SERPINI1

人类乳头瘤病毒（HPV）是一种环状双链DNA病毒，拥有200多个不同的亚型，主要引起人体皮肤和黏膜上的鳞状上皮细胞增殖。从病毒基因组的结构来看，HPV可分为E区、L区和LCR区三个部分。其中，E6和E7基因被普遍认为与宫颈癌的发生有密切联系，是关键的致癌基因。而L区的晚期基因负责编码构成病毒衣壳的结构蛋白，在病毒的感染过程中起到重要作用。LCR区含有多个调控位点，通过与多种细胞和病毒因子的交互作用来调节HPV基因的转录。持续感染高危型人类乳头瘤病毒（HPV）容易导致癌变。HPV主要通过性行为或亲密接触传播。根据致癌潜力，HPV可分为低危型和高危型两类，其中高危型包括15种类型。大部分HPV感染者无明显症状，且感染通常是一过性的，组织学上表现为轻度子宫颈癌上皮内瘤变（CIN1）。超过80%的HPV感染在6至24个月内可自行清除。然而，如果HPV感染持续存在，可能进展为更严重的CIN2或CIN3阶段。通常情况下，HPV的持续感染10至20年可能会发展成癌症。研究表明，几乎100%的子宫颈癌、88%的肛门癌、65%至70%的阴道癌、50%的阴茎癌以及超过40%的外阴癌等肿瘤都与高危型HPV的持续感染有关。HPV引起的癌前病变治疗方式包括电环切除手术、电凝固电疗、冷冻治疗、冷凝法和激光治疗等。而宫颈癌的治疗方法主要有手术治疗、放疗和化疗。这些治疗手段对人体的伤害较大，且治疗费用较高。HPV引起的癌前病变治疗方式包括电环切除手术、电凝固电疗、冷冻治疗、冷凝法和激光治疗等。而宫颈癌的治疗方法主要有手术治疗、放疗和化疗。这些治疗手段对人体的伤害较大，且治疗费用较高。HPV疫苗的原理HPV疫苗的原理是使用合成的L1晚期蛋白病毒样颗粒（VLPs）作为靶抗原，这些颗粒具有天然的空间结构，能够刺激人体产生高滴度的血清中和性抗体，以中和病毒，并协助激活肿瘤特异性杀伤T淋巴细胞清除病毒感染。一项Lancet研究表明，接种HPV疫苗5-8年后，年轻女性高危型HPV患病率显著下降。海外HPV疫苗获批及销售情况双价、四价和九价HPV疫苗陆续在2007年，2006年和2014年在海外获批。双价HPV由GSK研发成功， 四价及九价由默沙东研发。 双价HPV可以预防16、18两种HPV病毒亚型，由这两种病毒引起的宫颈癌占了总数的 70%。四价疫苗在二价基础上增加防护HPV6及HPV11，九价疫苗增加防护31、33、45、52、58型。 2021年海外HPV销售额达到58.3亿美元，同比增长42%，增长主要来自于九价HPV及中国市场贡献。 二价销售额从2007年上市经过5年达峰后，由于同类竞品上市后快速回落。2017年二价HPV疫苗已在美国退市。 四价HPV上市后第二年快速达到峰值，随后销售额保持在10亿美元以上，因二价苗降价而略有回落， 2011年后随着2价HPV下降以及适应年龄段的扩大，4价HPV快速回暖。 2015年九价HPV上市后，因可预防疾病更多以及男性适应人群的获批，快速抢占四价和二价HPV疫苗市场，目前占HPV疫苗主导市场，销售额仍在攀升。国产HPV疫苗目前国内已有5款HPV疫苗，除了GSK的Cervarix(二价苗)、默沙东的Gardasil(四价苗)和Gardasil 9(九价苗)，还有两款国产HPV疫苗，分别是沃森生物的二价HPV疫苗和万泰生物的二价疫苗。2019年12月31日，厦门万泰沧海生物技术有限公司的双价人乳头瘤病毒疫苗(大肠杆菌)获得国家药监局的上市批准，成为首支获批的国产宫颈癌疫苗，正式开启国产HPV疫苗时代。国产HPV疫苗方面，目前只有二价HPV上市。万泰生物、沃森生物二价HPV分别于2020年及2022年上市销售。 防护范围：双价HPV可以预防16、18两种HPV病毒亚型，由这两种病毒引起的宫颈癌占了总数的70%。 价格：与GSK590元相比，国内两家企业价格优势明显。 