Toxic multinodular goiter

甲状腺疾病全球流行病学情况与人口碘摄入情况密切相关。根据《中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识（2021）》，中国甲状腺疾病总体患病率为50.96%。在碘充足地区，甲状腺功能亢进症（甲亢）和亚临床甲亢各影响约5%的人口，以毒性弥漫性甲状腺肿（Grave's病）多见；在碘缺乏地区，甲亢患病率较高，甲亢和亚临床甲亢的患病率可高达10%~15%，毒性结节性甲状腺肿比Grave’s病更多见，若采取有效措施纠正碘缺乏，则甲亢发病率呈现出短期内增加，而后逐渐降低至与碘充足地区类似的水平。近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表一项研讨会内容，阐述了甲状腺疾病的病因、临床表现、并发症、诊断、治疗策略和未来研究重点方向，以期为临床预防和治疗甲状腺疾病提供参考。截图来源：The Lancet常见3大甲状腺疾病甲状腺毒症指各种原因导致的循环中甲状腺激素过量，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一系列临床综合征，根据是否有甲亢，可分为甲亢性甲状腺毒症和非甲亢性甲状腺毒症。甲亢是甲状腺毒症的病因之一，是甲状腺自主持续性合成和分泌甲状腺激素增多而引起的甲状腺毒症，以Grave’s病最为常见，约占甲亢所有类型的80%。尽管甲状腺毒症和甲亢的术语经常互换使用，不同病因引起的甲状腺毒症患者临床表现相似，但治疗方案和预后不同，在临床上需要仔细鉴别甲状腺毒症的病因。临床实践中，Grave’s病、毒性结节性甲状腺肿和甲状腺炎是尤为常见的疾病类型，相比之下，其他原因（如卵巢甲状腺肿）引起的甲状腺毒症较为罕见。哪些表现可能是甲状腺疾病？由于甲亢病因并不完全明确，不同患者之间的症状表现差异较大。年龄可能是影响因素之一，通常老年人很少出现甲亢相关症状，尽管如此，对于以不明原因体重减轻、房颤或房扑、心悸、情绪改变和其他非特异性表现的主诉的老年人，仍然应提高疑似甲亢的临床判断。Grave’s病患者最常见的症状为甲状腺眼病，也称为“Grave’s眼病”或“眼眶病”，患病率约为25%~40%，而甲状腺皮肤病（胫前粘液水肿）、甲状腺肢端病（杵状指）和其他自身免疫性疾病，如脾肿大、胸腺肿大、脱发、白癜风、恶性贫血和荨麻疹等则较少见。甲亢患者病情严重时可能出现甲亢危象，可伴有一个或多个器官失代偿，发病率约为0.2%，60岁以上人群甲亢危象死亡率高达10%~17%。甲亢危象患者多表现为发热、精神状态改变、胃肠功能紊乱、心动过速伴心律失常和心衰，通常同时伴有急症，如感染、手术或分娩，几乎很少有患者在患病初期就出现甲亢危象。甲状腺疾病的临床指标有何变化？甲状腺毒症的特征为：游离甲状腺素（FT4）和总三碘甲状腺原氨酸（TT3）或游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）浓度升高，血清促甲状腺激素（TSH）水平降低，通常低于0.01 mU/L。部分患者可能患有T3甲状腺毒症（FT4浓度在正常范围，但T3浓度增高），多见于病情较轻或早期患者。亚临床甲亢患者甲状腺激素水平在正常范围，但TSH水平异常。对于疑似Grave’s病的患者，特别是患者无典型Grave’s眼病或其他临床症状时，促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是关键诊断指标。对于甲状腺毒症病因不明的患者，甲状腺造影和放射性同位素有助于明确病因，通常Grave’s病患者放射性同位素摄碘率升高或升高至正常，而甲状腺炎患者的放射性同位素摄碘率通常非常低或不存在。对于毒性甲状腺结节性甲状腺肿患者，甲状腺造影可以显示甲亢和甲减区域，即“热结节”和“冷结节”。甲状腺超声适用于确定在体格检查或扫描发现的甲状腺结节。甲状腺疾病的三大治疗策略β-受体阻滞剂可缓解甲亢症状。非选择性β-受体阻滞剂——普萘洛尔可长期使用，更长效的β1-受体阻滞剂，如阿替洛尔和美托洛尔也同样有效。