Ablepharon Macrostomia Syndrome

2024年2月，根据“热心肠因子”计算的25篇必读学术文献和10篇必看产业要闻。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 魏来/张峰/魏泓等Cell：Crb1突变相关致盲疾病，或与肠菌移位有关 Cell——[64.5] ① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。 【原文信息】 CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut 2024-02-16 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040 Cell：不耐受山梨醇，与肠道菌群有何关系？ Cell——[64.5] ① 山梨醇是一种常用于无糖食品的天然低热量糖醇，过量摄入可导致渗透性腹泻，本研究揭示了肠道菌群介导的山梨醇不耐受的机制，以及通过菌群干预进行改善的可行性；② 抗生素暴露加上高脂饮食，可引起肠道菌群改变（梭菌纲等肠菌耗竭），削弱菌群代谢山梨醇的能力（菌群山梨醇脱氢酶水平降低），导致小鼠持续的山梨醇不耐受；③ 补充能代谢山梨醇的特定益生菌（如大肠杆菌Nissle1917等），可在不恢复梭菌（代谢山梨醇的主要肠菌）的情况下，保护小鼠抵抗山梨醇不耐受；④ 补充产丁酸的粪厌氧棒杆菌，可以恢复梭菌数量，从而防止山梨醇引起的腹泻；⑤ 丁酸通过刺激肠上皮PPAR-γ信号激活线粒体功能，可恢复结肠上皮缺氧，从而促进菌群恢复，提高山梨醇脱氢酶水平，预防山梨醇不耐受，使用5-氨基水杨酸等PPAR-γ激动剂也有此效果。 【原文信息】 High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota 2024-02-15 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.029 Nature：胆盐水解酶的酰基转移酶活性，拓展胆汁酸多样性 Nature——[64.8] ① 本研究发现，肠道菌群的胆盐水解酶/转移酶（BSH/T）具有酰基转移酶活性，能将氨基酸结合到胆汁酸的酰基位点，从而产生一类多样化的微生物结合型胆汁酸（MCBA）；② 产气荚膜梭菌BSH/T可通过该机制迅速将多种氨基酸结合到多种胆汁酸上，最适pH为5.3；③ 肠菌普遍可生成MCBA，氨基酸使用偏好呈菌株特异性，有相似BSH/T蛋白序列的物种偏好相似，多个 bsh / t 等位基因与更高的氨基酸结合多样性相关，活性位点结构影响BSH/T的氨基酸选择性；④ MCBA具有抗菌功能，其抗菌活性随氨基酸疏水性增加而增强；⑤ 小鼠中，MCBA能进入肠肝循环，其在肝脏和胆囊中的浓度与结合的氨基酸有关；⑥ 人粪便样本中MCBA的浓度达到或超过了次级和初级胆汁酸，并在胃旁路手术后降低，提示其水平受胃肠道生理变化影响；⑦ 总之，BSH/T的酰基转移酶活性扩展了胆汁酸池多样性，其产生的MCBA对人体健康和肠道菌群有潜在影响。 【原文信息】 Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity 2024-02-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07017-8 Nature：多面手胆盐水解酶，催化生成胺类结合型胆汁酸 Nature——[64.8] ① 本研究发现肠菌的胆盐水解酶（BSH）在胆汁酸代谢中的一种新功能，具有双重功能，即作为一种胺N-酰基转移酶，将胺类与胆汁酸结合，从而形成细菌胆汁酸酰胺化物（BBAA）；② 通过BSH药物抑制、在大肠杆菌中异源表达 bsh 及其突变体、在小鼠中定植野生型和敲除 bsh 的脆弱拟杆菌等实验，证实了BSH生成BBAA的能力；③ 在人类婴儿队列中，BBAA的生成与表达 bsh 的细菌的定植呈正相关；④ 功能上，在细胞培养模型中，BBAA能激活宿主的配体活化转录因子，包括孕烷X受体和芳香烃受体；⑤ 这些发现为理解肠菌如何通过BSH的多重功能调控胆汁酸代谢网络，提供了新视角。 【原文信息】 Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids 2024-02-07 , doi: 10.1038/s41586-023-06990-w Nature：早期大肠癌逃避免疫监视的秘密武器 Nature——[64.8] ① 本研究通过对小鼠模型中移植的结直肠癌（CRC）类器官进行转录组和染色质可及性等分析，揭示了转录因子SOX17在早期CRC免疫逃逸中的关键作用；② 携带3种CRC相关突变的类器官移植到小鼠结肠后，在肿瘤发生早期（包括腺瘤阶段），肿瘤细胞会重新高表达SOX17（在胎儿肠道发育时表达但在之后关闭的一种转录因子）；③ SOX17的缺失不影响CRC类器官的体外增殖，但会大幅减少其在小鼠体内生长，这与产IFNγ的效应CD8+ T细胞对肿瘤的浸润和清除有关；④ 机制上，SOX17会驱动胎儿肠道基因表达程序，促使肿瘤细胞向低表达MHC-I的具有免疫逃逸特性的LGR5- 细胞分化，抑制肿瘤细胞对IFNγ的感知和响应，从而削弱抗肿瘤免疫。 【原文信息】 SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers 2024-02-28 , doi: 10.1038/s41586-024-07135-3 Nature Reviews：膳食纤维与代谢（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 本综述全面探讨了肥胖背后的多种激素、神经和代谢机制，揭示了膳食纤维通过调节肠道菌群促进体重管理和改善代谢功能的潜力；② 肥胖是一种复杂的慢性进行性疾病，其特征是超重以及肠道内分泌和神经激素信号通路失调，导致食欲和能量储存增加，而基于胃肠道的内分泌疗法是目前最有效的减重和改善代谢功能的途径；③ 肠道菌群通过多种自主神经和躯体神经内分泌途径与宿主相互作用来改变代谢，菌群代谢物（如短链脂肪酸、吲哚衍生物和胆汁酸）与肥胖和代谢失调的发病机制有关；④ 膳食纤维在化学和物理结构方面的异质性决定了其对胃肠道、肠道菌群和能量稳态的影响，增加膳食纤维的摄入有助于治疗肥胖和代谢综合征；⑤ 利用基线微生物群和临床特征可以预测个体对纤维补充的反应，了解肠道菌群及其基因通路如何与饮食成分相互作用有助于设计更有效的个性化治疗方法，提高膳食干预的成功率。 【原文信息】 Effects of dietary fibre on metabolic health and obesity 2024-02-07 , doi: 10.1038/s41575-023-00891-z Nature Reviews：一文读懂菌群与肠-脑轴屏障（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 肠道和大脑中存在的屏障是专门的细胞界面，有效维持着不同区域的稳态，它们具有上皮或内皮性质，主要包括肠上皮屏障、肠血管屏障、血脑屏障和血脑脊液屏障等；② 这些屏障在菌群-肠-脑轴的通信中起关键作用，在物理层面上将宿主和微生物组分隔开，在生理条件下具有不同的通透性，且屏障功能在生命周期中呈现动态变化；③ 微生物代谢物（短链脂肪酸、色氨酸代谢产物、次级胆汁酸、多胺等）以及微生物结构组分和膜囊泡等能够影响屏障功能，将肠道菌群变化与屏障功能障碍及其导致的物质沿肠脑轴的异常传递联系起来；④ 屏障失调已被证明是胃肠道和大脑疾病的标志，可能是一些共病性的基础；⑤ 深入了解肠道菌群在发育关键窗口期调节这些屏障的分子和细胞基础，对于理解肠道和神经系统疾病的病因学至关重要。 【原文信息】 Gastrointestinal and brain barriers: unlocking gates of communication across the microbiota-gut-brain axis 2024-02-14 , doi: 10.1038/s41575-023-00890-0 Nature Reviews：肠道菌群与系统性红斑狼疮（综述） Nature Reviews Rheumatology——[33.7] ① 本综述深入探讨了肠道菌群与系统性红斑狼疮（SLE）之间的复杂关系，揭示了菌群失调在自身免疫病发病机制中的作用；② SLE的发展涉及多种遗传和环境因素，新研究表明多种肠道致病共生菌可作为诱发和加剧因素；③ SLE等自身免疫疾病与链球菌感染后疾病（如风湿热）之间具有相似性；④ 肠屏障通透性的增加，使微生物及其代谢产物与宿主免疫细胞互作，进而推动病理进展；⑤ 需要开展更多纵向研究，以促进对SLE与肠道菌群失调之间相互关系的认知；⑥ 饮食、抗生素和其他暴露因素对菌群恢复力和失调的影响，以及随后的自身免疫疾病发展或发作，也是未来研究重点；⑦ 调节SLE患者的肠道菌群作为治疗干预手段具有前景，可能比广泛免疫抑制有更好的针对性疗效。 