Thromboangiitis Obliterans

【概要描述】2025年4月2日—3日，由中国食品药品检定研究院（中检院）主办的《基因治疗产品药学质控和临床转化要点培训班》在上海举办。诺思兰德常务副总裁聂李亚博士受邀担任培训讲师，并以《中国首个获得NDA注册受理的裸质粒基因治疗药物的药学及临床转化研究》为题，全面分享了公司首款基因治疗药物“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液”（代号NL003）的创新实践经验。 2025年4月2日—3日，由中国食品药品检定研究院（中检院）主办的《基因治疗产品药学质控和临床转化要点培训班》在上海举办。诺思兰德常务副总裁聂李亚博士受邀担任培训讲师，并以《中国首个获得NDA注册受理的裸质粒基因治疗药物的药学及临床转化研究》为题，全面分享了公司首款基因治疗药物“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液”（代号NL003）的创新实践经验。 本次培训班聚焦基因治疗领域的前沿技术、质量控制以及临床转化等关键问题，旨在强化基因治疗产品的药学质控与临床转化能力。培训班特邀中检院、国家药监局核查中心、北京大学、复旦大学、中国医学科学院血液学研究所及基因治疗领域知名企业专家进行授课，来自全国药品监管机构、科研院校及生物医药企业的百余位专家学者及技术人员参训。 聂李亚博士从药学研究、非临床研究到Ⅲ期临床试验等，详细介绍了NL003项目从实验室研发到商业化生产的转化路径。诺思兰德开展了大量的攻关研究，建立了多项质量检测指标及其测定方法，独创性的制定了高标准裸质粒型基因治疗药品的质量标准，为此类基因治疗药物的研发和质量控制提供了重要的示范性标准。公司建立了完善的质量控制体系，涵盖质粒构建、生产工艺优化、质量标准制定及产品稳定性研究等多个环节，确保产品安全、有效、质量可控。临床转化过程中，累计完成800余例受试者观察，积累了丰富的临床转化经验。Ⅲ期临床试验证明产品的有效性和良好的安全性，为产品的获批上市奠定了坚实基础。 NL003是诺思兰德自主研发的1类创新药，也是中国首个获得新药上市申请（NDA）注册受理的裸质粒基因治疗药物。该药物通过携带编码人肝细胞生长因子（HGF）的质粒，利用肌肉组织作为“药库”持续释放HGF蛋白，从而改善下肢缺血症状，为动脉硬化闭塞症、糖尿病性动脉硬化闭塞症和血栓闭塞性脉管炎等疾病的治疗提供了全新解决方案。目前，NL003的NDA申请已进入综合审评阶段，公司在全力进行商业化筹备。 中检院作为国内权威技术机构，近年来通过建立覆盖全链条的非临床评价技术平台，已助力多款基因治疗产品获批临床，为我国基因治疗药物的发展提供了重要的技术保障。诺思兰德作为国内领先的基因治疗企业，始终致力于通过技术创新和临床转化，推动基因治疗药物的研发和应用。此次受邀参加中检院培训班，不仅是对诺思兰德在裸质粒基因治疗领域领先地位的认可，也体现了公司在行业内的影响力和责任感。公司将秉承“创造价值 服务健康”的企业宗旨，加速创新药物的研发，同时加强与监管部门、科研机构及同行企业的交流与合作，共同推动中国基因治疗产业迈向新的高度。

▎药明康德内容团队报道 心血管疾病依然是全球范围内面临的严重疾病挑战。根据2024年发表于心血管领域权威杂志European Journal of Preventive Cardiology上的一项研究预测，由于全球人口老龄化的推动，2025~2050年期间预计心血管患病率将增加90.0%，至2050年心血管死亡人数将达到3560万。由此可见该领域的临床治疗需求之大。 本文将盘点10款有望在2025年获NMPA批准上市的心血管疾病领域新药*，它们覆盖的适应症包括阵发性室上性心动过速、肺动脉高压、肥厚性心肌病、高血压、下肢缺血性疾病、卒中等。（*本文中“心血管疾病”的定义参考WHO的定义；本文统计范围为于2023年1月~2025年2月期间向CDE递交上市申请的新药；新药仅统计注册分类为1类、3.1类、5.1类的新药；仅盘点有望首次获批的新药，不含新适应症） 图片来源：123RF Milestone公司、箕星药业：艾曲帕米鼻喷雾剂 作用机制：新型钙通道阻滞剂 适应症：阵发性室上性心动过速（PSVT） 艾曲帕米（etripamil）鼻喷雾剂是一款速效非二氢吡啶类L型钙通道阻滞剂（CCB）。2021年5月，箕星药业和Milestone达成独家许可协议，获得在大中华区开发和商业化该产品治疗阵发性室上性心动过速（PSVT）和其它心血管疾病的独家许可权。