Propylthiouracil

日升月落，四季更迭，生态环境变化多样，为了应对不断变化的环境条件，动物会协调器官功能和行为的变化。例如，蛇在吞下猎物后，会寻找一个栖息地，静止不动以消化食物。与此类似，冬眠动物也会急剧改变器官功能、新陈代谢和体温，抑制口渴和进食欲望，由此进入休眠状态。 这些现象表明，外周器官功能与行为变化是适应性协调的，使得动物能够在波动的环境中生存。值得一提的是，甲状腺激素是调节代谢的关键激素，它在在甲状腺中产生，作用于许多组织以调节新陈代谢和器官功能。 2024 年 8 月 22 日，哈夫大学医学院 Bernardo L. Sabatini团队在 Cell 期刊发表了题为：甲状腺激素重塑皮层以协调全身新陈代谢和探索 的研究论文。 该研究表明，甲状腺激素能够改变大脑的神经回路，促使动物展开探索行为。通过同时改变神经回路和代谢速率，甲状腺激素可以协调大脑和身体行为，从而在动物需要寻找配偶或储存资源的季节促使相关行为的产生。 更重要的是，这项研究还有助于阐明低水平的甲状腺激素如何导致以低探索欲望为特征的抑郁状态，而过多的甲状腺激素则可能导致以极端探索欲望为特征的躁狂状态。这些研究结果将增进关于异常水平的甲状腺激素如何导致某些精神疾病的理解，并促进相关治疗方法的开发。 甲状腺激素在调节一系列生理功能中发挥关键作用，包括代谢、体温、心率和生长，它通过与体内几乎每一个器官系统相互作用来完成这一系列令人印象深刻的活动。然而，尽管长期以来关于甲状腺激素如何影响不同器官的研究非常多，但它对最重要的器官——大脑的影响仍然笼罩在神秘之中。 值得注意的是，甲状腺激素水平的季节性波动在许多哺乳动物中都很明显。例如，在资源丰富的雨季，马达加斯加灰鼠狐猴的甲状腺激素水平会激增，其行为也发生了戏剧性的变化——清醒时间延长以满足觅食和求偶需求。这些观察结果表明，甲状腺激素对动物行为有重要影响。 论文第一作者 Daniel R. Hochbaum 博士最早关注甲状腺激素是出于个人原因，他的妻子经历了突然的代谢、情绪和行为变化，并且最终被诊断出患有甲状腺功能亢进。这使得他亲身感受到甲状腺激素对大脑的深刻影响，但他无法找到一个令人满意的科学解释来描述这个过程是如何发生的。 在这项最新研究中，研究团队首先假设甲状腺激素T3可以直接影响大脑皮质脑区，例如表达甲状腺激素受体（THR）的M2区域。他们开发了一种T3传递方式，可以诱导C57BL/6J小鼠M2的转录变化，并检验了这些小鼠在检测T3诱导的行为变化方面的效用。 明暗（LD）偏好测定和Home-Cage间接量热法 研究团队发现，Hr、Ier5、Cyp11a1等甲状腺激素反应基因（TRG）在小鼠额叶皮层中的表达会随着T3的治疗水平的升高而增加，并在治疗后1小时内观察到。Home-Cage间接量热法显示，T3治疗增加了小鼠的能量消耗、体温、食物摄入量和运动。 为了检查甲状腺激素水平升高是否会促进小鼠的探索性行为，研究团队使用明暗（LD）偏好测定——小鼠被放置在一个包含黑暗和明亮区域的盒子中，正常情况下小鼠会呆在有遮蔽的黑暗区域。相比于对照组，T3治疗（3.5天）的雄性小鼠花更多的时间探索明亮区域，并且影响程度随着T3治疗浓度的增加而增加，而在雌性小鼠中没有观察到这种行为变化。 与此相印证，研究团队对小鼠使用丙硫氧嘧啶（PTU）进行长期治疗（3.5周），可以干扰甲状腺激素合成并逐渐降低T3，减少了接受T3治疗的雄性小鼠在明亮区域花费的时间，并抑制大脑皮层中的TRG基因的表达。 雄性小鼠停留在明亮区域的时间随T3水平的增加而增加 接下来，研究团队对T3治疗小鼠的大脑皮层进行了单细胞核RNA测序（snRNA-seq），以确定可能介导探索行为中甲状腺依赖性变化的转录程序。