【原文信息】 The gut microbiome in systemic lupus erythematosus: lessons from rheumatic fever 2024-02-06 , doi: 10.1038/s41584-023-01071-8 Science子刊：肠菌如何与药物相互作用？（综述） Science Translational Medicine——[17.1] ① 肠道菌群对人类健康和疾病有重要作用，并且微生物和治疗药物可发生相互作用，相互影响，该综述探讨了肠道微生物对药物特性的影响以及药物对微生物组的调控作用；② 肠道微生物组可对药物的生物利用度、吸收、代谢、排泄和毒性等产生影响，例如大量的药物结构能够被宿主编码的药物代谢酶所修饰并利用，而肠道菌群可以影响这些编码这些酶的基因如Ugt1a1的表达水平和活性从而影响药物的利用率；③ 抗生素药物和非抗生素药物均能够改变肠道微生物组的结构和功能，如2型糖尿病药物二甲双胍可增加肠道中肠杆菌科的丰度而减少拟杆菌属的丰度；④ 用计算模型AGORA2，动物体内外模型等，结合基因组和宏基因组等测序方法可以分析和预测微生物和药物之间的相互作用；⑤ 深入了解微生物组、宿主和药物之间的复杂关系可为开发药物的新策略和改善药物疗效带来革新性的影响。 【原文信息】 Integrating the gut microbiome and pharmacology 2024-01-31 , doi: 10.1126/scitranslmed.adg8357 Nature Reviews：超加工食品和食品添加剂对肠道健康的影响（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 本研究全面审视了超加工食品（UPFs）和食品添加剂对肠道健康和疾病的影响，揭示了它们与多种肠道疾病之间的关联；② UPFs是指经过多道加工工序、含有多种成分的食品，通常添加了大量的糖、盐、脂肪、化学物质和食品添加剂，可能会增加胃肠道疾病的风险，包括炎症性肠病、功能性胃肠道疾病和几种肠道癌症；③ UPFs对肠道菌群组成和代谢的影响是介导肠道疾病风险增加的机制，但UPFs对人类微生物组影响的研究有限，且缺乏UPFs对肠道菌群影响的干预研究；④ 常见添加到UPFs中的食品添加剂包括乳化剂、甜味剂、色素、微粒和纳米颗粒，已在临床前研究中显示对肠道菌群、肠道通透性和肠道炎症的影响；⑤ 限制UPFs和食品添加剂的摄入作为胃肠道疾病治疗手段主要用于IBD人群中，克罗恩病排除饮食结合部分肠内营养可以缓解轻中度儿童克罗恩病。 【原文信息】 Ultra-processed foods and food additives in gut health and disease 2024-02-22 , doi: 10.1038/s41575-024-00893-5 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：供受体微生物亚种水平的相互作用或是菌群移植疗法成败的关键因素 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 同济大学医学院上海第十人民医院秦环龙、许谦、李宁团队利用物种基因组分箱（SGB）技术，研究接受粪菌移植（FMT）治疗的29名伴有胃肠症状的自闭症谱系障碍（ASD）儿童的亚种水平菌群动态；② FMT对患有胃肠道合并症的ASD儿童有效；③ 供-受体间的SGB匹配意味着菌株转移的可能性很高；④ 供-受体的微生物间相互作用对亚种转移和积极的临床结果至关重要；⑤ 相关的供-受体SGB配对，通常在系统发育上有较大差异，且包含很多未命名微生物；⑥ 以上菌群动态也出现在包含多种疾病的FMT数据集中；⑦ 本研究为决定FMT成功的微生物相互作用和动态提供了详细见解。 【原文信息】 Donor-recipient intermicrobial interactions impact transfer of subspecies and fecal microbiota transplantation outcome 2024-02-12 , doi: 10.1016/j.chom.2024.01.013 吴岳+袁祖贻+于君Cell子刊：他汀类药物引发高血糖的菌群机制 Cell Metabolism——[29] ① 西安交通大学吴岳、袁祖贻团队联合香港中文大学于君团队揭示了他汀类药物引起高血糖的菌群机制；② 纳入30名服用阿托伐他汀患者和10名对照者并随访16周，发现使用他汀的患者粪便中梭菌属丰度降低、血清和粪便胆汁酸谱改变；③ 动物实验进一步证实他汀类药物可诱导葡萄糖耐受性降低，而移植梭菌属和补充熊去氧胆酸（UDCA）可改善他汀类药物引起的葡萄糖不耐受；④ 人体实验表明，口服UDCA在不影响降脂效果的情况下，可缓解由他汀类药物引起的葡萄糖耐受性降低；⑤ 本研究发现他汀类药物通过梭菌属-胆汁酸轴引起高血糖，为UDCA辅助治疗降低他汀类药物治疗的不良风险提供了重要见解。 【原文信息】 Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner 2024-02-06 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.027 陈思凡/李凌华/任萌Cell子刊：肠道菌群代谢物2MBC加剧血栓形成 Cell Metabolism——[29] ① 许多病理状态（如新冠和代谢紊乱）都可增加血栓风险，中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡、任萌和广州医科大学附属市八医院李凌华与团队发表最新研究，发现一种宿主和肠菌的共代谢产物会加剧血栓形成，并揭示了其分子机制；② 急性冠脉综合征、缺血性脑中风以及新冠感染患者血浆中2-甲基丁酰基肉碱（2MBC）水平升高；③ 2MBC通过激活p38/cPLA2通路促进血栓素2（TXA2）产生，增强血小板反应性和血栓形成倾向；④ 2MBC直接结合并激活整合素α2β1来传递细胞内信号，以调控细胞功能，基因敲除或药物靶向抑制整合素α2β1可改善2MBC诱导的血小板高反应性和高血栓风险；⑤ 2MBC可由2-甲基丁酸经肠菌转化生成，用抗生素清除肠道菌群可抑制2MBC的转化并阻断其诱导的高血栓风险；⑥ 总之，2MBC是将菌群失调与血栓风险联系起来的潜在代谢物，这些发现为血栓的形成机制和治疗带来新启示。 【原文信息】 Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1 2024-02-20 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.014 国内团队Cell子刊：肠菌缓解高尿酸血症的新机制 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 中山大学柳雁团队揭示了肠道菌群与高尿酸血症进展相关的机制；② 高尿酸血症患者中另枝菌属Alistipes indistinctus（Ai）的丰度和中心性降低；③ 机制上，Ai来源的马尿酸通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）启动子的结合，从而促进肠道尿酸排泄；④ 同时，马尿酸还通过PDZK1依赖的方式促进ABCG2定位到毛刷状边缘膜，从而加速肠道尿酸排泄；⑤ 本研究表明肠道微生物Ai及其产生的马尿酸通过PPARγ-ABCG2轴促进尿酸排泄，有助于缓解高尿酸血症。 【原文信息】 Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia 2024-02-16 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.001 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群，有助减肥 Nature Metabolism——[20.8] ① 上海交通大学贾伟平和李华婷、香港大学徐爱民、中国科学院大连化学物理研究所刘心昱与团队发表研究，表明抗性淀粉（RS）可通过重塑肠道菌群，帮助超重/肥胖者减重；② 该研究对37名超重/肥胖受试者开展了一项随机安慰剂对照交叉设计试验，发现为期8周的膳食补充RS可以帮助受试者减重（平均-2.8公斤）并改善胰岛素抵抗；③ RS干预可重塑肠道菌群组成，尤其是青春双歧杆菌丰度显著增加，且补充青春双歧杆菌可保护雄性小鼠免受饮食诱导的肥胖；④ 机制上，RS引起的肠道菌群变化改变了胆汁酸谱，通过恢复肠道屏障减少炎症并抑制脂质吸收。 