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导读12月21日，美国NIH发布了最新的年终盘点，评选出15项由NIH资助的“2023年最具亮点的基础研究项目”，这些研究被NIH认为是“医疗与人类健康的进展”。          NIH是美国最高水平的主要医学与行为学研究机构之一，其资助的开创性研究经常获得全球顶级的科学荣誉，仅2023年，就有两位受NIH资助的科学家获得诺奖。          以下将对其中8项研究进行介绍。01mRNA疫苗成功应用于胰腺癌胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌类型，也是最致命的癌症类型之一，被称为“癌王”。尽管采用了现代疗法，患者的五年生存率大约为12%。           2023年5月10日，由纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的Vinod Balachandran博士领导的一项研究结果发表在Nature杂志上，研究小组成功开发个性化的mRNA癌症治疗疫苗，能够帮助免疫细胞识别患者胰腺癌细胞上的特异性新抗原。           在这项研究中，研究人员对成功切除胰腺肿瘤的18名患者进行了深入的分析，让每位患者接受了针对其特定蛋白质的个性化疫苗。这些疫苗在半数参与者中引发了强烈的抗肿瘤免疫反应。一年多后，这些患者的癌症仍然没有复发。           Balachandran对此感到高兴，他表示，“目前，胰腺癌迫切需要更好的治疗方式，我很兴奋看到一种个性化的疫苗可以动员免疫系统来对抗胰腺癌。”02用于复杂身体部位的3D工程皮肤移植今年，科学家成功培育出人手形状的新皮肤，而且比标准的工程皮肤移植物更加结实。           2023年1月27日，一项关于3D工程皮肤的研究结果发表在《Science Advances》期刊上，据悉，该研究由哥伦比亚大学Hasan Erbil Abaci博士领导的研究小组完成，他们一直致力于研究制造具有复杂身体部位形状的3D工程皮肤的方法。              此次的新技术使自定义的3D移植物在尽可能少的缝合下得以被完整移植。                      与标准、平面培养移植相比，3D皮肤更耐运动时所产生的压力，同时具备更高水平的细胞外基质蛋白，支持蛋白质在成熟的皮肤中发现。           Abaci表示，“可以作为‘生物服装’移植的3D皮肤结构将极大地减少缝合的需要，缩短手术时间，并改善美学效果。”这项新技术有可能帮助治愈烧伤和其他复杂身体部位的损伤，减少创伤和疤痕。03血液检测用于早期老年痴呆症的诊断今年，研究人员开发了一种血液测试，可以检测出在阿尔茨海默氏症的症状出现之前，血液中所存在的促进疾病发展的化合物。这一发现或许有助于阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病的早期诊断。           阿尔茨海默病的一种早期表现是名为β淀粉样蛋白（aβ）的有毒聚集体的形成，这种聚集体可以在症状出现和其他已知疾病标志物形成前的十多年就开始形成。           由华盛顿大学Valerie Daggett教授领导的研究小组开发了一种检测患者血液中有毒Aβ寡聚体的方法，可以在阿尔茨海默氏症症状出现之前检测出有毒的aβ聚集体。           这被认为是早期诊断阿尔茨海默氏症和其他痴呆症的几种有前景的方法之一。04科学家绘制出迄今为止最大的人脑细胞图谱       2023年10月13日，科学家公布了一份史上最大人类、非人类灵长类动物脑细胞图谱，这是首个以单细胞水平展示整个人类大脑的图谱，展示了复杂分子间的相互作用。           这项研究揭示了超过3000种脑细胞类型，其中许多发现都具有“首创性”。此外，研究还比对了人类与非人类灵长类动物的大脑，发现了人类独有的基因活动模式。研究结果在《科学》、《科学进展》和《科学转化医学》等知名期刊上发了21项研究，影响可谓巨大。这些发现可能会为一系列精神疾病和大脑障碍的研究带来未来的进展。05男性避孕药全世界约有一半的怀孕源自意外，目前，大多数避孕药的针对对象往往是女性。男性则一般有两种选择：避孕套或输精管切除术。           受孕离不开男性体内的可溶性腺苷酸环化酶（SAC）去触发精子运动，让卵子成功受精。缺乏SAC的男性将无法生育。           2023年2月，康奈尔大学医学院的Jochen Buck和Lonny Levin教授开发了一种名为TDI-11861的化合物，这种化合物能有效抑制SAC，使小鼠和人类精子暂时丧失功能，相关研究发表在《Nature Communications》期刊上。           SAC抑制剂使用后可有效避免受孕，且经过治疗后24小时，男性生育能力能恢复正常。它可以被开发成一种安全、有效、暂时的男性避孕药。06通过疫苗增强免疫，可预防多种医院获得性感染每年，超过70万美国人在医院和其他医疗机构感染细菌、真菌，这些感染往往是由对治疗有抗药性的微生物引起。尽管现代医疗技术不断在避免这种情况，但每年仍有超过9万人死于这种感染。             2023年10月4日，一项发表在《Science Translational Medicine》期刊的研究提供了新的解决思路，在这项新的研究中，研究人员设计了无蛋白疫苗来增强先天免疫系统，并在小鼠身上进行了试验。           这样一种能广泛激活先天免疫细胞的疫苗，如果在人体有效，将能保护人体在高感染风险时期免于感染，帮助患者防止因医院获得性感染而死亡。07迷幻药如何帮助抑郁症迷幻药，如裸盖菇素和MDMA（摇头丸），已显示出作为治疗难治性抑郁症和治疗创伤后应激障碍的价值。              这些迷幻药物通过结合促进可塑性受体（5-HT2AR）发挥作用，可塑性是大脑形成新连接的能力。研究人员发现，这些化合物需要穿过神经细胞膜才能激活细胞内的受体。激活细胞表面的相同受体并不能促进可塑性，这一发现可能使得药物促进大脑可塑性的同时，而不产生致幻作用。08肠道微生物可能会影响人的运动动机     运动对健康有诸多益处，可以预防多种疾病，使人体更加健康。           但每个人对于运动的动机存在差异，有些人似乎比其他人更喜欢体育活动，那么究竟是什么影响了人的运动动机？                          研究人员发现，肠道微生物会影响小鼠的运动水平。消耗肠道微生物组阻止了运动后小鼠大脑中多巴胺的增加，还导致老鼠运动量减少，更容易筋疲力尽。这项研究揭示了肠道微生物如何提高大脑中的多巴胺水平。如果在人类身上得到证实，这一发现可能有助于提升人们的锻炼动机。        参考资料    2023 NIH Research Highlights - Basic Research Insightshttps://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/2023-nih-research-highlights-basic-research-insights识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场