他们发现，T3在大脑皮层中诱导不同细胞类型的不同神经回路重构程序。 不仅如此，FISH和WB实验证实，T3诱导M2区域的Robo3转录物增加了约3倍！Robo3是一种跨膜蛋白，在发育过程中定位于轴突，对神经系统的正常模式是必需的。 snRNA-seq揭示了细胞类型特异性的、T3诱导的转录组变化 进一步研究表明，T3在谷氨酸能投射神经元内改变其转录组，诱导大脑皮层突触传递的细胞类型特异性可塑性，并证明突触前谷氨酸能神经元中Robo3表达的变化在T3诱导的皮质回路可塑性中起关键作用。这些结果表明，甲状腺激素驱动一个协调程序来诱导大脑皮质的神经回路的可塑性。 T3改变了皮质谷氨酸能神经元的突触连接 在群体水平，研究团队转向了以前发表的实地研究，这些研究观察了狐猴、松鼠猴和其它哺乳动物的野外行为并测量了甲状腺激素。研究结果表明，在食物和资源更丰富的温暖季节，激素水平和新陈代谢率往往更高，而动物在这些季节的探索行为更为普遍。 最后，研究团队检查了皮质转录和神经回路的甲状腺依赖性变化，证明大脑皮层神经元中的T3依赖性转录调节改变了小鼠的探索行为。由此揭示了一种机制，即响应环境变化的激素可以直接影响大脑皮层中的神经回路，以驱动动物探索行为的适应性变化。 大脑皮层神经元中的T3依赖性转录调节改变了小鼠的探索行为 总的来说，这项发表于 Cell 的研究通过大量的实验证明，甲状腺激素可以重塑大脑皮质的神经回路以协调动物的新陈代谢和探索行为。这项工作突出了与抑郁症、躁狂症和双相情感障碍等精神疾病相关的大脑回路，并提示了通过操纵甲状腺激素来改变大脑回路将成为未来治疗这些精神疾病的关键切入点！ 论文链接： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(24)00835-3 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 刚融完2亿美元，就要裁掉全部员工？ 新品发布！分子细胞赛道合并，助力细胞制品快速无菌放行 辉瑞 “弃子” 勇闯红海 点击这里，发现价值信息！

甲状腺疾病全球流行病学情况与人口碘摄入情况密切相关。根据《中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识（2021）》，中国甲状腺疾病总体患病率为50.96%。在碘充足地区，甲状腺功能亢进症（甲亢）和亚临床甲亢各影响约5%的人口，以毒性弥漫性甲状腺肿（Grave's病）多见；在碘缺乏地区，甲亢患病率较高，甲亢和亚临床甲亢的患病率可高达10%~15%，毒性结节性甲状腺肿比Grave’s病更多见，若采取有效措施纠正碘缺乏，则甲亢发病率呈现出短期内增加，而后逐渐降低至与碘充足地区类似的水平。近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表一项研讨会内容，阐述了甲状腺疾病的病因、临床表现、并发症、诊断、治疗策略和未来研究重点方向，以期为临床预防和治疗甲状腺疾病提供参考。截图来源：The Lancet常见3大甲状腺疾病甲状腺毒症指各种原因导致的循环中甲状腺激素过量，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一系列临床综合征，根据是否有甲亢，可分为甲亢性甲状腺毒症和非甲亢性甲状腺毒症。甲亢是甲状腺毒症的病因之一，是甲状腺自主持续性合成和分泌甲状腺激素增多而引起的甲状腺毒症，以Grave’s病最为常见，约占甲亢所有类型的80%。