GLUD1

2024年1月16日，亿帆医药全资子公司宿州亿帆药业有限公司申报的二氮嗪口服混悬液（规格：30ml:1.5g）获得国家药品监督管理局的上市批准（批准文号：国药准字H20243049），并视同通过一致性评价。这是国内首家获批的二氮嗪口服混悬液。据CDE公开信息显示，该药品于2022年5月提交注册申请，以“临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药”为由被纳入优先审评审批程序。01CHI难题待解，二氮嗪成首选治疗药先天性高胰岛素性低血糖血症（Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia，CHI）又称婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(PHHI)，于1954年由MacQuarrie首次描述，是由遗传性异常引起胰岛β细胞不适当分泌胰岛素导致的一组严重低血糖症，患者持续、反复发作的低血糖极易造成永久性脑损伤，遗留癫痫、脑性瘫痪（脑瘫）等神经系统损害，后遗症发生率高达25%~50%。2018年5月，CHI被中国第一批《罕见病目录》收录，列于第20条。CHI的发病机制与多种基因突变有关。迄今已发现的致病基因包括GLUD1、GCK、UCP2、HADH、SLC16A1、ABCC8、KCNJ11、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1、PMM2、CACNA1D和FOXA2等。其中，编码胰腺β细胞中腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）敏感性K通道的基因（ABCC8和KCNJ11）突变是最常见的病因。二氮嗪作为一种非利尿剂苯并噻嗪类全身性血管扩张剂，最初用于治疗重度高血压。在1960年代，二氮嗪被注意到具有致糖尿病性，并怀疑二氮嗪会阻断胰岛素的释放。二氮嗪通过抑制胰岛素分泌来提高葡萄糖浓度，其作用机制是通过与β细胞上ATP敏感钾通道的磺酰脲类受体１亚基结合后，促使细胞膜电位复极化，使钾通道处于开放状态，从而减少β细胞分泌胰岛素。02二氮嗪供应困境暂缓，罕见病治疗迎来新希望图1：《先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）》在《先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）》中，二氮嗪是被推荐用于治疗先天性高胰岛素性低血糖血症的一线药物（见图1）。根据中国儿童用药数据库的查询结果，二氮嗪口服混悬液上市之前，国内仅有两款注射剂，且均已停产，国内患者面临无药可用的困境。虽然二氮嗪口服混悬液在国内的药品供应情况不容乐观，但这一药物在全球范围内已有较长的应用历史。二氮嗪的混悬剂型最早于1976年在美国获批上市，原研企业是以色列梯瓦公司，该原研产品并未进入国内市场。中国儿童用药数据库中2024年新上线的全球上市药品筛选模块查询结果显示，截至目前为止，中美日已上市且批文状态为有效的二氮嗪药品共8款，其中，美国有3款混悬剂，日本仅有1款胶囊剂，中国有1款混悬剂与2款注射剂（见图2）。图2：二氮嗪全球上市药品剂型规格分布情况来源：中国儿童用药数据库2022年二氮嗪全球销售额为1625万美元，自2015年以来整体呈上升趋势，2020年以后略有下降（见图3）。图3：二氮嗪全球销售额来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台二氮嗪干混悬剂的面世为先天性高胰岛素性低血糖血症患者带来了新的曙光，成为他们目前在国内可以直接购买到的唯一可用的二氮嗪类治疗药物。然而，我们仍需认识到，还有许多罕见病目前尚未有对应的治疗药物，这仍然是一个需要持续关注和努力的领域。近年来，我国罕见疾病药物上市数量呈现明显上升态势，这得益于政府和社会各界的共同努力。国内已发布的《第一批罕见病目录》和《第二批罕见病目录》共收录207种罕见病，其中接近4成已有对应的治疗药物，这些药物的出现，不仅代表了医学研究的成果，更是对罕见病患者的巨大福音。然而，尽管取得了明显的进展，但我国罕见病药物的可及性仍然面临较大的挑战。一些高值药物仍然难以获得，患者的治疗需求仍未得到完全满足。此外，罕见病药物的研发和生产也需要更多的支持和投入，以提高药物的疗效和安全性。长远看来，提升罕见病患者的药物可及性是一个长期而艰巨的任务，需要政府、企业和社会各界等多方协同推进。只有通过合作和创新，我们才能为罕见病患者带来更多的治疗选择和希望。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