国产HPV疫苗的销售情况万泰生物的二价HPV疫苗（商品名：馨可宁）自2020年5月上市以来，销售量迅速增长。2020年至2022年上半年，该疫苗的销售量分别预计达到210万支、1000万支和1300万支，显示出显著的增长趋势。根据中检院公布的数据，2022年万泰二价HPV疫苗批签发批次已达到284批次，以批签发量计算，万泰生物占据国内44%的市场份额。沃森生物的二价HPV疫苗则于2022年3月推向市场。根据2022年上半年的数据，该疫苗已经获得批准并签发了88.5万支。国内对HPV疫苗的需求日益增长，推动了市场规模的持续扩张。其中，四价HPV疫苗市场增长速度有所放缓，与九价疫苗各占据了市场的一半。默沙东公司的四价HPV疫苗Gardasil于2017年进入中国市场，其上市第二年的增长率高达985%，但到了2019年，增长速度开始减缓。另一方面，九价HPV疫苗因受到市场的青睐而迅速增长。自九价疫苗上市以来，其销量不断上升，尤其是在2022年8月将适用年龄范围扩大至9至45岁后，预计其市场渗透率将进一步提高。2020年11月，世界卫生组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，提出于2030年，90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。此外，男性HPV疫苗需求也越来越旺盛。根据弗若斯特沙利文报告，中国 HPV 疫苗市场规模在2020年增至131亿元，预计到2030年将达到690亿元。入局者众，国内HPV疫苗市场格局同步在发生改变。中国疫苗企业的加速研发重新分配了原本以默沙东、GSK等跨国企业为主导的HPV市场。在我国HPV疫苗渗透率不高，疫苗市场仍有较大缺口的背景下，政策、技术、产能、价格、市场教育都将成为能否满足近千亿HPV市场的关键。国产HPV疫苗能与进口HPV疫苗掰掰手腕吗？长期以来，国内宫颈癌疫苗市场一直被跨国巨头所垄断，而目前全球获批九价HPV疫苗的生产商仅默沙东（MRK.NYSE）一家。自2018年在中国内地上市以来，默沙东的九价HPV疫苗（Gardasil 9，佳达修9）在很长一段时间内始终处于供不应求的状态，市占率也从上市第一年的17.06%飙升至2020年的56.36%。2020年，由万泰生物研制的国产二价HPV疫苗（商品名：馨可宁）开始投入市场，国内宫颈癌疫苗的市场格局由此被改写。2022年，HPV疫苗的总体批签发量达到了448批次，同比增长了79.20%。具体来看，GSK的二价疫苗批签发了6批次，同比下降40%；默沙东的四价疫苗批签发了59批次，同比增长73.53%；默沙东的九价疫苗批签发了65批次，同比增长51.16%；万泰沧海的二价疫苗批签发了288批次，同比增长76.69%；沃森生物的二价疫苗在2022年首次批签发，共30批次。而在2023年第一季度，HPV疫苗的总体批签发量为174批次，同比大幅增长89.13%。在这其中，GSK的二价疫苗批签发量为0；默沙东的四价疫苗批签发了20批次，同比大增185.71%；默沙东的九价疫苗批签发了21批次，同比增长16.67%；万泰沧海的二价疫苗批签发了163批次，同比增长79.10%；沃森生物的二价疫苗批签发量为13批次。默沙东九价HPV疫苗扩龄对于国产二价疫苗的影响2022年8月底，默沙东宣布旗下九价HPV疫苗的适用人群从16-26岁适龄女性拓宽至9-45岁适龄女性。默沙东近年来一直在不断增加对中国市场的疫苗供应量。数据显示，2021年-2022年及2023年1月-11月，默沙东九价HPV疫苗的批签发量分别是1020.61万支、1547.72万支和3100万支，分别同比增长101.45%、51.65%和102%。2024年1月9日，默沙东中国宣布，其九价HPV疫苗9至14岁女性二剂次接种程序已获得国家药监局批准，此前，该年龄段人群为三剂次接种程序。