尽管甲状腺毒症和甲亢的术语经常互换使用，不同病因引起的甲状腺毒症患者临床表现相似，但治疗方案和预后不同，在临床上需要仔细鉴别甲状腺毒症的病因。临床实践中，Grave’s病、毒性结节性甲状腺肿和甲状腺炎是尤为常见的疾病类型，相比之下，其他原因（如卵巢甲状腺肿）引起的甲状腺毒症较为罕见。哪些表现可能是甲状腺疾病？由于甲亢病因并不完全明确，不同患者之间的症状表现差异较大。年龄可能是影响因素之一，通常老年人很少出现甲亢相关症状，尽管如此，对于以不明原因体重减轻、房颤或房扑、心悸、情绪改变和其他非特异性表现的主诉的老年人，仍然应提高疑似甲亢的临床判断。Grave’s病患者最常见的症状为甲状腺眼病，也称为“Grave’s眼病”或“眼眶病”，患病率约为25%~40%，而甲状腺皮肤病（胫前粘液水肿）、甲状腺肢端病（杵状指）和其他自身免疫性疾病，如脾肿大、胸腺肿大、脱发、白癜风、恶性贫血和荨麻疹等则较少见。甲亢患者病情严重时可能出现甲亢危象，可伴有一个或多个器官失代偿，发病率约为0.2%，60岁以上人群甲亢危象死亡率高达10%~17%。甲亢危象患者多表现为发热、精神状态改变、胃肠功能紊乱、心动过速伴心律失常和心衰，通常同时伴有急症，如感染、手术或分娩，几乎很少有患者在患病初期就出现甲亢危象。甲状腺疾病的临床指标有何变化？甲状腺毒症的特征为：游离甲状腺素（FT4）和总三碘甲状腺原氨酸（TT3）或游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）浓度升高，血清促甲状腺激素（TSH）水平降低，通常低于0.01 mU/L。部分患者可能患有T3甲状腺毒症（FT4浓度在正常范围，但T3浓度增高），多见于病情较轻或早期患者。亚临床甲亢患者甲状腺激素水平在正常范围，但TSH水平异常。对于疑似Grave’s病的患者，特别是患者无典型Grave’s眼病或其他临床症状时，促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是关键诊断指标。对于甲状腺毒症病因不明的患者，甲状腺造影和放射性同位素有助于明确病因，通常Grave’s病患者放射性同位素摄碘率升高或升高至正常，而甲状腺炎患者的放射性同位素摄碘率通常非常低或不存在。对于毒性甲状腺结节性甲状腺肿患者，甲状腺造影可以显示甲亢和甲减区域，即“热结节”和“冷结节”。甲状腺超声适用于确定在体格检查或扫描发现的甲状腺结节。甲状腺疾病的三大治疗策略β-受体阻滞剂可缓解甲亢症状。非选择性β-受体阻滞剂——普萘洛尔可长期使用，更长效的β1-受体阻滞剂，如阿替洛尔和美托洛尔也同样有效。甲状腺毒症伴甲亢首选治疗方式取决于潜在的病理生理机制，常用的治疗策略有：抗甲状腺药物、放射性碘治疗和甲状腺切除术。这三种治疗策略对Grave’s病同样有效，但抗甲状腺治疗药物更可能是患者首选治疗方式。对于毒性腺瘤或多结节性甲状腺肿的患者，放射性碘治疗和手术是首选方案。抗甲状腺药物硫氨酰胺类抗甲状腺药物包括：丙基硫氧嘧啶（PTU）、卡比马唑及其代谢产物甲巯咪唑。根据美国和欧洲指南的建议：对于新诊断为Grave’s甲亢的患者，可选用卡比马唑和甲巯咪唑治疗12~18个月，直到TSH水平恢复正常且TRAb为阴性，方可停药。若治疗期间患者TRAb水平持续升高或停药后复发，则可考虑选择卡比马唑和甲巯咪唑继续治疗12个月或更长时间，亦或是选择放射性碘治疗、甲状腺切除术等方式。抗甲状腺药物也有缺点，主要是单疗程治疗后复发率较高（约50%），特别是停药后的前6个月。