甲状腺毒症伴甲亢首选治疗方式取决于潜在的病理生理机制，常用的治疗策略有：抗甲状腺药物、放射性碘治疗和甲状腺切除术。这三种治疗策略对Grave’s病同样有效，但抗甲状腺治疗药物更可能是患者首选治疗方式。对于毒性腺瘤或多结节性甲状腺肿的患者，放射性碘治疗和手术是首选方案。抗甲状腺药物硫氨酰胺类抗甲状腺药物包括：丙基硫氧嘧啶（PTU）、卡比马唑及其代谢产物甲巯咪唑。根据美国和欧洲指南的建议：对于新诊断为Grave’s甲亢的患者，可选用卡比马唑和甲巯咪唑治疗12~18个月，直到TSH水平恢复正常且TRAb为阴性，方可停药。若治疗期间患者TRAb水平持续升高或停药后复发，则可考虑选择卡比马唑和甲巯咪唑继续治疗12个月或更长时间，亦或是选择放射性碘治疗、甲状腺切除术等方式。抗甲状腺药物也有缺点，主要是单疗程治疗后复发率较高（约50%），特别是停药后的前6个月。不过，一项针对128例复发性Grave’s病的纵向研究显示，超过75%的患者在接受了抗甲状腺药物第二疗程治疗后，可达到长期缓解。此外，有证据表明，长期（5~10年）甚至终身使用低剂量的卡比马唑和甲巯咪唑是安全有效的。抗甲状腺药物的初始剂量取决于甲亢严重程度和甲状腺大小。初步控制住病情大约需要1~3个月，而后可将抗甲状腺药物剂量控制在维持正常甲状腺功能所需最低剂量。若病情难以被控制，可以考虑采用阻断和替代治疗方案，即用大剂量抗甲状腺药物完全阻断甲状腺功能，并使用左旋甲状腺素，以避免发生甲减。治疗4~6周后应开始检测甲状腺功能，避免过度治疗引起甲减，特别是Grave’s病，因为患者可能出现严重的甲状腺眼病。若患者达到生化甲状腺功能正常，随访间隔可延长至2~4个月。安全性方面，约有5%的患者可能出现轻微不适反应，包括瘙痒和胃肠道不适。抗甲状腺药物严重副作用比较罕见，仅有不到0.5%的患者可能出现粒细胞缺乏症，通常在治疗3个月发生，表现为发热、咽喉痛或二者兼有，若出现相关症状，且经临床医生证实为粒细胞缺乏症，则需永久停用抗甲状腺药物。放射性碘治疗放射性碘治疗是毒性腺瘤和毒性多结节性甲状腺肿的一线治疗方式，特别是患有合并症的老年患者，因为他们手术的风险很高。放射性碘治疗后第一周，T4和T3的浓度可能会短暂升高，不过Grave’s病中50%~85%的患者最终会进入甲减。此外，大约有10%的甲亢患者在采用放射性碘治疗后，仍无法缓解甲亢症状。放射性碘治疗可以作为一种明确的治疗选择，但并不能达到“立竿见影”的治疗效果，部分多结节甲状腺肿的体积可缩小60%，当然这也要看初始治疗时甲状腺的大小情况。一般来说，在开始放射性碘治疗前需要使用卡比马唑、甲巯咪唑或β受体阻滞剂，以控制甲亢并降低治疗后症状加重的风险，特别是老年患者和重度甲亢患者，通常在治疗前3~7天停药，然后在治疗后3~7天重新开始用药，一直到甲状腺功能正常。安全性方面，放射性碘治疗可能引起颈部压痛、已有甲状腺眼病病情进展或恶化，特别是吸烟人群。因此，放射性碘治疗禁用于伴有重度眼眶病变的Grave’s病患者，若是轻度眼眶病变或临床医生判定存在新发眼眶病变风险的患者（如吸烟、重度甲亢患者等），在接受放射性碘治疗之前，建议使用糖皮质激素进行预防。此外，放射性碘治疗的禁忌证还包括：怀孕（或计划未来6个月怀孕）、母乳喂养和无法遵守辐射安全预防措施人群。最后，尽管有部分研究认为，放射性碘治疗固定剂量和灵活剂量方案对癌症发病率和死亡率影响不存在差异，但也有证据表明，放射性碘治疗与实体瘤的死亡率之间存在剂量依赖性正相关，不过，相关研究结果仍存争议。甲状腺切除术甲状腺切除术可被视为毒性结节性甲状腺肿的一线治疗方案，以及Grave’s病的确定性治疗方案，特别是当其他治疗方案无效、患者无法耐受或存在治疗禁忌证、（疑似）恶性结节、大的甲状腺肿或并发原发性甲旁亢，或是甲状腺切除术为患者首选治疗方式时。对于Grave’s病，甲状腺全切术比甲状腺次全切除术效果更好，并发症情况类似，因此全切是首选。术前患者需要使用抗甲状腺药物，以使甲状腺功能正常；根据临床实践指南的推荐，术中可使用卢戈碘或碘化钾做预处理，以减少患者术中出血；术后患者还需使用左旋甲状腺素治疗。