根据中国国内主要公立医院公布的价格，默沙东九价HPV疫苗的接种费用为每剂1331元。如今，疫苗接种由原来的三针减少为两针，对于9至14岁的女性而言，这意味着整个疫苗接种的总成本从原来的3993元降低到了2662元。二剂次接种程序简化了流程，减轻了经济负担，还会释放更多疫苗资源，有利于小年龄段女性接种率提升，默沙东九价HPV疫苗进一步拓展了小年龄组市场，市场占有率有望进一步提升。2024年1月25日，继万泰生物（603392.SH）宣布旗下二价HPV疫苗2023年度销售收入锐减42亿元后，沃森生物（300142.SZ）也透露旗下二价HPV疫苗销量大降。归结原因，双方都不约而同地将矛头指向了九价HPV疫苗。沃森生物表示，受九价人乳头瘤病毒疫苗扩龄和进口数量大幅增加影响，沃森生物双价人乳头瘤病毒疫苗（毕赤酵母）销售量也未能达到预期。此外，沃森生物还预计对双价人乳头瘤病毒疫苗（毕赤酵母）及其他疫苗产品的存货、应收款项等相关资产计提减值准备约2.4亿元。万泰生物则称，公司二价宫颈癌疫苗受九价宫颈癌疫苗扩龄影响以及市场竞争等因素影响，销售不及预期，导致疫苗板块收入及利润出现大幅下降，其中二价宫颈癌疫苗收入较上年同期下降约42亿元。除去扩龄和供应量增加的影响，未来九价HPV疫苗减少剂次接种、拓展男性接种，或将持续冲击国产二价疫苗市场。国产在研九价疫苗的进度国产九价HPV疫苗也在竞速研发，进展较快的企业包括万泰生物、沃森生物、康乐卫士（833575.BJ）、瑞科生物（02179.HK）、博唯生物五家，其相关疫苗产品均已进入III期临床阶段。在国产9价HPV疫苗研发领域，万泰生物进度领先。2023年12月6日，万泰生物在“走进上市公司”活动中对外表示，公司9价HPV疫苗三期临床试验正在进行中，2023年11月已完成第八次访视的现场工作，在进行标本检测工作；生产车间正在进行商业规模生产工艺验证，公司会尽最大努力推进9价HPV疫苗的上市进程。这被市场看作公司9价HPV疫苗进入临床尾声的重要信号。虽然公司9价HPV疫苗Ⅲ期主临床试验V8期访视的现场工作已完成，正在进行标本检测工作。但标本检测种类较多且检测流程复杂，检测完成后还需要对数据进行质控，具体时间需要依据各环节的进度。2022年9月8日，沃森生物宣布，其子公司上海润泽研发的9价HPV疫苗，已完成III期临床首例受试者入组。该临床是与默沙东9价HPV疫苗的头对头临床试验。2024年1月12日，沃森生物在投资者调研活动中表示，该 III期临床研究各项工作正按计划进行中，目前临床研究数据正在统计分析中。不过，从现有信息来看，沃森生物HPV疫苗的主效力III期临床并未开启。上文提及的几家企业，进展均为主效力III期，这是决定9价HPV疫苗能否上市的核心临床，规模更大、周期也会更长。有2价疫苗在手的沃森生物，理论上有走捷径的可能。关于市场关注的“公司9价HPV疫苗能否按照最新指导意见用PI12作为临床终点上市”问题，沃森生物表示，根据上市规定，公司双价 HPV疫苗已上市，有利于9价HPV疫苗产品的研发和申请上市。康乐卫士成立于 2008 年，目前有十款在研疫苗，其中以三价、九价 HPV 疫苗作为核心，分别将于 2026 年与 2028 年左右上市。三价 HPV 疫苗采取性价比战略，针对东亚感染特性将宫颈癌预防比率从 70%提升至 78%，与同属低价次二价、四价疫苗竞争。九价女性 HPV 疫苗研发进度属国内第一梯队，争做国产替代先行者，产品效力与默沙东无明显差异。2023年12月21日，康乐卫士在投资者调研活动中表示，公司9价HPV疫苗(女性适应症)的III期临床试验已进入病例监测阶段，并正在进行30-36个月访视，如临床进展顺利，预计在2025年提交疫苗的BLA申请。