【原文信息】 Resistant starch intake facilitates weight loss in humans by reshaping the gut microbiota 2024-02-26 , doi: 10.1038/s42255-024-00988-y Nature子刊：肠道病毒组或可影响压力引发的行为和免疫变化 Nature Microbiology——[28.3] ① 使用慢性社交压力的小鼠模型，对粪便样本进行16S和宏基因组测序，以确定病毒组如何受到调控，并对压力的影响做出贡献；② 慢性压力会导致小鼠行为、免疫和细菌组的改变，这些改变与多个病毒分类单元相关，包括有尾噬菌体纲的成员和某些分类未知的病毒；③ 将未经压力时的肠道病毒组自体移植到正在经历慢性社交压力的小鼠中，可成功保护其免受压力相关行为后果，有效恢复压力诱导的免疫细胞群、细胞因子释放、肠道细菌组以及杏仁核中基因表达的变化；④ 这些数据证明了病毒组在应激期间调节微生物组-肠-脑轴中的作用，表明在设计未来的微生物组导向疗法时应考虑这些病毒类群。 【原文信息】 The gut virome is associated with stress-induced changes in behaviour and immune responses in mice 2024-02-05 , doi: 10.1038/s41564-023-01564-y Cell子刊：肠道菌群对呼吸道病毒感染的影响 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 研究肠道菌群组成对呼吸道病毒感染的影响，并发现分节丝状菌（SFB）保护小鼠免受呼吸道病毒感染；② SFB保护小鼠免受流感病毒、呼吸道合胞病毒和新冠病毒感染，这种保护与干扰素和适应性免疫无关，但需要基底驻留的肺泡巨噬细胞（AMs）；③ SFB定植小鼠的AMs基因发生改变，可抵抗病毒诱导的AMs耗尽和炎症信号；④ SFB定植小鼠的AMs通过增强补体产生和吞噬作用直接抵抗病毒入侵；⑤ 将SFB转化的AMs转移至无SFB宿主中，可重现SFB介导的抗病毒保护作用；⑥ 本研究揭示肠道菌群与AMs功能和呼吸病毒感染严重程度之间的复杂相互作用，为未来开发相关干预手段提供了新的思路。 【原文信息】 Intestinal microbiota programming of alveolar macrophages influences severity of respiratory viral infection 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.chom.2024.01.002 靶向肠道菌群治疗慢阻肺 Gut——[24.5] ① 本研究通过香烟烟雾诱导的慢性阻塞性肺病（COPD）和粪菌移植（FMT）实验，揭示了肠道菌群通过肠-肺轴在COPD机制中的关键作用，发现FMT或补充复合碳水化合物可以缓解COPD症状；② FMT减轻了COPD的主要症状（炎症、肺泡破坏和肺功能受损），以及结肠组织病理和全身免疫改变；③ Muribaculaceae、脱硫弧菌科和Lachnospiraceae相对丰度增加促进了COPD的发病机制，且COPD中微生物葡萄糖和淀粉代谢能力下调；④ 抗性淀粉可减轻COPD小鼠的炎症和肺气肿，菊粉可减缓人类COPD的症状和恶化程度。 【原文信息】 Faecal microbial transfer and complex carbohydrates mediate protection against COPD 2024-02-08 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330521 Cell子刊：丁酸抑制tuft细胞分化进而调节2型免疫反应 Immunity——[32.4] ① 文章聚焦肠道菌群对肠道tuft细胞的影响，定义了干细胞受共生代谢物影响，进而调控tuft细胞分化的机制，揭示了肠道菌群调节肠道2型免疫反应的途径；② 产短链脂肪酸的共生菌限制了肠道tuft细胞诱导的2型免疫反应；③ 丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），进而抑制小鼠和人tuft细胞发育；④ 上皮内HDAC3的表达对于激活tuft细胞-ILC2通路和促进蠕虫感染相关2型免疫反应是必需的；⑤ 丁酸盐和产丁酸盐的共生菌限制tuft细胞的分化，肠道干细胞中HDAC3的靶向缺失阻断tuft细胞的分化和下游ILC2反应。 【原文信息】 Microbiota-derived butyrate restricts tuft cell differentiation via histone deacetylase 3 to modulate intestinal type 2 immunity 2024-01-24 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.01.002 国内团队Science子刊：BCL6调控肠道T细胞的胸腺发育 Science Immunology——[24.8] ① 上海交通大学董晨团队探讨了转录因子BCL6在肠上皮内淋巴细胞（IELs）胸腺发育中的作用；② BCL6缺失导致CD8αα+ αβ IELs几乎不存在，即BCL6对这类细胞的选择和分化至关重要；③ 约50%的CD8αα+ αβ IELs和大多数经拮抗选择后的胸腺PD1+ IEL前体细胞（IELp）中表达BCL6；④ BCL6缺失抑制胸腺中早期IELp的生成，且BCL6在IELp中的表达由胸腺TCR信号通过ERK依赖的方式诱导；⑤ BCL6缺失导致IELp在拮抗选择过程中凋亡增加且分化和成熟损伤；⑥ 本研究揭示了BCL6是CD8αα+ αβ IELs胸腺发育过程中的关键的转录因子。 【原文信息】 BCL6 is required for the thymic development of TCRαβ+CD8αα+ intraepithelial lymphocyte lineage 2024-02-09 , doi: 10.1126/sciimmunol.adk4348 中南大学：大型人群研究揭示，健康生活方式或可降低IBS风险 Gut——[24.5] ① 中南大学吴心音作为通讯作者发表最新研究，基于英国生物库前瞻性队列数据，探究5种健康生活方式行为（不吸烟、优质睡眠、高强度身体活动、高质量饮食、适度饮酒）与肠易激综合征（IBS）发病率间的关联；② 64268名基线时没有IBS的参与者中，在平均12.6年随访期间鉴定出961例IBS新发病例；③ 相较于没有上述5种健康生活方式行为的人群，有1种、2种和3-5种健康生活方式行为的人，发生IBS的分别显著降低21%、36%和42%；④ 从不吸烟、高强度身体活动和优质睡眠均与IBS发病率显著负相关（HR分别为0.86、0.83和0.73）；⑤ 这些健康生活方式与年龄、性别、就业状态、地理位置、胃肠感染、子宫内膜异位症、IBS家族史或生活方式行为间没有显著交互作用；⑥ 坚持健康生活方式或可作为IBS的初级预防策略。 【原文信息】 Association of healthy lifestyle behaviours with incident irritable bowel syndrome: a large population-based prospective cohort study 2024-02-20 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331254 Nature子刊：纵向分析菌群变化，揭示与癌症免疫治疗长期疗效相关的肠菌特征 Nature Medicine——[82.9] ① 通过对175名接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的晚期黑色素瘤患者进行纵向的基于物种基因组分箱（SGBs）的肠道微生物组分析，研究揭示出与治疗效果相关的微生物组变化，为指导通过调控微生物组以增强ICB疗效提供了重要参考；② 在实现12个月或更长无进展生存期（PFS≥12）的患者与PFS小于12个月（PFS <12）的患者之间，发现了99个SGB有不同的表达模式，其中20个SGB丰度在基线时差异显著，42个SGB仅在治疗后差异显著；③ 识别出5个SGB在PFS≥12的患者中持续高表达，而4个SGB在PFS<12的患者中持续高表达；④ 通过构建这些SGB的对数比值，发现其与总生存期有关联；⑤ 不同的临床情境下存在不同的微生物组动态，包括ICB方案类型、免疫相关不良事件的发展以及合并用药情况。 【原文信息】 Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade-treated advanced melanoma 2024-02-16 , doi: 10.1038/s41591-024-02803-3 Nature子刊：饮食干预对人体免疫系统的差异影响 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入20名参与者进行2周严格的素食或生酮饮食干预，探讨膳食干预对免疫力和菌群的影响；② 生酮饮食显著影响适应性免疫系统，而素食饮食对先天免疫系统有显著影响；③ 两种饮食显著且不同程度地影响菌群和宿主相关氨基酸代谢，生酮饮食显著下调大多数微生物通路；④ 尽管参与者多样性较大，但数据集之间存在紧密联系，受氨基酸、脂类和免疫系统相关化合物的驱动；⑤ 本研究表明短期饮食干预已足以显著且不同程度地影响宿主免疫系统，对精准营养干预具有重要意义，为个性化饮食方案的制定提供科学依据。 