2025年1月，该产品的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗PSVT。PSVT是一种以心脏电系统异常为特征的疾病，会导致患者出现意外的、症状严重的心动过速。根据箕星药业新闻稿介绍，患者可在无医疗监督的环境（例如在家）中，通过艾曲帕米鼻喷雾剂自行给药来快速终止急性PSVT发作。 人福医药：重组质粒-肝细胞生长因子注射液 作用机制：质粒DNA类药物 适应症：严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛 重组质粒-肝细胞生长因子注射液（pUDK-HGF）是人福医药研发的一款质粒DNA类药物，该产品旨在以创新基因疗法开辟“治疗性血管新生”崭新路径，采用肌肉注射的方式，刺激注射部位肌细胞分泌肝细胞生长因子（HGF），促进血管新生、改善肢体血运，实现缺血性静息痛等临床症状的缓解。2024年12月，该产品的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛。严重下肢缺血是外周动脉疾病最严重的阶段，肢体静息痛是其特征性临床表现之一，可能会引发抑郁、心血管事件、截肢甚至死亡等严重后果。对于此类患者的疼痛症状，通常以镇痛药物进行治疗，缺乏针对性的长期治疗手段。 默沙东（MSD）：注射用sotatercept 作用机制：新型激活素信号抑制剂类生物制剂 适应症：肺动脉高压 Sotatercept是一款IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。该产品已经于今年3月获得美国FDA批准上市，用于治疗肺动脉高压（PAH）。这款疗法此前被行业媒体Evaluate评为2024年潜在重磅疗法之一。 PAH是一种罕见、进行性、危及生命的血管疾病，当肺部的小动脉变厚并变窄时，会导致这些动脉内的压力增加，对心脏造成压力。PAH可引起心脏负荷明显增加，导致体力活动受限、心力衰竭和预期寿命缩短。Sotatercept将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。在临床前研究中，它可以逆转肺动脉壁和右心室的重塑。2024年10月，注射用sotatercept在中国的上市申请获得CDE受理。 箕星药业、Cytokinetics公司：aficamten片 作用机制：心肌肌球蛋白抑制剂 适应症：肥厚型心肌病 Aficamten是Cytokinetics公司开发的新一代心肌肌球蛋白抑制剂，箕星药业与Cytokinetics公司达成合作在大中华区开发该药。这款创新疗法曾被行业媒体Evaluate列为值得关注的十大潜在重磅疗法之一。2024年10月，该产品的上市申请被CDE受理，并纳入优先审评，拟用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）。这是一种心肌异常增厚的疾病，心肌增厚导致左心室流出道阻塞。Aficamten通过化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病相关的心肌过度收缩。临床前研究显示，aficamten可通过直接与心肌肌球蛋白在一个独特的选择性的变构结合位点结合，从而阻止肌球蛋白进入产力状态，以降低心肌收缩力。 诺思兰德：塞多明基注射液 作用机制：重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液 适应症：严重下肢缺血导致的肢体溃疡 塞多明基注射液（代号NL003）是一款重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液，是一种创新型基因治疗药物。2024年7月，该产品的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗严重下肢缺血（下肢动脉硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病下肢缺血）导致的肢体溃疡。在下肢缺血部位的局部肌肉注射时，塞多明基注射液（内含重组人肝细胞生长因子裸质粒）进入骨骼肌细胞内，利用细胞的蛋白质表达机制，表达质粒携带的目的基因，并分泌出两种肝细胞生长因子（HGF）蛋白异构体，形成新生血管和侧枝循环，增加缺血部位的局部血流量，从而达到治疗下肢动脉缺血性疾病的作用。 