对于毒性结节性甲状腺肿，根据甲状腺结节的数量和分布情况，部分甲状腺切除术或甲状腺全切术都可能是合适的，且术后出现并发症几率较低（1%~2%），特别是主刀医生具有丰富的手术操作经验时（年手术次数＞25~50次）。术后可能出现的并发症包括：术后出血、甲状旁腺功能减退引起的低钙血症（通常为暂时性）和喉返神经损伤，发生概率均在1%左右。此外，还有些特殊类型的甲状腺疾病，如亚临床甲亢、妊娠甲亢等，本文不一一阐述。甲状腺疾病治疗的未来展望在过去的80年里，Grave’s病的治疗选择几乎没有发生过变化。尽管在治疗操作和安全性方面已取得了长足的进步，但现有的治疗方式仍较为有限，特别是停用抗甲状腺药物后，患者疾病复发率较高；以及放射性碘治疗或手术治疗后出现的甲状腺功能减退的问题。过去的10年里，关于Grave’s病的潜在治疗方法的不同作用机制已得到部分验证，不过这些临床研究规模较小，多为开放标签的1期和2期试验，仍有待更多的大型随机对照研究来佐证这些有希望的初步研究结果。达到并维持甲状腺功能正常，或是诱导和治疗甲状腺功能减退似乎有望改变甲亢死亡率高的问题。特别是使用放射性碘诱导甲减，随后采用T4替代疗法，或可降低心血管疾病和总死亡风险。但临床实践中，使用抗甲状腺药物让甲状腺功能维持正常，也不一定能降低死亡风险，这可能是因为患者在接受药物治疗时，甲状腺功能并不总是正常，且在停止药物治疗后还可能复发。目前，长期低剂量抗甲状腺药物治疗对心血管和总死亡的影响尚不明确，但或许是控制甲亢和避免复发的可行性策略，可能优于短期或重复治疗，且似乎对Grave’s病和结节性甲状腺肿同样有效。考虑到即将推出的新型免疫调节和其他靶向药，长期低剂量抗甲状腺药物或将成为治疗Grave’s病的有力选择之一，让我们共同期待这些治疗方式在未来的应用情况。对于部分自主良性甲状腺结节的患者，射频消融术或可作为替代治疗方案。此外，很多患者关心膳食补充剂（如维生素D、硒和Ω-3脂肪酸）是否可预防或治疗Grave’s病，从现有证据来看，虽然有部分研究探索了几种膳食补充剂的作用，但不同研究之间的数据存在相互矛盾的问题。最后，老年群体更容易罹患亚临床甲亢，而非甲亢。考虑纳入观察性研究的荟萃分析结果显示，亚临床甲亢患者更容易发生髋部和其他部位骨折、骨质疏松、心血管事件和死亡风险增加等问题，现有临床指南建议：对于血清TSH浓度低于0.1 mU/L的亚临床甲亢患者，无论是否有症状，都建议采取相关治疗措施（特别是老年患者）。不过，需要指出的是，尽管业内对于轻度亚临床甲亢的治疗尚未形成共识，但短期内开展相关临床对照试验以进一步了解和解决这一问题的可能性也较低。参考资料[1] Chaker L, Cooper DS, Walsh JP, Peeters RP. Hyperthyroidism. Lancet. 2024 Feb 24;403(10428):768-780. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02016-0. Epub 2024 Jan 23. PMID: 38278171.[2]中华医学会老年医学分会老年内分泌代谢疾病学组,中华医学会内分泌学分会甲状腺学组.中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识(2021)[J].中华内分泌代谢杂志, 2021, 37(5):20.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20210502-00273.撰文 | 阿拉斯加宝编辑 | 阿拉斯加宝● 必须要重视了!!同一医院先后两名医学生自杀，一个月内三起！这些规培实习生为何如此绝望？如何避免悲剧再次发生？要警惕“维特效应”● Science重磅：长出头发和皮肤修复，都离不开这种常见的维生素！● “神药”减肥的机制明确了！连发两篇Nature，二甲双胍抑制食欲，竟与运动殊途同归？版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