【原文信息】 Differential peripheral immune signatures elicited by vegan versus ketogenic diets in humans 2024-01-30 , doi: 10.1038/s41591-023-02761-2 武阳丰团队：低钠代盐可预防高血压 Journal of the American College of Cardiology——[24] ① 北京大学的武阳丰团队发表文章，发现在中国老年人群中，使用代盐（含62.5%氯化钠、25%氯化钾和12.5%调味料）可以降低正常血压人群的高血压发病率，而不会增加低血压的风险，为全民高血压和心血管疾病的预防与控制提供了一种可行策略；② 该研究对一项为期2年的大型多中心整群随机试验进行事后分析，发现与常规盐组相比，代盐组的高血压发病率显著降低（11.7对24.3每100人·年），调整后的风险比为0.60；③ 代盐组的低血压发作风险与常规盐组相比没有显著差异（9.0对9.7每100人·年）；④ 在代盐组，从基线到干预结束，平均收缩压/舒张压没有显著增加，而在常规盐组中则有所增加，两组间的净降压效果分别为-8.0毫米汞柱（收缩压）和-2.0毫米汞柱（舒张压）。 【原文信息】 Effect of a Salt Substitute on Incidence of Hypertension and Hypotension Among Normotensive Adults 2024-02-20 , doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.013 Nature子刊：蛋白质吃太多可危害心血管健康 Nature Metabolism——[20.8] ① 这项研究揭示出高蛋白饮食通过亮氨酸激活巨噬细胞中的mTOR信号通路，进而增加缺血性心血管疾病风险的机制；② 通过多项临床试验，确定了亮氨酸是巨噬细胞mTOR信号激活的关键因子，发现了高蛋白摄入和循环亮氨酸对单核细胞/巨噬细胞的阈值效应，其中每餐蛋白质摄入超过约25克时才能触发mTOR激活和功能效应；③ 通过设计特定的膳食，调整蛋白质和亮氨酸含量来代表一般人群的摄入量，在小鼠模型中也证实这种阈值效应，并发现蛋白质摄入量超过膳食能量需求的约22%会促进雄性小鼠的动脉粥样硬化；④ 这些发现为过量蛋白质饮食对心血管风险产生不利影响提供了机制性证据。 【原文信息】 Identification of a leucine-mediated threshold effect governing macrophage mTOR signalling and cardiovascular risk 2024-02-19 , doi: 10.1038/s42255-024-00984-2 一线治疗胃癌，替雷利珠单抗第3项适应证在美申报上市 ① 2月27日，百济神州宣布，美国FDA已受理替雷利珠单抗的生物制品许可申请（BLA），与含氟嘧啶和铂化疗联合治疗局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者；② FDA预计2024年12月对该BLA作出决定；③ 此次申请基于全球RATIONALE-305试验结果，结果显示，替雷利珠单抗能显著降低死亡风险并提高患者生存期；④ 替雷利珠单抗联合化疗的安全性可控，与已知抗PD-1抗体的安全性相符；⑤ 替雷利珠单抗已获得欧盟委员会批准，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者；⑥ FDA也正在审查其作为一线治疗药物用于不可切除、复发、局部晚期或转移性ESCC患者的 BLA。 【原文信息】 一线胃癌！替雷利珠单抗第3项适应症在美申报上市 2024-02-28 , 医药魔方 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市，治疗短肠综合征 ① 2月23日，武田中国宣布，消化领域产品瑞唯抒（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者；② 替度格鲁肽是中国首个治疗SBS的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物；③ SBS患者因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或生长需求；④ 几乎所有SBS都需要肠外营养支持（PN）治疗以维持和改善营养需求；⑤ 替度格鲁肽通过增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应，有助于降低PN用量，甚至摆脱对PN的依赖；⑥ 本次获批基于针对成人和儿童SBS患者的全球及日本3期临床研究结果。 【原文信息】 武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市 2024-02-23 , 医药观澜 罗氏「奥马珠单抗」新适应证获批，治疗多种食物过敏 ① 2月16日，罗氏宣布奥马珠单抗（Xolair）的补充生物制剂许可申请（sBLA）获FDA批准；② 可用于成人和1岁以上儿童因意外暴露于一种或多种食物而可能发生IgE介导的过敏反应，推荐剂量为75mg至600mg，每2或4周一次；③ 该药物是FDA批准的首款也是唯一一款用于减少一种或多种食物过敏反应的药物；④ 此次获批是基于3期OUtMATCH的阳性研究结果，结果显示，奥马珠单抗治疗可显著提高患者对花生和其他常见食物的过敏阈值；⑤ 奥马珠单抗是一款采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的人IgE人源化单克隆抗体。 【原文信息】 首款！奥马珠单抗新适应症获批，治疗多种食物过敏 2024-02-17 , 医药魔方Info 生合生物TWK10益生菌获小绿人标章 ① 2月7日，生合生物对外宣布，旗下植物乳植杆菌TWK10获得了中国台湾卫福部门颁发的健康食品认证标章（小绿人标章）；② 植物乳植杆菌TWK10成为生合生物成立以来第一支小绿人产品，也是中国台湾第一支获得抗疲劳健康功能宣称的益生菌；③ 在中国台湾，包装盒上有“小绿人”标章的才是真正的“健康食品”，产品经审查评估通过后才可取得健康食品许可证；④ 临床结果显示，食用TWK10益生菌6周可明显改善身体机能、抗疲劳表现与肌肉健康等。 【原文信息】 台灣本土菌TWK10出頭天 首支抗疲勞小綠人標章益生菌誕生 2024-02-19 , 生合生物 3期临床失败，工程菌明星公司Synlogic裁员90%，停止运行 ① 2月12日，Synlogic公司宣布，终止SYNB1934治疗苯丙酮尿症（PKU）的3期临床试验Synpheny-3；② 该决定是基于独立数据监测委员会（DMC）评估之前的内部审查结果，评估结果表明该试验不太可能达到其主要终点，并非基于对安全性或耐受性的担忧；③ 基于此，Synlogic将停止运营，并减少90%以上的员工，只保留某些员工来协助战略审查和协助终止研究；④ 受此消息影响，Synlogic股价腰斩，目前市值仅剩1600万美元；⑤ Synlogic公司董事会计划对战略选择进行评估，以提高股东价值，其中包括但不限于收购、合并、反向合并、其他业务合并、出售资产、解散或其他战略交易。 【原文信息】 3期临床失败，卢冠达创立的合成生物明星公司Synlogic裁员90%，停止运行 2024-02-12 , 生物世界 武田口服小分子疗法Eohilia治疗EoE获美国FDA批准 ① 2月13日，武田（Takeda）公司宣布，美国FDA批准Eohilia（布地奈德口服混悬液）上市，治疗11岁以上嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）患者；② 这是FDA批准治疗EoE的首款口服疗法，有望解决患者的显著未竟需求；③ FDA的批准是基于两项为期12周的随机双盲、含安慰剂对照的临床试验，在这两项试验中，参与者接受每日两次Eohilia或安慰剂的治疗；④ 试验结果显示，Eohilia组患者达到组织学缓解（histologic remission）的比例在研究1中达到53.1%，显著高于安慰剂组（1%），在研究2中，Eohilia组这一数值为38%，安慰剂组为2.4%；⑤ Eohilia是布地奈德的一种新型口服粘性制剂，它能够局部粘附在粘膜上，从而在食道部位产生活性，是针对EoE特别设计的配方。 【原文信息】 速递 | 首款！