METTL3药物靶点研发进展
METTL3是一种RNA甲基转移酶，它能催化将甲基转移到RNA的N6-腺苷，是该过程的重要介质之一。METTL3的异常表达可能导致多种疾病的发生，包括癌症、心血管疾病和神经系统疾病等。因此，发现METTL3抑制剂可能有助于更深入地了解这种酶的生物学功能，并为新的治疗方法的开发提供帮助。
N6-甲基腺苷（m6A）是信使RNA中最常见且最丰富的共价修饰之一。早在1958年，m6A修饰就首次在细菌和真核生物的RNA中被发现。大约有0.1%至0.5%的mRNA腺苷被m6A修饰。体外数据表明，m6A修饰影响着mRNA的基本生物学过程，包括表达、剪接、定位和翻译。m6A修饰在不同组织中具有组织特异性，非患病组织和患病组织之间的发生率存在显著差异。
RNA甲基转移酶METTL3是催化RNA的m6A修饰的主要酶之一，但不是唯一的酶。它与METTL14和肾母细胞瘤相关蛋白（WTAP）以异三聚体复合物的形式存在。METTL3具有催化活性，它将甲基基团从辅助因子S-腺苷甲硫氨酸转移到底物RNA上，而METTL14则促进底物RNA的结合。WTAP将复合物定位在特定的核区域，并将RNA底物定位到复合物上。
METTL3在癌症发展的多个方面发挥作用。肺癌细胞系和Hela细胞中METTL3基因的敲除导致的人类肺癌细胞生长、存活和侵袭能力下降。在人类膀胱中，METTL3的表达显著上调，敲除METTL3显著降低了膀胱癌细胞的增殖、侵袭、体外存活和体内致瘤性。
竞争格局
通过在智慧芽新药情报库中输入"Mettl3"，可以找到与临床相关的分子STC-15。此外，还有一批分子正在进行临床前研究阶段，包括SAM结合口袋抑制剂、变构抑制剂、天然产物和腺嘌呤类似物等。根据尤启冬教授在《Drug Discovery Today》发表的综述总结，METTL3-METTL14与抑制剂的结合模式可以分为三个部分：A部分是芳香环，B部分是连接链，C部分是氨基疏水链。此外，METTL3-METTL14与其抑制剂结合的可用共晶结构有助于合理设计新的分子。为了实现这一目标，分析METTL3−METTL14与变构抑制剂结合的共晶结构将为开发新工具和潜在药物提供新途径。
同领域的Accent Therapeutics成立于2017年，并受到了多家资本的关注，近年来发展势头强劲。该公司于2020年4月宣布完成6300万美元的B轮融资，用于推进针对RNA修饰蛋白（包括METTL3和ADAR1）的新型精准癌症疗法。目前，该公司已获得超过1亿美元的融资。同年6月，Accent宣布与制药巨头阿斯利康达成合作。
重点药物
STM2457是由英国制药公司STORM THERAPEUTICS开发的首个METTL3类药小分子抑制剂。与其他RNA甲基转移酶不同，STM2457对METTL3具有高度特异性（IC50=51.7 μM）。它可以诱导AML患者和小鼠AML模型中细胞的凋亡，但对正常非白血病造血细胞没有凋亡诱导作用。治疗后，它可以减少小鼠骨髓和脾脏中人CD45细胞的数量。STORM公司进行了3000万英镑的A轮融资，并于2022年11月15日开始针对最新一代METTL3抑制剂STC-15进行人体临床研究，该研究的适应症为晚期实体瘤。
这项研究是第一阶段、多中心、开放标签的研究，采用了3+3队列设计，预计纳入66名患者。研究旨在评估Q3W治疗周期中多次递增的每日口服STC-15剂量，剂量水平通过改进的斐波那契算法确定。该研究的目标是系统评估STC-15在成人晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。扩大队列中进一步评估的剂量水平将根据可用的PK、药效学、靶点作用、疗效、安全性和耐受性数据，包括超出剂量限制毒性（DLT）的长期安全性数据来选择。
由于METTL3是依赖SAM的甲基转移酶，最早的METTL3抑制剂原型是SAM的结构类似物。目前仍处于强效和选择性METTL3抑制剂发现的早期阶段，许多关于METTL3-METTL14复合物的机制和功能的生物学问题仍未得到解答，STC-15是唯一进入临床阶段的药物。METTL3-METTL14活性的中断可能潜在地导致基本生理过程的损害，产生有害结果。为了充分验证METTL3-METTL14作为可管理的药物靶点，需要采用多学科方法进一步阐明其在更广泛的外显转录组学背景下的生物学功能。