该研究开发了一种可溶性腺苷酸环化酶（sAC）抑制剂，小鼠实验显示，给药后2小时内避孕效率高达100%，而在24小时后，生育力会恢复到正常水平，持续用药6周未发现消极健康影响。 据统计，在全球范围内，意外怀孕率高达50%。目前可用的避孕方法中，主要是针对女性，男性可选择的避孕/节育选择很少，只有避孕套和输精管结扎术。但避孕套是一次性的，而且容易失效。而输精管结扎术，虽然有时候可以逆转，但逆转手术费昂贵且不一定能成功，所以几乎可以认为这是一种永久性绝育方式。 几十年来，科学家们一直致力于开发出有效的男性避孕药，但至今仍未获成功。目前在进行临床试验的男性避孕药基本都是激素类药物，针对雄性激素睾酮，这些激素类男性避孕药药效很好，但会导致体重增加、抑郁、低密度脂蛋白胆固醇水平增加等副作用。 2021年2月，美国内华达大学闫威教授联合广东省计划生育专科医院唐运革、秦卫兵团队在 Nature Communications 期刊发表论文，发现并证实了从传统中药雷公藤中提取的雷公藤内酯酮（Triptonide）可作为一种口服、非激素的男性避孕药。这是非激素类男性避孕药研发领域的重大突破，但该药物通过导致精子畸形来实现避孕，需要服药几周时间才会起效，停药后也需要几周时间才能恢复。 2023年2月14日，威尔康奈尔医学院的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为：On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase 的研究论文。 该研究开发了一种可溶性腺苷酸环化酶（sAC）抑制剂，小鼠实验显示，给药后2小时内避孕效率高达100%，而在24小时后，生育力会恢复到正常水平，持续用药6周未发现消极健康影响。这项研究为开发男性避孕药物工作带来了新进展。 成熟的哺乳动物精子在附睾尾以休眠状态储存，其中的碳酸氢盐保持在≤5mM。在射精后，与精液的混合使精子暴露于大约25mM的碳酸氢盐浓度水平，从而调节可溶性腺苷酸环化酶（sAC）的活性。这种sAC依赖性环磷酸腺苷（cAMP）增加是激活精子活力和获能的初始信号事件，也是精子获得受精能力的先决条件。sAC基因敲除的雄性小鼠表现出不育症，而sAC基因纯合突变的男性也是不育的。 精子必须经过一段距离的游动才能与卵子相遇，从而完成受精过程，如果失去了这种游动能力，就无法完成受精过程。研究团队之前就开发了针对可溶性腺苷酸环化酶（sAC）的抑制剂，能够特异性阻断 sAC，阻止精子的游动能力，在体外或在小鼠中实现避孕。 接下来，研究团队使用多组小鼠进行了一系列概念验证实验，这些实验支持了 sAC 抑制剂的避孕效果。具体来说，在正常交配情况下，TDI-11861给药后数小时内即可实现避孕效果，给药2小时后的避孕效果高达100%，3小时后仍有91%。而到24小时后，雄性小鼠的生育力会恢复到正常水平。此外，持续给药6周时间未发现消极健康影响。 研究团队表示，尽管该研究中大多是通过注射给药，但是口服给药也能使雄性小鼠精子活力降低到同样水平。 需要指出的是，那些因为 sAC 基因纯合突变而不育的男性具有更高的肾结石风险，但只有 sAC 长期被阻断（数月乃至数年）的情况下才会发生。而 sAC 抑制剂只会在体内短暂存在，因此没有足够的时间导致肾结石风险。小鼠实验中的长期给药也未发现肾结石倾向。 研究团队表示，这项研究证明了针对男性的按需使用的避孕药是可行的，研究团队还表示，将进一步改进 sAC 抑制剂，希望在未来2-3年内开发出能够进入人体临床试验的改进版 sAC 抑制剂。

Calibr at Scripps Research Logo Bill and Melinda Gates Medical Research Institute Logo Calibr transitions investigational compound CLB073 to Gates MRI to advance development LA JOLLA, Calif. and CAMBRIDGE, Mass., Feb. 15, 2023 /PRNewswire/ -- Calibr, a division of Scripps Research dedicated to the "bench to bedside" development of transformative medicines, and the Bill & Melinda Gates Medical Research Institute (Gates MRI), today announced a strategic licensing agreement to advance development of a novel investigational compound for tuberculosis treatment. Under the agreement, Calibr is granting Gates MRI an exclusive license to continue the development of the investigational compound CLB073 for tuberculosis treatment. Calibr will transition CLB073 to Gates MRI for further development. "Eradicating tuberculosis will require enhancing the world's current therapeutic options—meaning shortening treatment duration and overcoming drug resistance," says Case McNamara, PhD, senior director of Infectious Disease at Calibr. "At Calibr, we have been working with collaborators, through the support of the Bill & Melinda Gates Foundation, to discover and develop novel medicines for diseases that require improved treatment regimens, such as tuberculosis. We hope our collaboration with Gates MRI to advance CLB073 will ultimately be able to help the millions of people who contract this deadly disease." Calibr transitions investigational compound CLB073 to Gates MRI to advance development Tweet this Tuberculosis is a severe disease caused by the bacterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Mtb is known to sequester in lung macrophages following infection. Macrophages are a type of immune defense cell that typically kill infecting microorganisms. Mtb has the ability to establish a prolonged infection in these cells and, under certain conditions, relies on the macrophage's cholesterol supply as a key carbon source for growth. To develop a drug capable of targeting Mtb in a new way, scientists at Calibr collaborated with researchers at the Cornell University College of Veterinary Medicine, including David Russell, PhD, the William Kaplan Professor of Infection Biology, and Brian VanderVen, PhD, an