值得注意的是，康乐卫士的9价HPV疫苗是首个启动男性适应症临床，且唯一处于III期临床的国产HPV疫苗。公司表示，9价HPV疫苗（男性适应症）于2022年12月启动III期临床，目前已完成全部受试者9000人的入组，预计于2027年提交疫苗的BLA申请。瑞科生物的重组HPV九价疫苗REC603的III期正在河南、云南、山西三省开展III期保护效力试验。在2023年中报中，公司表示，REC603主效力试验研究正在按照临床方案开展定期随访工作，目前已完成第18个月访视，正在进行第24个月的访视观察。并且，公司表示，该III期临床方案与监管部门的指导原则高度一致，且样本量领先，临床现场优势明显，公司将采取病理学终点进行期中分析，满足条件后计划于2025年提交BLA申请。博唯生物研发的9价HPV疫苗，是国内首个进入III期临床试验的国产9价HPV疫苗。根据CDE网站临床试验公布信息，上海博唯与万泰生物处于相对领先地位，前者于2020年4月开始第一例III期临床入组，后者于2020年9月开始第一例临床入组。目前博唯生物并无最新临床进展消息披露，若临床进展顺利，其进度或许可以参考万泰生物，毕竟二者III期临床入组时间临近。- END -识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

9价HPV疫苗的杀伤力，不可小觑。据不完全统计，目前国内共有17款HPV疫苗正在进行临床试验。其中，布局9价HPV疫苗的企业包括万泰生物、瑞科生物、康乐卫士、沃森生物、博唯生物，管线均处于III期临床阶段。那么，这些国产9价苗的最新进展如何了呢？01万泰生物，III期V8期访视已完成先来看被9价HPV疫苗伤得最深的万泰生物。在国产9价HPV疫苗研发领域，万泰生物进度领先。2023年12月6日，万泰生物在“走进上市公司”活动中对外表示，公司9价HPV疫苗三期临床试验正在进行中，2023年11月已完成第八次访视的现场工作，在进行标本检测工作；生产车间正在进行商业规模生产工艺验证，公司会尽最大努力推进9价HPV疫苗的上市进程。这被市场看作公司9价HPV疫苗进入临床尾声的重要信号。基于首款国产9价HPV疫苗的预期，公司股价于12月15日开始上涨，1月8日股价最高达88元/股，期间涨幅最高达84.3%。尽管期间万泰生物进行了风险提示，即虽然公司9价HPV疫苗Ⅲ期主临床试验V8期访视的现场工作已完成，正在进行标本检测工作。但标本检测种类较多且检测流程复杂，检测完成后还需要对数据进行质控，具体时间需要依据各环节的进度。除此之外，公司也提示若商业化工艺验证无法按计划完成，将导致具备商业化生产条件的时间延后。02瑞科生物，已完成第18个月访视有着“国产HPV九价第一股”之称的瑞科生物，其重组HPV九价疫苗REC603的III期正在河南、云南、山西三省开展III期保护效力试验。在2023年中报中，公司表示，REC603主效力试验研究正在按照临床方案开展定期随访工作，目前已完成第18个月访视，正在进行第24个月的访视观察。并且，公司表示，该III期临床方案与监管部门的指导原则高度一致，且样本量领先，临床现场优势明显，公司将采取病理学终点进行期中分析，满足条件后计划于2025年提交BLA申请。研发、产能两手抓，瑞科生物正在江苏泰州建设HPV疫苗生产基地，一期的设计产能为每年2000万剂9价HPV疫苗。与此同时，REC603于日前顺利达成出海协议。1月23日，瑞科生物宣布，公司日前已与沙特阿拉伯制药公司SPIMACO就REC603签署框架协议并达成授权与战略合作。根据协议，瑞科生物独家授权SPIMACO在含沙特阿拉伯等15个中东及北非国家对REC603进行开发、注册与商业化。03康乐卫士，正在进行30-36个月访视2023年12月21日，康乐卫士在投资者调研活动中表示，公司9价HPV疫苗(女性适应症)的III期临床试验已进入病例监测阶段，并正在进行30-36个月访视，如临床进展顺利，预计在2025年提交疫苗的BLA申请。