日，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症临床试验设计指导原则（征求意见稿）》，为今后指导我国司美格鲁肽注射液生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准；② 司美格鲁肽注射液是丹麦诺和诺德公司开发的一种长效（每周一次给药）人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂；③ 司美格鲁肽的减重适应证产品已在国内递交上市申请，预计今年将获批；④ 国内多家企业如联邦制药、华东医药等正在研发司美格鲁肽生物类似药。 【原文信息】 司美格鲁肽生物类似药减重适应症临床研究将有指导原则 2024-04-06 , 新京报 Cardone Ventures投资REVIV Global，助力精准营养 ① 4月1日，Grant Cardone旗下公司Cardone Ventures宣布，投资REVIV Global公司，并与其达成战略合作；② 该战略合作将把REVIV Global的技术与全球增长最快的健康品牌10X Health System相结合，以推出一个全新的精准营养测试；③ 新的精准营养测试将分析超过50种与体重和营养相关的遗传因素，并提供一份长达400页的个性化报告；④ 10X Health System也是Cardone Ventures投资的公司之一。 【原文信息】 Grant Cardone's Cardone Ventures Leads A Strategic Investment And Partnership With REVIV To Launch World's First Patented Precision Nutrition System With 10X Health 2024-04-01 , Yahoo Affinity Biosensors旗下分析仪获FDA批准，用于指导菌血症治疗 ① 4月3日，Affinity Biosensors宣布，其台式分析仪LifeScale AST获得FDA市场许可，用于指导菌血症治疗；② LifeScale AST使用微流控传感器来测量数千种细菌，并可进行快速的表型抗生素敏感性测试，结果包括碳青霉烯类耐药菌和多重耐药菌的鉴定；③ 该系统能在5小时内得到结果，可有效帮助临床医师确定哪些抗生素最有可能对血流感染有效；④ LifeScale AST无需化学样品制备和处理，具有成本效益的高通量操作，室温耗材存储，并与现有的微生物鉴定系统兼容。 【原文信息】 菌血症快速药敏鉴定！仅需5小时！ 2024-04-05 , IVD从业者网 世和基因IPO上市终止 ① 近日，世和基因宣布撤回在科创板的IPO申请，上海证券交易所终止审核；② 世和基因成立于2013年，专注于高通量基因测序技术的临床转化应用；③ 公司主要为肿瘤患者提供基因检测服务，已累计检测肿瘤样本数十万例；④ 世和基因是国家级高新技术企业，检测实验室具备CAP/CLIA/ISO15189资质。 【原文信息】 重磅！世和基因IPO上市终止 2024-04-02 , IVD体外诊断网 感谢本期日报的审核者：九卿臣，注册营养师陈彬林，章台柳，RZN，617 点击阅读过去10天的日报： 0406 | 贾伟/刘铁民/郑晓皎Cell子刊新发现：改善抑郁症的肠菌代谢物 0405 | 高分Cell子刊：中国农大团队详解后生元 0404 | 顶刊双发：肠菌相关神经发育和肠道免疫研究均有新发现 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港"