武田口服小分子疗法获美国FDA批准 2024-02-13 , 药明康德 和黄医药公布呋喹替尼二线治疗胃癌的3期研究数据 ① 2月6日，和黄医药公布了FRUTIGA 3期研究数据；② 该研究是一项在中国35个临床中心的703名患者中开展的1:1随机、双盲的3期临床试验，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部患者；③ 结果显示，接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法的患者中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，显著优于接受紫杉醇单药疗法的2.7个月；④ 联合疗法组的客观缓解率（ORR）显著提高至42.5%，显著优于紫杉醇单药疗法组的22.4%；⑤ 尽管总生存期（OS）出现改善，但未达到统计学显著性，中位OS为9.6个月对比8.4个月；⑥ 呋喹替尼和紫杉醇的联合疗法耐受性良好，安全性特征与预期一致。 【原文信息】 和黄医药于美国临床肿瘤学会全体大会系列会议公布呋喹替尼二线治疗胃癌的III期研究数据 2024-02-07 , 和黄医药官微 信达生物GLP-1R/GCGR双重激动剂「玛仕度肽」申报上市 ① 2月7日，信达生物提交的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽注射液的上市申请，获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，推测适应证为减重；② 玛仕度肽在中国超重或肥胖成人中的首个3期临床研究（GLORY-1）达成主要终点和所有关键次要终点；③ 玛仕度肽在GLORY-1研究中的减重疗效显著优于安慰剂组，且安全性良好；④ 玛仕度肽有望成为中国中重度肥胖人群长期体重管理的潜在更优选择。 【原文信息】 用于减重！信达生物GLP-1R/GCGR双重激动剂「玛仕度肽」申报上市 2024-02-07 , 医药观澜 新型广谱抗生素sulopenem达3期研究主要终点，NDA递交在即 ① 近日，Iterum Therapeutics公司公布了一项3期临床试验REASSURE的顶线结果；② 该试验比较了口服sulopenem（sulopenem etzadroxil与probenecid的双层片剂）与口服Augmentin（阿莫西林/克拉维酸）对无并发症尿路感染（uUTIs）成年女性的治疗效果；③ 试验结果表明，口服sulopenem的总缓解率（ORR）为61.7%，显著优于活性对照药物的55.0%，且口服sulopenem和对照药物的耐受性都很好；④ Iterum Therapeutics计划于2024年第二季度向美国FDA重新提交sulopenem的新药申请（NDA）；⑤ Sulopenem有望成为美国首个获批的口服培南类抗生素。 【原文信息】 新型广谱抗生素达3期研究主要终点，上市申请递交在即 2024-02-03 , 药明康德 诺维信和科汉森合并正式完成，Novonesis官宣成立 ① 1月29日，诺维信和科汉森宣布合并正式完成，即Novonesis公司正式成立；② Novonesis致力于成为全球领先的生物解决方案合作伙伴，共同推动更好的业务发展，更健康的生活方式和更可持续的地球环境；③ 合并后的公司拥有全球10,000多名员工，涵盖30多个不同行业领域的专业技能；④ 未来营收报告将分为“食品与健康生物解决方案”和“地球健康生物解决方案”2部分；⑤ 前者包括“食品和饮料”（诺维信的食品和饮料业务以及科汉森的食品菌种和酶业务）和“人类健康”（诺维信的人类健康业务和科汉森的人类健康业务）；⑥ 后者包括“农业、能源和技术工业”（诺维信的生物能源、农业和动物健康/营养、谷物和技术加工业务以及科汉森的动植物健康业务）和“家居护理”（诺维信的家居护理业务）。 【原文信息】 诺维信和科汉森合并正式完成，Novonesis官宣成立 2024-01-31 , Foodaily 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，RZN，九卿臣，MD，圆圈儿，章台柳，617，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0229 | 今日Nature：早期大肠癌如何躲过免疫系统？幕后黑手被锁定 0228 | 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群助减肥 0227 | 魏来/张峰/魏泓等Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：深入探究菌群移植中的供-受体微生物对话

SAN FRANCISCO, Feb. 12, 2024 /PRNewswire/ -- Experts from NYU Langone Orthopedics will present their latest clinical findings and research discoveries at the American Academy of Orthopaedic Surgeons' (AAOS) 2024 Annual Meeting, February 12-16, in San Francisco. Among the topics presented: improved outcomes in computer-navigated and robot-assisted total knee replacements substantial reduction in post-operative complications in patients with significant weight loss before lumbar spinal fusion surgery an improved mental state after hip fracture repair surgery through an alternative method to general anesthesia in hip fracture repair surgery Understanding the differences in posterior tibial slope in unilateral versus bilateral ACL reconstruction "The faculty of our department are always focused on uncovering new, innovative ways to heal while improving the patient experience and outcomes," said Joseph D. Zuckerman, MD, FAAOS, the Walter A. L. Thompson Professor of Orthopedic Surgery, chair of the Department of Orthopedic Surgery at NYU Langone, and a former president of AAOS. "This year's impressive group of presentations at the nation's premier orthopedic meeting is a testament to why NYU Langone Orthopedics endeavors to always deliver world-class care to our patients." NYU Langone Orthopedics is ranked No. 4 in the nation by U.S. News and World Report, performing more than 34,000 orthopedic procedures annually by more than 200 orthopedic physician faculty. At this year's meeting, faculty of NYU Langone Orthopedics will present 39 posters, 31 e-posters, 34 papers, 31 videos, and 21 symposia, courses, specialty programs, and special sessions. Below are some of the notable presentations from this year's conference: Podium Presentation: Use of Technology Improves Short-Term Clinical Outcomes in Total Knee Arthroplasty The use of technology in total knee replacements, including computer-navigated and robot-assisted surgical systems, has increased in recent years, but the effect on patient-reported outcomes has