值得注意的是，康乐卫士的9价HPV疫苗是首个启动男性适应症临床，且唯一处于III期临床的国产HPV疫苗。公司表示，9价HPV疫苗（男性适应症）于2022年12月启动III期临床，目前已完成全部受试者9000人的入组，预计于2027年提交疫苗的BLA申请。除此之外，公司还表示，临床进度更快的3价HPV疫苗，目前已完成30个月访视，部分临床试验现场正在进行36月访视，如临床进展顺利，预计将在2024年提交疫苗的BLA申请。另外，康乐卫士在1月22日的投资者调研活动中表示，公司9价HPV疫苗(女性适应症)于2023年9月获得印尼药监部门核发的临床试验批件，并于11月正式启动，现已完成全部受试者1260人的入组，预计2025年向印尼提交BLA申请。04博唯生物，进度或可参考万泰生物博唯生物研发的9价HPV疫苗，是国内首个进入III期临床试验的国产9价HPV疫苗。根据CDE网站临床试验公布信息，上海博唯与万泰生物处于相对领先地位，前者于2020年4月开始第一例III期临床入组，后者于2020年9月开始第一例临床入组。目前博唯生物并无最新临床进展消息披露，若临床进展顺利，其进度或许可以参考万泰生物，毕竟二者III期临床入组时间临近。另外，博唯生物于2022年9月披露称，公司研发的重组9价HPV疫苗针对男性适应症的I期临床试验正式启动。05沃森生物，主效力临床尚未推进2022年9月8日，沃森生物宣布，其子公司上海润泽研发的9价HPV疫苗，已完成III期临床首例受试者入组。该临床是与默沙东9价HPV疫苗的头对头临床试验。2024年1月12日，沃森生物在投资者调研活动中表示，该III期临床研究各项工作正按计划进行中，目前临床研究数据正在统计分析中。不过，从现有信息来看，沃森生物HPV疫苗的主效力III期临床并未开启。上文提及的几家企业，进展均为主效力III期，这是决定9价HPV疫苗能否上市的核心临床，规模更大、周期也会更长。当然，有2价疫苗在手的沃森生物，理论上有捷径的可能。去年，CDE曾发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则(试行)》，对于迭代疫苗上市终点做出了优化。根据规定，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验，经评估上一代疫苗的保护效力符合上市要求，且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗则可接受以病毒学终点12个月PI(PI12)申报上市，以缩短迭代疫苗获批上市时间。关于市场关注的“公司9价HPV疫苗能否按照最新指导意见用PI12作为临床终点上市”问题，沃森生物表示，根据上市规定，公司双价HPV疫苗已上市，有利于9价HPV疫苗产品的研发和申请上市。来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 武月责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

近日，国家药监局药审中心发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》（下称《指导原则》）。文件细化了关于适应症、临床试验主要研究终点、研发策略、临床试验设计和评价、上市后研究等方面的具体要求。其中，文件对于迭代疫苗临床试验替代终点做了优化。业内人士认为，这一优化意味着国产HPV疫苗的上市进程有望加速。