Refractory Nasopharyngeal Carcinoma

▲截图源自“NMPA官网” 2023年11月21日，北京 可瑞生物 公司研发的 CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液 ， 获国家药监局药品评审中心（NMPA）的临床试验默示许可 ，用于治疗 头颈部肿瘤、宫颈癌、肛门癌等晚期实体瘤 。 除此之外，我国还有另一款TCR-T细胞产品——由 深圳普瑞金生物公司 研发的 NY-ESO-1 TCR-T细胞注射液 临床IND获批 ，用于治疗 无法切除、复发或转移性软组织肉瘤 ，这也让TCR-T细胞疗法再次走入大众视野。 何谓TCR-T细胞疗法？ TCR-T（engineered T cell receptor-T cell，TCR-T）细胞疗法，全称为“ T细胞受体工程化T细胞疗法 ”，是通过基因工程技术，将TCR基因序列转移到T细胞中，使其特异性识别肿瘤抗原,并精准杀死癌细胞。 2022年初， 美国食品和药物管理局（FDA）批准了一款名为 “ Kimmtrack ”的TCR-T疗法，用于治疗 葡萄膜黑色素瘤 ，自此打开了实体瘤治疗的新格局。 同为T细胞疗法，TCR-T与CAR-T疗法有何不同？ TCR-T疗法——主攻“实体瘤” TCR-T细胞的 归巢能力更强 ，可以启动胞内指令，90%的蛋白都可以作为开发靶点，能更加 广泛地识别靶抗原 ，因而主要用于实体瘤的治疗。不过，近年也有将其用于治疗 血液恶性肿瘤（如复发难治恶性白血病、淋巴瘤等） 的研究。 图1 TCR-T疗法主要适应证 ▲图源“可瑞生物官网”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 目前正有几款研发的TCR-T疗法，急招乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、头颈部肿瘤（喉癌、口腔癌）、肛门癌、晚期宫颈癌等癌种！想要寻求TCR-T疗法帮助的患者，可将治疗经历、病理报告、出院小结等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估！ CAR-T疗法——主攻“血液肿瘤” CAR-T细胞 无需抗原呈递 ，还能 克服肿瘤细胞的免疫逃逸 ，但是其 可识别的抗原有限 ，因而，主要用于治疗 血液肿瘤，如淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病 等。不过，随着CAR-T研究的不断深入，近年研究人员也在不断开发新靶点，将其用于 实体瘤 领域。 当然，除了适用范围有所差异外，TCR-T和CAR-T在细胞来源、靶点、制备周期、抗原等方面也存在一定的差异，详见下表： 表1 TCR-T与CAR-T疗法主要区别 ▲内容参考“星耀研究院” TCR-T疗法剑指多款实体瘤 乙肝病毒相关肝细胞癌：SCG101实现抗癌和抗病毒双重功效 肝癌是全球第六大常见癌症，每年新发病例超过90万，其中 肝细胞癌是最常见的肝癌类型 。 乙型肝炎病毒感染是导致我国肝癌的主要原因 ，据统计，乙肝病毒相关肝细胞癌占中国肝癌病例超过80%。而且不幸的是，肝癌一经发现通常即为晚期，患者生存时间短，5年生存率不足15%。 在2023年6月法国巴黎举行的国际细胞与基因治疗大会（ISCT）上，公布了由 星汉德生物公司 研发的TCR-T细胞产品—— SCG101的突破性临床数据 。 SCG101是一种 乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法 ，可特异性靶向HBV抗原相关T细胞表位，有效清除 HBV-DNA整合的癌前病变细胞、HBV-HCC肿瘤细胞、HBV感染细胞 ， 具有抗肿瘤和抗病毒的双重功效 ，可谓“一箭双雕”！该产品已获中国国家药品监督管理局（NMPA）、香港卫生署（DOH）、美国食品药品监督管理局（FDA）、新加坡卫生科学管理局（HSA）批准，用于乙肝感染相关肝癌的临床试验。 本次临床研究，选取了一例患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）的患者，在试验期间，仅给予单剂SCG101输注，未接受其他抗肿瘤治疗，结果显示： 1、 肿瘤缓解 ：在治疗第28天，患者 肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，达到部分缓解（PR） ，并在第4个月进一步 缩小74.5% ； 另一处病灶则完全消失 。数据截止时，该患者保持持续缓解状态，肿瘤未进展时间已＞6.9个月。 图2 HBV相关肝细胞癌患者SCG101回输前后影像学变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 HBV感染缓解 ：回输前后肝脏免疫组化结果显示， 患者乙肝表面抗原阳性肝细胞实现100%清除 ； HBsAg （HBV血清学标志） 治疗前高达557.96 IU/mL ，在输注SCG101后的第7天，该值降至1.3IU/mL，第28天进一步 降至0.08 IU/mL 。 