been unclear. Surgeons at NYU Langone endeavored to determine short-term patient outcomes using these minimally invasive, precision-based technologies. "Technological innovations have enabled surgeons to improve implant positioning and accuracy, and we're seeing that positively impact the patient experience," said Morteza Meftah, MD, an associate professor of orthopedic surgery, a member of the Division of Adult Reconstructive Surgery at NYU Langone Orthopedics, and senior author of the study presented at AAOS. "The results indicate that not only are these technologies safe and effective, but they dramatically improve short-term outcomes of our patients having total knee surgery." The retrospective study by Dr. Meftah's group included a review of 16,009 NYU Langone surgeries from January 2017 to October 2023, comparing the use of computer-navigated and robotic surgical systems with conventional techniques in total knee arthroplasty. The results showed that length of stay was shorter and patients were discharged to their homes at a higher rate after either computer-navigated or robotic systems than they were after conventional methods. Additionally, perfect activity scores on post-operative discharge day zero were higher in robotic (30 percent) and navigated (19.5 percent) cases than the conventional group (8 percent). There were no differences in readmissions or revisions across any of the three surgical methods. Podium Presentation: Trimming the Risks: Weight Loss and its Effect on Obesity-Related Complications in Spine Fusion Surgery Although the benefits of weight reduction have been shown to improve overall health and satisfaction, the effect of preoperative weight loss on complications and outcomes after lumbar spinal fusion is not fully understood. Physicians in NYU Langone's Spine Center set out to evaluate the association of postoperative complications with significant weight loss prior to lumbar fusion surgery. "We wanted to understand if there are truly benefits to preoperative weight-loss programs ahead of spinal fusion surgeries, and found there were real differences," said Tina Raman, MD, study author and director of research for the Division of Spine Surgery at NYU Langone. "Our study confirmed a significant reduction in complication risk if patients lose weight before surgery. It's critical to have those conversations with patients and develop an effective plan leading up to surgery." In the study of 702 patients, including 362 with normal body mass index rates, 204 who were obese, and 136 who lost weight over an average of 1,896 days, significant differences were observed between the groups. Patients in the normal group had lower operative time, less blood loss, and shorter lengths of stay than patients who were obese, though there were no significant differences in those factors between the obese and weight loss groups. Deep surgical infections, however, were found to be significantly lower in the weight loss group (0 percent), compared with the group who were obese (3.45 percent). Podium Presentation: The Monitored Anesthesia Care–Soft Tissue Infiltration with Local Anesthesia (MAC–STILA) Technique Decreases Incidence of Short-Term Postoperative Altered Mental Status in Hip Fracture Patients Hip fractures are common injuries that have significant health impacts on patients, and altered mental status (AMS) from anesthesia is one of the most prevalent complications immediately following surgical repair. Those cognitive effects then have adverse impacts on outcomes, can delay rehabilitation, and increase costs for the hospital, insurance, and patient. Faculty set out to test an alternative approach to general anesthesia to see if AMS could be mitigated. "We want patients to be set up for the best recovery possible following surgery, so we looked at how to reduce altered mental status postoperatively," said Sanjit R. Konda, MD, an