不过，一项针对128例复发性Grave’s病的纵向研究显示，超过75%的患者在接受了抗甲状腺药物第二疗程治疗后，可达到长期缓解。此外，有证据表明，长期（5~10年）甚至终身使用低剂量的卡比马唑和甲巯咪唑是安全有效的。抗甲状腺药物的初始剂量取决于甲亢严重程度和甲状腺大小。初步控制住病情大约需要1~3个月，而后可将抗甲状腺药物剂量控制在维持正常甲状腺功能所需最低剂量。若病情难以被控制，可以考虑采用阻断和替代治疗方案，即用大剂量抗甲状腺药物完全阻断甲状腺功能，并使用左旋甲状腺素，以避免发生甲减。治疗4~6周后应开始检测甲状腺功能，避免过度治疗引起甲减，特别是Grave’s病，因为患者可能出现严重的甲状腺眼病。若患者达到生化甲状腺功能正常，随访间隔可延长至2~4个月。安全性方面，约有5%的患者可能出现轻微不适反应，包括瘙痒和胃肠道不适。抗甲状腺药物严重副作用比较罕见，仅有不到0.5%的患者可能出现粒细胞缺乏症，通常在治疗3个月发生，表现为发热、咽喉痛或二者兼有，若出现相关症状，且经临床医生证实为粒细胞缺乏症，则需永久停用抗甲状腺药物。放射性碘治疗放射性碘治疗是毒性腺瘤和毒性多结节性甲状腺肿的一线治疗方式，特别是患有合并症的老年患者，因为他们手术的风险很高。放射性碘治疗后第一周，T4和T3的浓度可能会短暂升高，不过Grave’s病中50%~85%的患者最终会进入甲减。此外，大约有10%的甲亢患者在采用放射性碘治疗后，仍无法缓解甲亢症状。放射性碘治疗可以作为一种明确的治疗选择，但并不能达到“立竿见影”的治疗效果，部分多结节甲状腺肿的体积可缩小60%，当然这也要看初始治疗时甲状腺的大小情况。一般来说，在开始放射性碘治疗前需要使用卡比马唑、甲巯咪唑或β受体阻滞剂，以控制甲亢并降低治疗后症状加重的风险，特别是老年患者和重度甲亢患者，通常在治疗前3~7天停药，然后在治疗后3~7天重新开始用药，一直到甲状腺功能正常。安全性方面，放射性碘治疗可能引起颈部压痛、已有甲状腺眼病病情进展或恶化，特别是吸烟人群。因此，放射性碘治疗禁用于伴有重度眼眶病变的Grave’s病患者，若是轻度眼眶病变或临床医生判定存在新发眼眶病变风险的患者（如吸烟、重度甲亢患者等），在接受放射性碘治疗之前，建议使用糖皮质激素进行预防。此外，放射性碘治疗的禁忌证还包括：怀孕（或计划未来6个月怀孕）、母乳喂养和无法遵守辐射安全预防措施人群。最后，尽管有部分研究认为，放射性碘治疗固定剂量和灵活剂量方案对癌症发病率和死亡率影响不存在差异，但也有证据表明，放射性碘治疗与实体瘤的死亡率之间存在剂量依赖性正相关，不过，相关研究结果仍存争议。甲状腺切除术甲状腺切除术可被视为毒性结节性甲状腺肿的一线治疗方案，以及Grave’s病的确定性治疗方案，特别是当其他治疗方案无效、患者无法耐受或存在治疗禁忌证、（疑似）恶性结节、大的甲状腺肿或并发原发性甲旁亢，或是甲状腺切除术为患者首选治疗方式时。对于Grave’s病，甲状腺全切术比甲状腺次全切除术效果更好，并发症情况类似，因此全切是首选。术前患者需要使用抗甲状腺药物，以使甲状腺功能正常；根据临床实践指南的推荐，术中可使用卢戈碘或碘化钾做预处理，以减少患者术中出血；术后患者还需使用左旋甲状腺素治疗。对于毒性结节性甲状腺肿，根据甲状腺结节的数量和分布情况，部分甲状腺切除术或甲状腺全切术都可能是合适的，且术后出现并发症几率较低（1%~2%），特别是主刀医生具有丰富的手术操作经验时（年手术次数＞25~50次）。术后可能出现的并发症包括：术后出血、甲状旁腺功能减退引起的低钙血症（通常为暂时性）和喉返神经损伤，发生概率均在1%左右。此外，还有些特殊类型的甲状腺疾病，如亚临床甲亢、妊娠甲亢等，本文不一一阐述。