上海医药、田边三菱制药株式会社：苹果酸司妥吉仑片 作用机制：肾素抑制剂 适应症：原发性高血压 苹果酸司妥吉仑片（I001片、SPH3127）由上海医药和日本田边三菱制药株式会社合作研发，为一款小分子肾素抑制剂。该产品通过对肾素的直接抑制，拮抗由肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活造成的血压上升，适用于原发性高血压的治疗。2024年4月，该产品的针对高血压适应症的NDA上市申请重新递交，并获得CDE受理。 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）：注射用替奈普酶 作用机制：新型溶栓药物 适应症：4.5小时内急性缺血性卒中 根据勃林格殷格翰公开资料，替奈普酶是该公司经典溶栓产品阿替普酶的基因工程变构体，为一款新型溶栓药物，此前已在全球多个国家和地区获批用于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的溶栓治疗。2024年1月，注射用替奈普酶在中国的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗4.5小时内急性缺血性卒中。 阿替普酶是静脉溶栓中的标准药物治疗方法。替奈普酶与阿替普酶仅有3个氨基酸存在差异，其作用机制已得到证实。相比于阿替普酶，替奈普酶给药方便，可在5~10 s内单次静脉推注给药，无需使用静脉输液泵，有利于治疗。 阿斯利康（AstraZeneca）/百特（Baxter）：andexanet alfa 作用机制：结合因子Xa抑制剂并迅速逆转其抗凝作用 适应症：逆转FXa抑制剂的抗凝血作用 Andexanet alfa是一种经过精心设计的重组蛋白，能够高度亲和力与口服和注射FXa抑制剂结合，从而快速逆转其抗凝效果，并帮助实现止血。该产品在2018年首次获得加速批准并上市，用于正在使用利伐沙班和阿哌沙班治疗的患者，作为他们因为威胁生命或不受控制的出血而需要逆转抗凝时的解毒剂。公开资料显示，阿哌沙班、利伐沙班等FXa抑制剂广泛用于预防和治疗与心血管疾病相关的血栓栓塞，尽管安全性和有效性较好，但临床上缺乏能迅速逆转其抗凝作用的解毒剂，以降低治疗相关出血风险、满足这些患者的紧急手术需求。2023年12月，阿斯利康和百特共同申报的注射用andexanet alfa在中国的上市申请获得CDE受理。 信立泰：沙库巴曲阿利沙坦钙片 作用机制：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI） 适应症：轻、中度原发性高血压 沙库巴曲阿利沙坦钙片（S086）是信立泰在研的1类新药，为一种血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂（ARNi）。2023年7月，该产品的上市申请获得CDE受理，拟用于治疗轻、中度原发性高血压。研究显示，ARNi类药物在抑制脑啡肽酶的同时可阻滞血管紧张素II1型受体（AT1），以增加循环中利钠肽的水平，进而发挥其促尿钠排泄、利尿、舒张血管、降低交感神经张力、抗细胞增殖、抗心肌肥厚及调节代谢作用。同时，AT1阻滞可以减弱血管收缩、减少水钠潴留、抑制心肌肥厚和抑制心血管阻止不良重构作用。 希望这些新药早日来到患者身边，尽快造福患者！ 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. [2]各公司官网及公开资料 [3]Chong B, Jayabaskaran J, et al.,  (2024). Global burden of cardiovascular diseases: projections from 2025 to 2050. Eur J Prev Cardiol. doi: 10.1093/eurjpc/zwae281.  本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2025年2月19日至21日，由韩国经济新闻主办的“HANKYUNG BIO INSIGHT FORUM 2025”在韩国济州岛乐天酒店举行，来自全球制药企业、新药研发机构、临床研究组织、医疗机构及监管部门等单位200余位行业代表参会。