图3 SCG101回输前后HBsAg值变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 胰腺癌：TCR-T治疗后转移灶消退，部分缓解率达72% 1例患有 进行性转移性胰腺癌 的71岁患者，在经过手术、放化疗后，病情仍未得到控制，癌细胞已扩散到肺部，这可能与患者体内存在一种名为 “KRAS”的突变蛋白 有关，这种蛋白在 胰腺癌（高达95%）、结肠癌（40%）、肺癌（33%） 等癌症中表达。 抱着最后的希望，该患者于2021年接受了靶向KRASG12D的TCR-T治疗，并在细胞输注前5天，开始应用环磷酰胺+托珠单抗的预处理方案。 TCR-T治疗后第21天，患者的 绝对中性粒细胞和血小板计数恢复 ；治疗第1个月，计算机断层扫描示，患者 肺转移病灶消退 ；治疗后6个月， 部分缓解率达72% 。 图4 胰腺癌患者TCR-T治疗前后胸部计算机断层扫描对比 ▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 难治性鼻咽癌：经TCR-T治疗获得部分缓解！ 鼻咽癌（NPC）易发生转移，但治疗方法有限，TCR-T疗法为EBV（即转基因Epstein-Barr病毒）阳性鼻咽癌患者提供了新的希望。 2023年ASCO年会上，公布了针对EBV靶向TCR-T细胞的Ⅰ期试验结果（NCT04139057），共有6例晚期EBV阳性的鼻咽癌患者入组，输注TCR-T细胞后， 2例患者（33.3%）达到部分缓解（PR） ，截止到数据统计为止， 其中1例患者缓解持续时间达9个月；另3例患者（50%）为疾病稳定（SD） 。 该研究数据表明，EBV蛋白可能是安全有效的TCR-T靶点，可在晚期EBV阳性鼻咽癌治疗中获得较好的疗效。 其他实体瘤的TCR-T治疗 2023 ESMO大会公布了一项关于“ ADP-A2M4CD8单独或与纳武单抗联合治疗实体瘤的Ⅰ期SURPASS临床试验 ”（NCT04044859）。 ADP-A2M4CD8是一种针对黑色素瘤相关抗原 A4 （MAGE-A4） 的 TCR T 细胞疗法 ，用于治疗 符合条件的患有不可切除/转移性实体瘤 患者。 截至2023年3月9日，共有51例中位年龄为60岁（范围：31-75岁）的患者入组治疗，这些患者主要患有 黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃食管癌、卵巢癌、头颈癌 或 尿路上皮癌 。将这些患者分为两组，即ADP-A2M4CD8单药治疗组、ADP-A2M4CD8与纳武单抗联合治疗组。结果显示： 单药治疗组 患者（n=45）的 总体缓解率为35.6% [2例完全缓解，14例部分缓解（PR）]。 中位缓解持续时间为20.79周 （95%CI：11.6，30.9）。 联合治疗组 患者（n=6）中，有 1例患者获得PR，3例患者疾病稳定 ，2例患者无法评估（这2例患者未接受纳武单抗治疗，且未进行基线后RECIST评估）。 小编有话说 TCR-T疗法作为一种新型肿瘤治疗方案，具有归巢能力强、安全性良好等优点，弥补了CAR-T疗法在实体瘤治疗方面的缺陷，在肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、滑膜肉瘤等多类实体瘤治疗方面，具有广阔的应用前景。小编也期望未来会有更多的TCR-T产品上市，造福更多的病友，不断延长肿瘤患者的生存期！ 参考资料 [1]Jia Q,et al.TCR-T cells armored with immune checkpoint blockade in EBV-positive nasopharyngeal carcinoma: The first-in-human phase 1/2 trial[J]. 2023. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.6047 [2]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10 []https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d [3]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml [4]https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662 [5]https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534（23）02995-2/fulltext [6]https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/231/adaptimmune-reports-positive-data-in-its-surpass-trial