associate professor, a member of the Division of Trauma and Fracture Surgery, and senior author of the study presented at AAOS. "By using lighter sedation and adding local anesthetic at the hip-repair site, we saw a significant improvement in our patients after surgery." This technique, called monitored anesthesia care with soft-tissue infiltration with local anesthesia (MAC–STILA), pairs anesthesiologist-administered sedation with surgeon-administered local anesthetic applied directly on the surgical site. This alternative anesthesia approach can be used in hip fractures repaired with cannulated screws, sliding hip screws, and cephalomedullary nails. The study reviewed 1,076 procedures between October 2019 and November 2022 in which patients were given either MAC–STILA, general anesthesia (GA), or spinal anesthesia. The review found patients who had MAC–STILA had significantly lower odds of AMS in the short-term postoperative period compared with those who had GA. Additionally, MAC–STILA patients required significantly less narcotic medication up to 48 hours post-operatively compared to GA patients. American Orthopaedic Society of Sports Medicine Specialty Session: Patients with Bilateral ACL Reconstruction (ACLR) Have 3X the Rate of Posterior Tibial Slope Greater than 12-Degrees Compared to Unilateral ACLR: MRI and Radiographic Evaluation An increased posterior tibial slope (PTS)—a condition marked by a greater slope of the shin bone toward the back of the knee—can increase the risk of injury of the anterior cruciate ligament (ACL), the fibrous connective tissue in the knee that connects the shin bone to the thigh bone. Sports medicine physicians at NYU Langone Orthopedics will present findings on a study published in The American Journal of Sports Medicine that compares PTS values in patients who have undergone bilateral ACL reconstruction to those who had unilateral ACL reconstruction. "Understanding biomechanics and each patient's unique anatomy helps us to better manage their return to normal activity after surgery," said Laith M. Jazrawi, MD, chief of the Division of Sports Medicine. "Understanding the posterior tibial slope and the effect it has on the ACL can inform our approach to more individualized surgical repairs. We set out to determine if there is a much greater slope in patients who had bilateral ACL tears compared with patients who had a unilateral ACL tear." The retrospective compared radiography and magnetic resonance imaging (MRI) captured at NYU Langone among 53 patients who underwent unilateral ACL reconstruction and 53 patients who underwent bilateral ACL reconstruction between 2012 and 2020. The comparisons were matched between patients of similar age and body mass index and the same sex. Researchers found the rate of a radiographic PTS greater than 12 degrees was 2.4 times higher among patients who had bilateral ACL tears compared with those who had unilateral ACL tears. Additionally, when PTS measurement values on radiographs were compared with MRI, a negligible correlation was found between those two imaging modalities. Media Inquiries Marlene Naanes Phone: 929-923-3102 [email protected] Colin DeVries Phone: 212-404-3588 [email protected] SOURCE NYU Langone Health

f中成药出海，不仅是商品出海的过程，更是一种文化在寻求他者的接受。近几年，整个中药产业出现了一副割裂景象。一方面是政策端在持续给予红利，比如一系列“十四五”中医药相关发展规划，更温和的集采降价等。反映到二级市场上，去年的医药寒冬中相对于化学制药等板块，中药的表现明显更优，体现出了更好的成长性与韧性。另一方面，尽管支持力度堪称前所未有，但在临床医院端，中药却依然在“节节败退”。2019年，国家卫健委发布了《第一批国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）》，紧接着地方上开始响应号召，严格落实中药饮片和中成药处方权限管理，大量中药注射液被从“辅助用药”一栏清退。“现在的大型公立三甲医院，中药占比可能都到不了20%，开药事会也根本不讨论中药。”一名中药从业者对E药经理人融媒体直言，态度颇有些愤愤不平。进不去医院，一大块市场缩水，为了维持营收，许多中药企业只好在“药食同源”概念上发力，推出大量保健品甚至日化用品，个别企业还开始转而研究起了化药。但在许多从业者看来，这种经营战略无异于饮鸩止渴，短期或许能带来些许收益，长期却会对整个中药产业的未来发展造成毁灭性打击。顶层设计与基层应用相割裂，归根结底还是信任问题。由于中药存在物质基础和作用机理不明确等特点，患者日常保健愿意接受，面临生死攸关的大病时却不敢托付。无可奈何下，不少公司选择了“曲线救国”方案，即出海，待到取得国际公认最权威的审查机构——FDA的认证之后，再转回国发力，或者干脆借机走向全球。