1宫颈癌元凶：人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒（HPV）是一类双链环状DNA非包膜病毒，主要表达6个早期调控蛋白，包括复制蛋白（E1/E2/E4）和原癌蛋白（E5/E6/E7），以及2个晚期结构蛋白：主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。HPV主要通过性行为或密切接触传播。研究发现几乎100%的宫颈癌、88%的肛门癌、65%~70%的阴道癌、50%的阴茎癌、40%以上的外阴癌等均与高危型HPV持续感染有关。因此通过HPV疫苗接种能够有效预防宫颈癌的发生。当前人类一共发现了100余种HPV病毒分型，其中包括12种高危分型：16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59型。低危型HPV则主要诱发非恶性病变，其中90%的生殖器疣与6，11型HPV感染有关。2HPV疫苗研发现状接种HPV疫苗已被WHO建议为宫颈癌的一级预防方法，且被多个国家纳入国家免疫计划，具有显著的经济学效益。目前，全球商业化的HPV疫苗有三类：即二价HPV疫苗、四价HPV疫苗及九价HPV疫苗。HPV疫苗的“价”，即指它含有的病毒型别。“价”越高，能预防覆盖到的HPV病毒亚型种类越多，保护率也就越高。其中二价苗能够覆盖16和18型这两个最主要的宫颈癌致病分型，可预防约70%的宫颈癌发生；四价苗在二价的基础上增加了6和11型，虽然不会提升对宫颈癌的防护率，但却能覆盖90%的生殖器疣；九价苗在四价基础上增加了5个高危分型（能覆盖HPV6、11、16、18、31、32、45、52和58），能实现90%宫颈癌和90%生殖器疣的预防，被认为是针对HPV的最有效疫苗。国内最早上市的HPV疫苗要追溯到2016年7月，GSK的二价苗“希瑞适”（ CERVARIX）成为第一款进入中国市场的HPV疫苗。2017年5月和2018年4月，默沙东四价（即佳达修4，GARDASIL）和九价疫苗（佳达修9，GARDASIL9）分别在国内获批，由智飞生物独家代理，由此也让国内HPV疫苗与国际同步。近两年，我国逐渐实现HPV疫苗的国产替代，先是万泰生物的二价苗“馨可宁”于2019年末获批，并于2020年5月上市。而后沃森生物的二价苗“沃泽惠”于2022年3月获批，并于当年5月上市。“值得一提的是，基于更广泛的保护范围，九价苗最受市场青睐，在国内属于稀缺品。尤其是2022年8月30日，国家药监局将默沙东的九价HPV疫苗（GARDASIL9）适应人群从16-26岁拓展至9-45岁的女性，疫苗更难抢了。由于过于火爆，默沙东产能跟不上，GARDASIL9长期处于供不应求状态。尽管早在2019年，默沙东投入了16.8亿美元以扩充产能，但依然杯水车薪。那么此次《指导原则》的出台，会不会缓解这一现状呢？3《指导原则》首发布百亿HPV疫苗市场或迎来大变局据Frost & Sullivan统计，自2016年中国首款HPV疫苗获批后，HPV疫苗的市场规模在2020年增至135亿元，预计到2030年将达到690亿元。预期九价HPV疫苗将在2030年的HPV疫苗市场中拥有最大的市场份额。在中国，目前只有不到1%的人口接种了HPV疫苗。即使考虑到HPV疫苗接种率的预期增长，预计到2025年，我国仍将有约2.34亿9至45岁的女性未接种HPV疫苗，假设每人3剂，仍有7.02亿剂的缺口。巨大的供需缺口吸引了国内大量企业加入HPV疫苗赛道。目前万泰生物、瑞科生物、博唯生物、康乐卫士、泽润生物等公司的九价HPV疫苗都进入到了临床III期阶段。而在此次《指导原则》出台前，国内HPV疫苗研发并没有一致的临床试验设计标准。参与HPV疫苗研发的企业要么参考已上市HPV疫苗公开披露的临床研究方案，要么参考《疫苗临床试验技术指导原则》等文件，来进行临床研究方案的设计。此次《指导原则》的发布，是国家药监局首次针对HPV疫苗临床试验做出官方指示，影响深远。