*仅供医学专业人士阅读参考在教科书里，离子型谷氨酸受体（iGluRs）与谷氨酸结合，驱动兴奋性神经元；A型γ-氨基丁酸受体（GABAARs）识别GABA，调控抑制性神经元。然而，这一经典教条式二分法要被打破了。近日，由法国巴黎文理研究大学Pierre Paoletti和Laetitia Mony，以及英国MRC分子生物学实验室A. Radu Aricescu领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》发表一篇重磅研究论文[1]。他们意外地发现，iGluRs家族的成员GluD1竟然与抑制性神经递质GABA结合，二者的结合会让神经抑制作用变得更强大，调节抑制性突触的可塑性。更重要的是，他们还解析了GABA与GluD1结合的关键位点，为与GluD1基因突变密切相关的自闭症、精神分裂症和重度抑郁症，提供了新的治疗思路。论文首页截图在典型的兴奋性突触中，突触间隙释放的谷氨酸与突触后的离子型谷氨酸受体（iGluRs）结合，驱动其阳离子传导离子通道开放，从而导致膜去极化，传递兴奋性神经信号。iGluRs家族成员众多，GluD1就是其中之一。虽然与兄弟们结构相似，但是GluD1非常另类。其一，它对谷氨酸不敏感（作为一个谷氨酸受体，这实在让人费解）；其二，它与配体结合后无法关闭离子通道孔（这咋传递信号呢）；其三，它既存在于兴奋性突触，也存在于抑制性突触（两面派）。虽然GluD1的种种表现让它不像iGluRs家族的成员，但无论是系统发生学（基因和蛋白质之间的关系）分析，还是结构数据，都表明GluD1确确实实属于iGluRs家族。近一二十年来，围绕GluD1的研究非常多，有很多猜测，但是科学家对GluD1的信号传导及其功能仍知之甚少。鉴于GluD1基因突变与自闭症、精神分裂症和重度抑郁症的易感性有关，搞清楚上述问题非常之关键。要搞清楚GluD1在神经信号传递中发挥的功能，第一步就需要找到它的受体。鉴于GluD1经常出没于抑制性突触后位点，GABA也被纳入选择范围之内。结果万万没想到，GluD1居然真的会与GABA结合。随后，他们借助于X射线晶体学方法测定了GluD1配体结合结构域与GABA结合后的晶体结构，明确了二者的作用位点，并确定E446和Y539是GluD1识别GABA的决定性氨基酸残基。作用位点在研究的最后，研究人员在小鼠大脑GluD1高度富集的区域——海马间隙分子层（SLM）中，探索了GluD1与GABA结合后发挥的作用。他们发现，突触释放的GABA会引发突触后GluD1的构象发生变化，从而激活细胞内的信号通路，导致A型GABA受体（GABAARs）的数量和/或活性增加，进而调控抑制性突触的可塑性，介导更强的神经抑制作用。值得注意的是，GluD1与GABA结合后发挥作用不需要动用离子通道，而是需要细胞外支架蛋白cerebellin的帮助。机制示意图总的来说，Paoletti团队的这项研究成果表明，之前被认为是兴奋性神经受体的GluD1其实有很强的抑制性作用。这一发现不仅挑战了传统的认知，对于与GluD1基因突变密切相关的自闭症、精神分裂症和重度抑郁症而言，它无疑也指出了一个新的治疗方向。参考文献：[1].Piot L, Heroven C, Bossi S, et al. GluD1 binds GABA and controls inhibitory plasticity. Science. 2023;382(6677):1389-1394. doi:10.1126/science.adf3406本文作者丨BioTalker

细胞在生长过程中合成大分子、构建碳骨架，这些过程消耗能量，且需要克服底物和生物量之间的还原度差异。 中国科学院深圳先进技术研究院于涛课题组在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Metabolic reconfiguration enable synthetic reductive metabolism in yeast 的研究论文。 于涛团队致力于利用合成生物学方法，解决可持续制造、绿色能源的生物存储与粮食安全等重大问题。前期工作中，团队成功实现了空气中CO2到葡萄糖与脂肪酸的制备（Nature Catalysis，2022），而这项新研究开发的合成的能量系统（细胞双引擎），进一步提高了脂肪酸的转化率，并为下一步开发可再生能源的生物储能技术打下了基础。 细胞在生长过程中合成大分子、构建碳骨架，这些过程消耗能量，且需要克服底物和生物量之间的还原度差异。对于脂质等高价值的储能化合物，其还原度远高于葡萄糖等底物，细胞往往需要额外的还原力和能量来合成这些化合物。而这无疑需要对细胞的代谢网络进行重构，因为细胞获取能量和还原力、合成大分子和构建碳骨架的目的是为自身生长，而不是产品合成。 图2.通过转氢循环解除NADPH过量产生的毒性。a. PP循环和不可逆的转氢循环。b. 转氢循环恢复了pgi1缺失导致的生长缺陷。SynENG064菌株敲除了pgi1，SynENG065菌株敲除pgi1同时过表达了GDH1和GDH2（转氢循环）。 研究者模拟线粒体内的氧化呼吸链，表达了两种外部NADH脱氢酶NDE1和NDE2，将胞质NADH与线粒体电子传递链联系起来，得到菌株SynENG012。在下调TCA循环关键基因异柠檬酸脱氢酶IDH2的表达水平时，细胞生长逐渐受损乃至致死；放入合成能量系统（转氢循环和外部呼吸链）后，细胞生长不受影响。这些说明合成能量系统可以替代胞内原有能量系统发挥作用，支持细胞生长。 利用合成能量系统促进脂质生产 分批补料发酵实验中，研究者在FFAs生产的最佳菌株SynENG050中恢复了完整功能的TCA循环来避免高浓度乙醇的积累，又过表达一份FFAs合成途径来竞争碳源和消耗过多的NADH，得到菌株SynENG058，发酵后使用Dodecane进行提取，得到20 g/L的FFAs，产率达到0.134 g FFAs/g葡萄糖，为最高理论得率的40%。 生物技术的挑战之一是如何在刚性代谢网络的基础上改变胞内能量（ATP）和还原力（NADH/NADPH）的相对化学计量比，来积累过量能量/还原力进行产品合成。本文构建了一个合成能量系统为细胞供给额外的能量和还原力，经过实验验证，该系统可替代原有的TCA循环，可支持高还原度化学品的生产，也可与其他途径合作高效生产以乙酰辅酶A为前体的化学品。这是第一个通过理性设计构建的合成能量系统，这项研究揭示了细胞能量代谢网络的可塑性：尽管经过了几百万年的进化，细胞的能量代谢网络依然可以重构。 该成果由中国科学院深圳先进技术研究院于涛实验室与查尔姆斯理工大学Jens Nielsen实验室合作共同完成，于涛研究员为第一作者兼共同通讯作者，深圳先进技术研究院博士生王湘，研究助理刘香健也为研究作出重要贡献。