然而面对FDA的严苛要求，中药企业们纷纷铩羽而归，迄今没有一家得偿所愿。如今2023年已经过去，2024年悄然来临，距离中药敲开FDA的大门究竟还有多远？什么时候中药才能走出“传说”，真正在临床端大放光彩？出海1.0：政府推动，铩羽而归事实上，出海FDA并不是近几年才有的想法，但和如今企业主导、商业化目的驱动的现状不同，最早这一“闯关”行为是一项国家部委级的战略方针，带有浓重的政策导向性。1996年，国家科委（1998年改名为科学技术部）提出了“敲开FDA大门”的口号，三年后，通过公开征集遴选，精心挑选了复方丹参滴丸、双黄连片、桂枝茯苓胶囊、七叶皂甙等7个中成药远赴重洋，向FDA进行申报，还给予了每个品种约30万元的补贴。30万元，在当时并不是一个小数目，但在制药行业依然只能算杯水车薪。更困难的是，当时FDA对于化学结构不清楚、作用机理不明确的药物明确不予受理。唯一的“开口”是1994年美国国会通过的《膳食补充剂健康教育法》，将包括中药在内的天然植物药列为膳食补充剂(dietary supplement)，不能标明具体适应证，但可注明其保健作用，所有中药都只能凭此身份在美国市场上销售。不过，在相关部门的鼎力支持下，1997年，天士力的复方丹参滴丸还是正式通过了美国FDA的新药临床研究审评，并且还跳过了临床一期，直接进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验，适应证为慢性稳定型心绞痛。2004年，FDA又公布了《植物药研制指导原则》，给植物药设定了与化学药不同的审核标准，以考察实际疗效为主，在临床前研究、药代动力学试验等方面要求作了些许放松。两年后，MediGene公司的绿茶提取物Veregen上市，用于18岁以上且具有免疫功能的外生殖器疣和肛周疣患者的局部治疗，第一个获FDA批准上市的植物药就此诞生。政府部门大力支持、审评审批的制度障碍被扫清、“准中药”珠玉在前……看上去，形势一片大好，距离中药闯关成功想必只是时间问题了。然而没想到，真正的困难还在后面。自从2010年完成临床Ⅱ期试验，2016年完成III期临床试验后，天士力再也没有公布过复方丹参滴丸美国的上市进程。进度最快的复方丹参滴丸“销声匿迹”，后来者也没给出惊喜。根据2017年版《中国医药产业国际化蓝皮书》的统计结果，包括血脂康胶囊、桂枝茯苓胶囊、康莱特注射液、连花清瘟胶囊、穿心莲制剂HMPL-004在内的一大批中药，三期临床试验全部处于“未知”或“终止”的状态。自此，中成药出海FDA的大军全部“折戟”。但中药企业们并没有就此罢休。事实上，随着时间推移，企业的出海需求不仅没有减弱，反而还变得更加迫切了。如果说当年的出海更多是基于政治、文化、民族自信等方面的考量，如今的企业们面临集采、内卷等多方面商业压力，出海成功的经济意义更加凸显。行业中不乏有人认为，倘若只有哪怕一两家中药企业能出海成功，都有望让中药真正意义上具有和创新药平起平坐的地位。为了达到目的，除了进一步修习“内功”，加强安全性和疗效以外，有些企业还开始另辟蹊径，寻找其它的“闯关”方式。出海2.0：企业自驱，各出奇招为了充分利用市场独占期，不少明星药物都将自身第一个适应证定位在了罕见病、小病种领域。或许正是一普遍操作给了中药企业一些启发，2018年，天士力发布公告称，复方丹参滴丸获得了一项军队特需药品批件，同意增加“预防和缓解急性高原反应”适应证。三年后，天士力公布，公司已完成预防及治疗急性高原反应(AMS)相关Ⅲ期FDA临床试验准备工作，开始了受试者入组。据公开资料显示，目前除了利尿降压药乙酰唑胺之外，国外还尚未有适应证明确为急性高原反应的天然药物上市。无独有偶，2020年，天士力的芍麻止痉颗粒获得了NMPA核准签发的《药品注册批件》，适应证为Tourette综合征(抽动-秽语综合征)及慢性抽动障碍。而根据天士力2018年年报的披露，芍麻止痉颗粒将正式在2019年筹备并向FDA提交IND。彼时一些业内人士分析认为，如果芍麻止痉颗粒以孤儿药的身份在美国进行申报，并且未来二期临床结果优异，很有可能后来居上，成为天士力在美国FDA获批的第一个复方植物药品种。尽管“借道”罕见病、小病种有“取巧”之嫌，但依然在现行游戏规则之内，还有一些企业，选择用“先斩后奏”的方式寻求潜在的突破口。在美国，尽管新药审评审批权集中在FDA手上，但临床端却以私营医疗机构为主，其中更有相当比例的研究型医院，医患具有一定自主选择药物的权力。这让梦阳药业董事长张敏灵光一现：中药出海的难点在于成分不明、机制不清，始终理不清头绪。那么何不将顺序调转过来，先用在患者身上，积累足够多的真实世界数据后再申请？湖北梦阳药业成立于2009年，代表产品为“生白口服液”，主要适应证是治疗癌症放、化疗引起的白细胞减少。张敏前往美国现场考察后，在去年9月举行的2023年中国国际服务贸易交易会上，梦阳药业与美国TCMG集团签署战略合作协议。根据协议，“生白口服液”在通过美国Sutter医院伦理审查委员会批准的上市后安全性再评价后，TCMG集团将该产品引进了Sutter医院。Sutter医院在美国北加州拥有24家医院和200家西医诊所。TCMG公司则是一家中医药商业服务平台，是包括Sutter医院在内的美国多家医院的中药类产品供应商。张敏认为，这一思路就好比当年的针灸在海外扩散开来一样，“先让西方人感受到中医的神奇，逐渐接受，双方再互为补充”，只要能够在美国本土积累足够的临床数据，就有“倒逼”FDA加速审批的可能。但值得注意的是，生白口服液具有一个特殊的优势：白细胞的升高情况有着直观的数据量化标准，有明确的临床指征，这一条件，大多数旨在“治未病”、起效缓慢的中药并不具备。3.0版本，何时到来？梦阳药业的思路其实并不新，一些中药企业早已在践行。归根结底，都是想方设法先打开销路，政策上则先易后难，逐步寻求突破。以上海和黄药业为例，其在2014年起推进胆宁片中药国际注册，分别于2016年12月15日和2019年7月12日获得了由加拿大天然和非处方健康产品局批准的天然健康产品上市许可证和境外生产场地认证。2023年4月，上海和黄药业生产的正气片又获得由加拿大天然和非处方健康产品局批准的天然药品上市许可证。这是继胆宁片后，其在国际上获批上市的第二个中成药复方品种。加拿大政府将中药、当地原住民的草药以及来自印度、伊朗等国家的传统草药都归为“天然健康产品（Natural Health Products）”进行监管，和美国的“膳食补充剂”概念类似。不过，由于加拿大是英联邦成员国，如果获得加拿大的上市许可，有较高可能性得到其他英联邦国家的认可。又比如日前，阿斯利康巴西与绿叶制药集团旗下北大维信生物科技有限公司，以及巴西Herbarium公司签署合作备忘录，三方将共同推动治疗高脂血症的中成药血脂康胶囊在巴西的注册和商业化推广。近年来，巴西国家卫生监督管理局（ANVISA）对草药的监管较为重视，发布了一系列政策和决议，包括“关于草药的注册和传统草药产品的注册通知”（RDC26/2014）和“关于中药产品制造和商业化的法规”（RDC 21/2014）等。而阿斯利康的销售网络，能帮助血脂康进一步打开局面。同时，在绿叶制药最新财报中表示，血脂康已经在中国香港以及多个东南亚国家注册上市，并于今年6月在乌兹别克斯坦获批上市，未来还计划在多个国家开展注册申请。此外，据公开信息不完全统计，2010年以来，至少15款中成药在俄罗斯、荷兰、英国、加拿大等地获批上市，包括地通心络胶囊、连花清瘟胶囊、板蓝根颗粒、丹参胶囊等中成药，获批适应证主要集中于心脑血管疾病、呼吸系统疾病等。尽管这些药大部分迄今为止都没有在海外收获处方药的地位，但它们采取的路径都是一致的：先上市，积累了足够多的真实世界数据后，再在临床端寻求突破。多年以来，中药集体出海的浩大旅程也在国内倒逼生产端的不断升级。以天士力为例，由于多年跟FDA“死磕”，早已踏上了重构产业体系、证明中药产品作用机理的旅程，从全产业链的标准化建设开始，打造出从中药种植、提取、生产、营销，乃至药品研发和临床试验全程化质量管理。而为了促进滴丸更好的开发与迭代，天士力开始自研制造设备，推动传统中药逐步迈向了新型工业化和智能制造的时代，从自主研发出初代滴丸机数度升级换代，打造出具有完全知识产权的高频振动滴制技术的智能化滴丸设备，促进全工艺全流程无断点工艺集成的连续化生产，实现了小滴丸到微滴丸的技术跨越。这些过程尽管耗费了较长的时间、资源和精力，但让天士力乃至整个行业都积累下了丰富经验，有力促进了产业的迭代。据企查查数据显示，2011年后的十年之间，中药饮片相关企业注册量逐年增长，2015年的注册量激增，共3.94万家，同比增长111%。一段平缓期后，2020年受疫情影响，企业注册量再度猛增，达6.04万家，同比增长47.7%。而如今狂热期已经过去，中药行业大洗牌的过程已经到来，为了不被淘汰，企业必须把根基打牢，出海，正是一个倒逼企业夯实根基的过程。中成药出海，不光是商品出海的过程，更是一种文化在寻求他者的接受。每家企业基于自身禀赋选择了不同的战略，目的都是一致的：走出国门，将古老的中医中药文化发扬光大，造福全球的患者。本文摘自《医药界》·E药经理人2024年1-2合刊CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元