公司受邀参会，副总裁韩成权发表了主旨演讲，公布了公司核心药物“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液”(代号NL003，通用名：赛多明基注射液）治疗严重下肢缺血性疾病（CLI）的Ⅲ期临床试验关键数据，引发与会人员高度关注。 （图片转载自韩国经济新闻） 下肢缺血性疾病存在未满足临床需求 外周动脉疾病（PAD）是临床上常见的一种疾病，通常因动脉硬化闭塞症（ASO）、糖尿病性动脉硬化闭塞症（DAO）和血栓闭塞性脉管炎（TAO）等引发下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，进而导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现。根据缺血程度的不同，临床上采用Rutherford分级，将下肢缺血性疾病从轻到重分为0-6级，其中4-6级属于严重下肢缺血性疾病（CLI），临床症状主要以腿部和脚部静息痛、溃疡及坏疽为主，随疾病的进展，感染、溃疡和坏疽逐渐恶化，严重者将面临截肢甚至死亡。 流行病学数据表明，PAD影响着全球超过2亿人的身心健康，其中，下肢PAD是外周动脉疾病最常见的类型。据中华心血管健康与疾病报告2022报道，在我国35岁以上的自然人群中下肢PAD（外周动脉疾病）的患病率为6.6%，约有4530万例，约10%的下肢PAD患者会进展为 CLI，且CLI发病率高、病程长、致残率高，5年死亡率超过50%，远高于大部分癌症等危重疾病。随着我国社会经济的发展和医疗条件的改善，人均寿命延长，老年人口数量不断增加，老龄化进程加快，未来PAD患病人数预计持续增加。目前，世界范围内尚无有效的治疗药物，临床治疗主要依靠介入及血管搭桥等外科手术方式，治疗效果不理想，存在显著的未满足医疗需求。 NL003治疗策略具有创新性 NL003是一种创新型基因治疗药物，以裸质粒为载体，通过在缺血部位的局部肌肉注射NL003，质粒转染横纹肌细胞并持续表达和分泌具有促进血管生长作用的肝细胞生长因子HGF蛋白，促进新生血管再生，在缺血部位形成侧支循环，建立“分子搭桥”机制，增加缺血部位的血流供应，从而达到疾病治疗作用。 与现有治疗手段相比，NL003能通过治疗性血管生成，解决血管闭塞导致的远端缺血，达到治疗目的，治疗策略具有创新性，在创伤性、操作便捷性、病人依从度、疗效和持久性上具有明显优势，可为患者带来持续的临床获益。 NL003Ⅲ期临床试验结果符合预期 NL003Ⅲ期临床试验主要针对CLI，分为溃疡（Rutherford 5级）和静息痛（Rutherford 4级）两个适应症分别开展试验。试验采取随机、双盲、安慰剂、平行对照研究机制，以北京协和医院血管外科为组长单位，在全国共24家医院开展临床研究。其中溃疡适应症入组242例、静息痛试验入组302例。 溃疡试验于2024年2月揭盲，与安慰剂相比，主要终点指标180天溃疡完全愈合率为43.5% vs 18.5%，具有显著临床意义（P＜0.0001）;同时在动脉硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎及糖尿病性下肢缺血等不同疾病的亚组人群中都达到主要终点，在全球范围内的同类药物研究中，通过大规模Ⅲ期试验确证有效性尚属首次。 静息痛适应症于2024年8月揭盲，与安慰剂相比，主要终点指标180天疼痛完全消失率为44.1% vs 18%，NL003组显著优于安慰剂对照组（p<0.0001)；安全性良好，未发现与药物相关的严重不良反应。 多措并举筹备商业化进程 NL003是我公司首款递交NDA申请的裸质粒基因治疗药物，有望成为国内首个裸质粒基因治疗药物。目前，NL003正在接受新药审评，根据药品审评中心官网最新进度，目前已经完成药理毒理、临床、药学、临床药理、合规等环节的技术审评，有望2025年内获批。公司此前已联手国际著名的医药咨询公司IQVIA积极部署NL003商业化工作，并于2024年10月设立上海分公司，组建营销团队，积极开展市场调研以及销售策略和政策的制定；同时，公司也加紧布局NL003Ⅲ期临床试验长期随访研究以及真实世界研究，并进一步拓展适应症。在研发端推进的同时，公司生物工程药厂建设也在加速，综合办公楼、生产车间、智能化仓库三栋主体建筑已于全面封顶，生产车间设备招采、智能园区建设正在积极推进中，将于本年内完成生产线建设，具备原液生产条件。自建生产基地建设期间，公司采取委托生产方式，保证新药获批和生产的同步进行。期待NL003早日获批上市，为下肢缺血性疾病患者提供新的治疗选择。