铜致死机制再获重视：揭示恶性脑肿瘤治疗新方向
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铜在生命中扮演着关键角色，从微生物、植物到动物和人类，铜都是重要的元素。在人体内，铜作为必需酶的辅佐因子，虽然它的浓度被精准控制在极低水平，但一旦失控就会导致毒性，并引发细胞死亡。近年来，科学家们发现了一种新的细胞死亡形式，称为铜死亡（Cuproptosis），这是由细胞内铜离子平衡失调及其与蛋白质脂酰化异常密切相关的一个过程。当细胞中铜离子过量时，会扰乱线粒体中的三羧酸循环关键酶（如DLAT）的脂酰化平衡，从而导致线粒体功能障碍，最终导致细胞的程序性死亡。
在2025年5月15日，密歇根大学安娜堡分校的研究人员在《Cancer Cell》期刊发表重要研究，该研究题为“Isocitrate dehydrogenase 1 primes group-3 medulloblastomas for cuproptosis”。研究指出异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的存在可以增强group-3髓母细胞瘤对铜死亡的敏感性。这一发现为治疗这一儿童常见的脑部恶性肿瘤提供了新的治疗方向。髓母细胞瘤（MB）是最常见的儿童脑部恶性肿瘤之一，可以分成四大亚组：SHH、WNT、group-3和group-4。其中，group-3预后相对最差。临床统计表明，在group-3亚组的髓母细胞瘤中，50%以上的患者在五年后仍然不能实现无病生存。
研究还披露，在group-3髓母细胞瘤中，MYC基因的扩增或过表达是普遍现象，这与恶劣的疾病前景密切相关。为了找到更好的治疗方案，深入了解这些肿瘤的生物学特性显得尤为重要。该研究发现，在这些预后不良的肿瘤中，丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）的E2亚基——二氢硫辛酰胺转乙酰酶（DLAT）表达显著增加。而这种增加是由c-MYC诱导的，抑制DLAT可以减少三羧酸循环的活动和谷胱甘肽的生成。研究还显示，在group-3髓母细胞瘤中，异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的表达亦上升，通过表观遗传调控降低IDH1能有效降低c-MYC及其下游DLAT的水平。
研究表明，DLAT在铜死亡的整个过程中起到核心的调控作用，尤其是通过铜离子载体elesclomol诱导的情况下。这一机制在group-3髓母细胞瘤中表现尤为明显，DLAT的表达增加了这些细胞对铜死亡的敏感性。而elesclomol在多种group-3型髓母细胞瘤的动物模型中可以有效抑制肿瘤的生长。综上所述，这项研究揭示了IDH1/c-MYC依赖性脆弱性在调节DLAT水平上的关键作用，并提出了通过铜死亡途径来靶向消灭group-3型髓母细胞瘤肿瘤细胞的潜力。
该项研究为我们开辟了探索儿童髓母细胞瘤治疗的新道路，引人注目的同时也引起了临床应用的期待。
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