在《指导原则》里，关于临床试验替代终点和免疫桥接试验的规定，将有助于部分国产九价HPV疫苗企业更快推进临床试验，甚至影响国产九价HPV疫苗的未来竞争格局。在临床试验替代终点方面，监管部门对于迭代HPV疫苗的临床试验标准放宽了限制。此次指导规则有望推动HPV迭代疫苗的研发进程。在HPV持续感染过程中，首先会导致低级别鳞状上皮内病病变，接着进阶到高级别鳞状上皮内病变，最后才有可能演变成宫颈癌。因为这一周期过长（超过10年时间），因此CIN2+病变（宫颈上皮内瘤样病变二级及以上病变）成了替代标准。一直以来，HPV疫苗研发过程中的保护效力数据，主要以CIN2+或宫颈癌等组织病理学为终点。此次指导规则指出，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点，符合上市要求，且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗，则可按病毒学终点12个月高危型持续感染（PI12）申报上市，以缩短获批上市的时间。何为迭代疫苗呢？根据《指导原则》，企业首次研发的HPV疫苗为第一代疫苗，迭代疫苗则是基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗。与第一代疫苗相比，迭代疫苗的生产设备、生产工艺、工艺过程控制、质量标准等均与前者相同或高度相似。那么若以PI12作为研究终点，根据《指导原则》，则意味着只要相隔5-7个月连续3次及以上采集到人体感染同一HPV型别的核酸，就可作为申报标准。对于已布局第一代疫苗的企业来说，迭代疫苗的上市将具有较强的时间优势，较此前以癌变指征作为终点来说无疑大大降低了成本和试验的复杂性。在免疫桥接试验方面，《指导原则》指出，对于伦理或其他因素无法开展临床保护效力试验的人群，也可以通过免疫原性桥接确证性临床试验来研究保护效力。也就是说，在涉及特定人群的临床试验中，可以采用具有保护关联性或具有一定程度保护相关性的其他免疫原性指标，来支持产品注册，这进一步简化了临床试验要求，降低了部分扩龄国产九价HPV疫苗的临床试验压力。2020年，WHO发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，其中建议，到2030年90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。至2020年末已经有110个国家将HPV疫苗纳入其国家免疫计划。中国政府目前尚未将HPV疫苗列入公共资助的疫苗清单，不过中国表示将全力支持该战略。目前鄂尔多斯、广东省、厦门市等部分省市已经推出了HPV疫苗免费接种服务，未来HPV疫苗有望纳入国家免疫计划，届时国内HPV疫苗需求将进一步释放。此次《指导原则》的落地，将高效推动国产HPV疫苗的上市。值得一提的是，《指导原则》中对临床替代终点的具体数值和产业化等诸多条件提出了更细致的要求，国内部分企业能否享受到迭代疫苗的审批优势，还存在疑问。如在HPV疫苗赛道布局已久的万泰生物在披露的投资者会议记录中，有机构提问其二价HPV疫苗产能能否用于九价HPV疫苗，万泰生物的回应是：公司暂时无法将二价HPV疫苗生产线用于九价HPV疫苗生产。无论如何，HPV疫苗国产化是大方向。在最关键的上市步骤，国家监管已放松，能否享受到政策福利就看各家的造化了。未来默沙东九价HPV疫苗的国内市场份额将逐渐被瓜分，一场暗战正在酝酿中。参考来源1.《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》；2.《中国HPV疫苗行业市场综述》，八阙投研，2022-03-12；3.《HPV疫苗市场远大，国内渗透率加速提升》，国金证券，2022-05-17.END👇关注药渡数据媒体矩阵