associate professor of Microbiology & Immunology. Together, they discovered and pre-clinically studied CLB073, which uses a novel mechanism to weaken Mtb's intramacrophage survival. CLB073 works by modulating cholesterol catabolism and eliminating the bacteria's carbon source. CLB073 activates adenylyl cyclase (Rv1625c), which ultimately blocks the ability of Mtb to metabolize cholesterol. With this novel mechanism, CLB073 holds the potential to complement and potentiate the current tuberculosis standard of care, with the intent of improving efficacy and shortening the duration of treatment time. This is especially critical for multidrug-resistant Mtb, which has compromised many frontline drugs. This work was executed through the TB Drug Accelerator, a partnership for tuberculosis (TB) drug discovery and development funded by the Bill & Melinda Gates Foundation. In preclinical mouse studies, CLB073 significantly enhanced efficacy of the Nix-TB drug regimen1—the tuberculosis standard of care for drug-resistant tuberculosis. "Tuberculosis is one of the world's most significant infectious causes of human disease and death," said Emilio Emini, PhD, chief executive officer of the Bill & Melinda Gates Medical Research Institute. "CLB073, discovered by Calibr scientists and now licensed to the Gates MRI for further development, may represent a potentially important constituent of future TB therapeutic regimens." About Tuberculosis Tuberculosis (TB) is a major global cause of illness and disability, and it is one of the leading causes of death from an infectious disease worldwide, responsible for an estimated 1.5 million deaths per year. The most commonly used drug regimen for the treatment of drug-sensitive TB requires patients to take multiple drugs usually for a minimum of six months with routine clinical monitoring. Patients with drug-resistant forms of the infection can face longer and more complex treatment journeys, often with significant side effects that require increased monitoring. The need for drug-resistance testing prior to treatment initiation is an added challenge. A substantially shorter drug regimen for the treatment of both drug-susceptible and drug-resistant forms of TB could provide a significant benefit to both patients and health systems and may overcome the need for accompanying drug-resistance testing. About Calibr Calibr was founded on the principle that the creation of new medicines can be accelerated by pairing world-class biomedical research with state-of-the-art drug discovery and development capabilities. Leveraging the unique scientific framework of Scripps Research, Calibr has created a portfolio of drug candidates based on Scripps technologies and is shaping a new paradigm for advancing nonprofit biomedical research to impact patients. About the Bill & Melinda Gates Medical Research Institute (Gates MRI) The Bill & Melinda Gates Medical Research Institute is a non-profit medical research organization dedicated to the development and effective use of novel biomedical interventions addressing substantial global health concerns, for which investment incentives are limited, including malaria, tuberculosis, enteric and diarrheal diseases, and diseases that impact maternal, newborn, and child health. For further information please visit . Contact: [email protected] [email protected] SOURCE Calibr at Scripps Research; The Bill & Melinda Gates Medical Research Institute