甲状腺疾病治疗的未来展望在过去的80年里，Grave’s病的治疗选择几乎没有发生过变化。尽管在治疗操作和安全性方面已取得了长足的进步，但现有的治疗方式仍较为有限，特别是停用抗甲状腺药物后，患者疾病复发率较高；以及放射性碘治疗或手术治疗后出现的甲状腺功能减退的问题。过去的10年里，关于Grave’s病的潜在治疗方法的不同作用机制已得到部分验证，不过这些临床研究规模较小，多为开放标签的1期和2期试验，仍有待更多的大型随机对照研究来佐证这些有希望的初步研究结果。达到并维持甲状腺功能正常，或是诱导和治疗甲状腺功能减退似乎有望改变甲亢死亡率高的问题。特别是使用放射性碘诱导甲减，随后采用T4替代疗法，或可降低心血管疾病和总死亡风险。但临床实践中，使用抗甲状腺药物让甲状腺功能维持正常，也不一定能降低死亡风险，这可能是因为患者在接受药物治疗时，甲状腺功能并不总是正常，且在停止药物治疗后还可能复发。目前，长期低剂量抗甲状腺药物治疗对心血管和总死亡的影响尚不明确，但或许是控制甲亢和避免复发的可行性策略，可能优于短期或重复治疗，且似乎对Grave’s病和结节性甲状腺肿同样有效。考虑到即将推出的新型免疫调节和其他靶向药，长期低剂量抗甲状腺药物或将成为治疗Grave’s病的有力选择之一，让我们共同期待这些治疗方式在未来的应用情况。对于部分自主良性甲状腺结节的患者，射频消融术或可作为替代治疗方案。此外，很多患者关心膳食补充剂（如维生素D、硒和Ω-3脂肪酸）是否可预防或治疗Grave’s病，从现有证据来看，虽然有部分研究探索了几种膳食补充剂的作用，但不同研究之间的数据存在相互矛盾的问题。最后，老年群体更容易罹患亚临床甲亢，而非甲亢。考虑纳入观察性研究的荟萃分析结果显示，亚临床甲亢患者更容易发生髋部和其他部位骨折、骨质疏松、心血管事件和死亡风险增加等问题，现有临床指南建议：对于血清TSH浓度低于0.1 mU/L的亚临床甲亢患者，无论是否有症状，都建议采取相关治疗措施（特别是老年患者）。不过，需要指出的是，尽管业内对于轻度亚临床甲亢的治疗尚未形成共识，但短期内开展相关临床对照试验以进一步了解和解决这一问题的可能性也较低。参考资料[1] Chaker L, Cooper DS, Walsh JP, Peeters RP. Hyperthyroidism. Lancet. 2024 Feb 24;403(10428):768-780. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02016-0. Epub 2024 Jan 23. PMID: 38278171.[2]中华医学会老年医学分会老年内分泌代谢疾病学组,中华医学会内分泌学分会甲状腺学组.中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识(2021)[J].中华内分泌代谢杂志, 2021, 37(5):20.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20210502-00273.撰文 | 阿拉斯加宝编辑 | 阿拉斯加宝● 必须要重视了!!同一医院先后两名医学生自杀，一个月内三起！这些规培实习生为何如此绝望？如何避免悲剧再次发生？要警惕“维特效应”● Science重磅：长出头发和皮肤修复，都离不开这种常见的维生素！● “神药”减肥的机制明确了！连发两篇Nature，二甲双胍抑制食欲，竟与运动殊途同归？版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！