《指南》对其病因和临床表现进行了详尽、清晰的梳理，并推荐游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）为诊断甲状腺毒症的主要指标。 甲亢是内分泌系统的常见病，具有患者人数众多、危害严重及诊疗复杂等特点。为加强我国甲亢临床诊疗规范化管理，中华医学会内分泌学分会联合多家学（协）会于今年全新发布了《中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》（以下简“指南”）。 近日，“护甲城市行”2022中国甲状腺指南核心城市巡讲会的首站在沈阳成功举办。 大会主席中国医科大学内分泌研究所所长、亚大地区甲状腺学会副主席滕卫平教授在致辞中表示：“新版《指南》经过了国内权威学会历时一年多的反复修改，参考了最新相关的文献，凝结着甲状腺学界和各学科同仁的研究心血。希望通过此次巡讲和解读，帮助医生更好地遵循《指南》，共同促进甲亢规范化诊疗。” 新版《指南》主编之一，中华医学会内分泌学会甲状腺学组组长、中国医科大学附属第一医院内分泌科主任单忠艳教授指出：“甲亢的诊疗较为复杂，对于不同人群，诊疗方法也有所不同，因而临床亟需对甲亢进行范化管理。此前，我国首部甲亢指南于2007年发布，时隔15年，甲亢诊疗领域已发生了迅猛发展，为指南的更新提供了更多循证医学证据。新版《指南》引用了大量文献与研究，推荐条目共107条，为临床提供了权威性的指导。” 见微知著，剖析甲状腺毒症及Graves病 不同病因引起的甲状腺毒症患者的临床表现相似，但治疗方案和预后不同，因此，准确诊断与鉴别诊断甲状腺毒症的病因至关重要。《指南》对其病因和临床表现进行了详尽、清晰的梳理，并推荐游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）为诊断甲状腺毒症的主要指标。 单忠艳教授指出：“研究显示，在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能正常的前提下，促甲状腺激素（TSH）的变化要敏感于FT4的变化，因而TSH是诊断原发性甲状腺疾病的最敏感的指标。《指南》推荐应利用第三代免疫测定方法测定的TSH作为甲状腺毒症诊断中最敏感的初始筛查的指标。此外，《指南》推荐第三代免疫方法测定的促甲状腺素受体抗体（TRAb）可用于甲状腺毒症的病因鉴别。”在Graves病（GD）甲亢的诊断方面，《指南》沿用了2007版指南的标准，推荐患者如果存在GD特征性临床表现，可以诊断GD；患者临床表现不能确定病因时，推荐采用第三代免疫方法检测的TRAb作为GD的诊断依据；TRAb阴性或低滴度阳性时，可行甲状腺ECT显像或超声检测甲状腺内动脉峰血流速度，以辅助诊断GD。 《指南》对GD的药物、131I治疗和手术治疗都进行了明确推荐与指导。谈及GD药物治疗的停药指征，单忠艳教授指出：“抗甲状腺药物（ATDs）治疗停药需满足三个条件：其一，疗程足够，以前的指南建议治疗为12-18个月，新版《指南》延长了治疗时间，建议18-24个月；其二，TRAb阴性，《指南》指出TRAb是预测预后的良好指标，建议停药前检测TRAb，如阴性则预示缓解可能性大，高滴度TRAb者建议适当延长疗程；其三，小剂量ATDs维持TSH正常，需要注意的是，小剂量通常指甲巯咪唑每日2.5毫克或2.5毫克隔日口服，若药物减量或停药后就反复加重，则需要延长疗程，以提高缓解率，有研究显示最长可达10年之久。” 此外，单忠艳教授强调：“新版《指南》对于放射性131I治疗的目的有一个根本上的观念改变。以前的指南认为甲减是131I治疗甲亢后的主要并发症，而现在我们认为131I治疗的目的是消除甲亢的状态，因而新版《指南》将出现甲减列为了131I治疗疗效的标准之一。” 精益求精，解读少见类型甲亢和特殊患者甲亢 《指南》对包括毒性多结节性甲状腺肿（TMNG）和毒性甲状腺腺瘤（TA甲亢）、亚临床甲状腺毒症、Graves眼病（GO）、其他原因导致的甲状腺毒症、药源性甲状腺毒症在内的少见类型甲亢的诊疗都提出了明确指导建议。 