CD49a

导语总感觉身体里有双"火眼金睛"？每天默默清除3000多个危险细胞的NK细胞，正是你与生俱来的抗癌卫士。它们不像普通免疫细胞需要"人脸识别"（抗原识别），今天就带你看懂这套神秘防御系统如何24小时守护健康。一、双重安检系统：如何识别"坏蛋"？ 1. 身份核验模式："工作证"检查每个正常细胞都带着"工作证"（MHC-I分子），NK细胞自带扫描仪（抑制性受体）随时核查。  - ✅ 正常细胞：证件齐全 → 安全放行  - ❌ 癌变/感染细胞：证件丢失超70% → 触发警报  2023年《自然·免疫学》发现，即使丢失30%证件，NK细胞也能察觉异常2. 危险信号模式：捕捉"求救烟雾弹"当细胞被感染或癌变时，会释放特殊信号（MIC-A/B蛋白）：  - 🔍 NK细胞表面探测器（NKG2D）密集排布，5万个/细胞 - 🚨 同时捕获3个以上信号 → 15分钟内发起攻击就像火灾时既看烟雾又听警报，避免误伤正常细胞二、致命快递：5分钟极速送达  锁定目标后，NK细胞会像特警一样精准投递"毒液包裹"：  1️⃣ GPS定位：沿细胞骨架将毒性颗粒（含穿孔素+颗粒酶）运送到接触点，误差＜头发丝的1/100  2️⃣ 智能装弹：  - 病毒细胞：投放5-10个颗粒  - 癌细胞：投放20+颗粒  3️⃣ 环境适配：在酸性肿瘤区自动切换"穿甲弹"（优先释放颗粒酶B）  2024年《细胞》研究显示，这种"智能弹药"可穿透肿瘤屏障三、超乎想象的智慧：群体战术+记忆功能  1. 特战小分队（最新发现12种亚型）：  - 🛡️ 肝脏守卫者：CD49a+型专克纤维化  - 🧠 记忆高手：接触过巨细胞病毒的亚群，二次反应快10倍  - 🩺 维修工兵：CD161+型分泌修复因子，促进肠道黏膜愈合  2. 72小时变形记NK细胞进入肿瘤后：  ⚡ 线粒体产能提升3倍  ⚡ 杀伤基因效率提高5倍  像特种兵进入战区自动切换战斗模式四、给健康者的3个启示  1️⃣ 别破坏免疫直觉：  - 长期熬夜会使NK细胞活性下降27%  - 慢性压力导致杀伤效率降低40%  2️⃣ 吃出战斗力：  - ✅ 优质蛋白（每天1个鸡蛋）  - ✅ 维生素C（每日300g新鲜果蔬）  - ❌ 少吃加工肉（亚硝酸盐抑制免疫功能）  3️⃣ 体检注意：  - 定期进行免疫力筛查  - 肿瘤患者建议查NK细胞活性（参考值：15-25%细胞毒性）  医学新希望科学家正在开发两种新疗法：  🔬 装甲型NK细胞：通过基因编辑增加靶向受体  🔬 记忆增强型：体外"特训"后回输，杀癌效率提升50倍  免责申明：文章来源网络仅供分享，不构成任何临床诊断建议，我们尊重原创，也注重分享，图文素材来源于网络，如有违规或侵权，请及时联系我们会立即做出删除