《指南》明确，亚临床甲状腺毒症指各种原因导致TSH水平低于参考范围下限，同时T4和T3在参考范围内，同时给出了亚临床甲状腺毒症病因诊断的流程图。 亚临床甲状腺毒症病因诊断流程图 中国医科大学附属第一医院内分泌科李静教授指出：“需要注意的是，在诊断过程中一定要排除非甲状腺性的TSH降低，异嗜性TSH抗体干扰、大剂量使用糖皮质激素、精神焦虑等因素都可能存在非甲状腺性的TSH水平降低，因此，诊断亚临床甲状腺毒症时一定要进行病因的鉴别。”《指南》推荐，对于TSH持续性<0.1mU/L，或患者年龄≥65岁，或有合并症（心脏病患者、骨质疏松等）及有甲亢症状的亚临床甲亢个体都应接受治疗。” 对于所有GO，《指南》更新了诊断标准，建议通过相关临床症状、体征和辅助检查，排除其他眼科疾病后做出GO诊断。《指南》明确，所有GO患者应尽快恢复并维持甲状腺功能正常并纠正危险因素，患者均需戒烟。 “对于其他原因引起的甲状腺毒症，需注意对分泌TSH的垂体腺瘤和甲状腺激素抵抗进行鉴别，由于二者都是FT3、FT4升高，TSH不被抑制，鉴别诊断存在一定难度，《指南》明确了鉴别诊断的指标。”李静教授指出，“此外，破坏性甲状腺炎在临床工作中较为常见，不建议应用ATDs。可以应用β-受体阻滞剂控制症状并密切监测甲功。卵巢甲状腺肿患者往往有闭经病史，因而hCG检测也非常重要，可以辅助鉴别hCG相关甲状腺毒症和功能性甲状腺癌转移等。” 《指南》还对儿童和青少年、妊娠期及老年患者等几类特殊患者的甲亢治疗进行了阐述。初诊儿童和青少年GD患者的一线治疗宜采用ATDs；GD育龄妇女应在甲状腺功能正常、病情平稳后再妊娠，以减少不良妊娠结局；而对于老年患者，则建议采取老年综合评估（CGA）方法对老年甲亢患者进行全面评估以指导治疗，并预估疾病风险和预后。 去伪存真，应对甲状腺功能检测重重挑战 高效、准确的甲状腺功能指标的检测是甲亢规范化诊疗的重要基础。北京协和医院检验科程歆琦教授强调：“在甲功检测结果解读过程中的挑战性，一方面体现在甲功模式的复杂性，大约有1%-10%的甲功检测结果需要特殊的跟踪和解读，不同平台的检测结果不一致，需要更多临床和技术方面的支持；另一方面，患者的生理因素（年龄、性别、生理状态）、病理因素（疾病/用药）以及检测中的干扰因素，都会对甲功结果造成影响，需要格外加以注意。” 程歆琦教授通过一系列示例指出，昼夜节律、性别、睡眠时间改变、进食与采血时间、季节、妊娠等因素都会对甲功检测结果产生不同程度的影响，他指出：“以妊娠妇女为例，其TSH水平较非妊娠妇女平均低0.4mI U/L，FT4水平也有一定变化，因此应使用妊娠期TSH、FT4参考范围。此外，儿童及老年群体由于年龄因素的影响，也适宜采用特定的参考区间。”妊娠对TRAb水平同样存在影响，由于孕期自身免疫的抑制，妊娠期合并GD的患者，TRAb水平是倾向于下降的，但高水平（高于3-5倍正常参考值上限）的TRAb水平可能不会下降到正常。 对于包括巨-TSH、异嗜性抗体、甲状腺自身抗体等在内的测定中的影响因素，程歆琦教授进行了逐一解析，并总结出识别测定干扰可以采用的一些途径，例如更换检测系统重测、进行稀释后测定，以及使用阻断蛋白/嵌合抗体等等，这些方法可以帮助确定是否存在干扰，减少检测结果的偏差。此外，检测方法学的改进同样有助于提升检测的准确性。 程歆琦教授总结道：“我们不仅要关注检测结果本身，同时也要重视化验单之外的信息；只有对患者的临床表现、影像学检查结果和实验室检查结果进行综合的判断和分析，才能够去除干扰，为精准诊疗提供更可靠的支持。” 在甲状腺疾病领域，罗氏诊断拥有全面覆盖甲状腺功能、自身抗体、肿瘤标志物的Elecsys®甲状腺血清检测整体解决方案及罗氏诊断独有的Graves病关键管理指标TRAb；结合罗氏诊断首推的甲状腺血清检测辅助软件（TSTF），通过数字化手段，为检验医生提供甲功检测结果深度解读参考，加强实验室与临床的高效沟通，打造甲状腺疾病精准诊疗的生态闭环，为推动甲亢规范化诊疗提供有力支持。