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 造血干细胞移植后的同种异体 NK 细胞过继移植显示出良好的移植物抗白血病疗效和良好的安全性。尽管同种异体 NK 细胞疗法（包括 CAR-NK 细胞疗法）在某些血液系统恶性肿瘤中已显示出临床益处，但其在实体瘤中的临床疗效仍有限，这是由于它们在肿瘤微环境（TME）中的归巢和功能效率低下所致。 此外，转化生长因子β（TGFβ）和激活素 A（activin A）抑制 NK 细胞的功能和增殖，限制了 NK 细胞疗法的疗效。 2025 年 3 月 21 日，西班牙庞培法布拉大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Immunology 上发表了题为：Enhancing human NK cell antitumor function by knocking out SMAD4 to counteract TGFβ and activin A suppression 的研究论文。 该研究表明，敲除 SMAD4 基因，能够通过对抗转化生长因子β（TGFβ）和激活素 A（activin A）对人类 NK 细胞的抑制作用，增强人类 NK 细胞的抗肿瘤功能。 大多数实体瘤对 NK 细胞的渗透性较差，部分原因是肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞和其他调节细胞产生的抑制性细胞因子——转化生长因子β（TGFβ）的影响。 活化的 TGFβ 与 TGFβ Ⅱ型受体二聚体（TGFβRII）结合，随后募集并激活Ⅰ型受体（TGFβRI），形成四聚体受体复合物。经典的信号传导始于 SMAD2 和 SMAD3 受体的磷酸化，随后它们与 SMAD4 形成复合物并转移到细胞核，在那里它们调节细胞类型特异性转录因子、共激活因子和共抑制因子的活性。此外，SMAD2/SMAD3 还能与包括转录中介因子 1γ（TIF1γ 或 TRIM33）、IKKα 或 DROSHA 在内的其他伙伴相互作用，从而调节造血细胞或上皮细胞中 TGFβ 依赖性的细胞增殖和迁移。除了 SMAD2/SMAD3 之外，TGFβ 还能以一种依赖于环境的方式通过丝裂原活化蛋白激酶、PI3K/Akt 以及小 GTP 酶来传递信号。 在 NK 细胞中，TGFβ 通过依赖于 SMAD2/SMAD3/SMAD4 的信号传导途径限制干扰素γ（IFNγ）的产生和细胞毒性，同时诱导组织驻留标志物（例如 Hobit、CD103、CD49a 和 TRAIL）的表达，且这一过程独立于 SMAD4。TGFβ 还能抑制 NK 细胞的增殖以及活化受体（NKp30 和 NKG2D）的表达，尽管其中的信号传导中间体尚不清楚。 除了 TGFβ 外，SMAD4 还参与 TGFβ 超家族其他成员的信号传导，包括激活素（activin）和骨形态发生蛋白（BMP）。而激活素和骨形态发生蛋白对 NK 细胞抗肿瘤功能的影响研究甚少。 在临床前研究中已对多种 TGFβ 通路抑制剂进行了评估，其中几种已推进到临床开发阶段。然而，系统性使用 TGFβ 抑制剂表现出依赖于肿瘤微环境和肿瘤类型的效果，通常需要与细胞毒性治疗（例如化疗或免疫治疗）联合使用，这会增加不良事件的风险。规避 TGFβ 对 NK 细胞功能抑制作用的替代方法，包括临床前研究中测试通过基因工程敲除 TGFβRII 或表达具有显性负性的 TGFβRII 。 尽管在小鼠中，Smad4 缺失会损害 NK 细胞的成熟和稳态，且与 TGFβ 无关，但在遗传性出血性毛细血管扩张症患者中，杂合性 SMAD4 功能缺失突变对 NK 细胞库没有显著影响。 因此，在这项新研究中，研究团队探索了在人类 NK 细胞中利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除 SMAD4 ，是否能够增强其对 TGFβ 的抗性，并通过利用 TGFβ 驱动的组织驻留特性来增强其抗肿瘤效力。 研究结果显示，SMAD4 基因敲除的 NK 细胞对 TGFβ 和激活素 A 的抑制具有抗性，保持了其细胞毒性、细胞因子分泌以及 IL-2/IL-15 驱动的增殖能力。无论是作为单一疗法还是与肿瘤靶向治疗性抗体联合使用，它们都表现出增强 NK 细胞的肿瘤浸润能力和肿瘤生长控制能力。 值得注意的是，SMAD4 基因敲除的 NK 细胞的表现优于用 TGFβ 抑制剂处理的对照组 NK 细胞，这突显了维持 SMAD4 独立的 TGFβ 信号传导的益处。 SMAD4 基因敲除使多种 NK 细胞平台对 TGFβ 具有抗性，包括 CD19-CAR NK 细胞、干细胞来源的 NK 细胞和 ADAPT-NK 细胞。 总的来说，这些发现表明，敲除 SMAD4 是增强 NK 细胞抗肿瘤活性的一种通用且极具吸引力的新策略，为改进基于 NK 细胞的癌症免疫疗法开辟了新途径。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41590-025-02103-z 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

SAN FRANCISCO--( BUSINESS WIRE )-- BIOMAKERS , a Precision Medicine & Biotech Company that supports data-driven Drug Development globally, and TOPAZIUM , an AI-driven healthtech company specializing in drug discovery and human wellbeing, have announced the results of their innovative collaborative project. This partnership showcases the power of AI systems in leveraging real-world DNA sequencing data to identify novel targets aimed at improving the efficacy of immunotherapy for non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment. The findings were presented at the prestigious 2024 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting in Chicago. The study used Whole Exome Sequencing (WES) data from biopsies of squamous and adenocarcinoma NSCLC processed through BIOMAKERS ' advanced DNA sequencing platforms. The data was then analyzed using GFPrint™, a proprietary algorithm developed by TOPAZIUM , that generates virtual representations of tumor exomes in a latent space defined by the genetic features of the samples. “The advent of drugs targeting the PD-1/PD-L1 axis has revolutionized NSCLC treatment. Although promising, individual responses to these therapies can vary, and we believe this ongoing project will help to better understand mechanisms involved in PD1/PD-L1 expression, optimize treatment protocols, and identify which patients are most likely to benefit from these therapies. In this study, DNA sequencing and GFPrint™ were employed to identify mutations in genes linked to PD-L1 expression in NSCLC adenocarcinoma tumor samples,” said Dr. Rubén Salanova, Chief Medical Officer & Co-Founder of BIOMAKERS . “Using this strategy, we have identified a subpopulation of adenocarcinoma patients with increased PD-L1 expression levels, enriched in non-silent mutations of 10 genes of interest, mostly included in the HIF-1α signaling pathway. Notably, 6 of these mutated genes (PIK3R1, HK1, NOS2, NRAS, BRAF, ITGA1) were uniquely found in adenocarcinomas” said Juan Manuel Domínguez, Head of Preclinical & Biostatistics at TOPAZIUM . “All these newly identified genes deserve further studies to validate them as potential targets for pharmacological intervention concomitant with PD-1/PD-L1 blockade, and as potential biomarkers for patient selection to improve the efficiency of immunotherapy in NSCLC treatment,” added Andrea Mendoza, Head of R&D at BIOMAKERS . For more details, the abstract can be accessed at: https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e13600 For more information about GFPrint™, visit: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.08.584090v4 About BIOMAKERS: BIOMAKERS is an Oncology Precision Medicine Company with a Comprehensive Genomic Platform and reach throughout LATAM, delivering care-changing solutions. In addition to its strong focus on physician support and patient care, their Life Science division partners with biopharma companies to advance R&D programs by providing support for Drug Discovery and Drug Development. This innovative work is enabled by direct partnerships with renowned Health Institutions across 17 different countries. contacto@biomakers.net About TOPAZIUM: TOPAZIUM is committed to supporting medical research with artificial intelligence (AI) through state-of-the-art analytical tools. They have developed a comprehensive AI engine that utilizes multiple medical data types to assist in identifying new disease patterns and the most promising therapeutic approaches, striving to achieve one of the most challenging global goals: health for all. info@topazium.com